Latim-Pos 0,05 Mg/Ml + 5 Mg/Ml Augentropfen
FA Anlage
zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 80455.00.00 ___________________________________________________________
FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
FACHINFORMATION
FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Latim-NTC 0,05 mg/ml + 5,0 mg/ml Augentropfen
FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Lösung enthält:
50 Mikrogramm Latanoprost und 6,8 mg Timololmaleat, entsprechend 5,0 mg Timolol.
2,5 ml Augentropfen (Inhalt einer Tropfflasche) enthalten:
125 Mikrogramm Latanoprost und 17 mg Timololmaleat, entsprechend 12,5 mg Timolol.
sonstiger Bestandteil:
1 ml Lösung enthält 0,2 mg Benzalkoniumchlorid.
2,5 ml Lösung (Inhalt einer Tropfflasche) enthalten 0,5 mg Benzalkoniumchlorid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
FE 3. DARREICHUNGSFORM
Augentropfen
Die Lösung ist eine klare, farblose Flüssigkeit frei von sichtbaren Partikeln.
pH zwischen 5,7 und 6,3
Osmolarität 260 bis 320 mOsmol/kg
FG 4. KLINISCHE ANGABEN
FH 4.1 Anwendungsgebiete
Zur Senkung des Augeninnendrucks (IOD) beim Offenwinkelglaukom und bei okulärer Hypertension bei Patienten, bei denen als Augentropfen angewendete Betablocker oder Prostaglandinanaloga nicht ausreichend wirksam sind.
FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Zur Anwendung am Auge.
Dosierung
Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen (einschließlich älterer Patienten)
Die empfohlene Therapie ist 1 Tropfen täglich in den Bindehautsack des erkrankten Auges (oder der erkranken Augen).
Falls eine Dosis vergessen wurde, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis normal weitergeführt werden. Die Dosis von 1 Tropfen täglich in das erkrankte Auge (oder die erkrankten Augen) sollte nicht überschritten werden.
Durch nasolakrimale Okklusion oder durch ein 2-minütiges Schließen des Augenlids wird die systemische Resorption verringert. Dies kann zu einer Abnahme systemischer Nebenwirkungen und zu einer Zunahme der lokalen Wirksamkeit führen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Latim-NTC bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
Art der Anwendung
Ein Kontakt mit weichen Kontaktlinsen sollte vermieden werden.
Kontaktlinsen sollten vor dem Eintropfen von Latim-NTC herausgenommen und erst nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei einer Therapie mit verschiedenen topischen Ophthalmika sollten diese jeweils im Abstand von mindestens 5 Minuten angewendet werden.
Gebrauchsanweisung
Die Patienten sollten angewiesen werden, vor der Anwendung die Hände zu waschen und einen Kontakt der Flaschenspitze mit dem Auge oder der Augenumgebung zu vermeiden.
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Augenlösungen bei unsachgemäßer Anwendung mit üblichen Keimen kontaminiert werden können, die als Ursache für Augeninfektionen bekannt sind. Schwerwiegende Schädigungen des Auges und folglich ein Verlust der Sehleistung können die Folge vom Gebrauch kontaminierter Lösungen sein.
1. Prüfen Sie vor der ersten Öffnung der Tropfflasche, ob die Verschlusskappe intakt ist.
2. Öffnen Sie die Tropfflasche, indem Sie die Kappe nach links drehen.
3. Legen Sie den Kopf zurück und ziehen sie sanft das untere Augenlid, um eine Öffnung zwischen Auge und Augenlid zu bilden.
4. Halten Sie die Tropfflasche kopfüber und drücken Sie sanft mit Daumen und Zeigefinger in der Mitte der Tropfflasche bis ein Tropfen in diese Öffnung fällt.
5. Wiederholen Sie Schritt 3 und 4 am anderen Auge, wenn Ihr Arzt Ihnen dies geraten hat.
6. Schrauben Sie die Verschlusskappe wieder auf die Tropfflasche. Überdrehen Sie die Kappe dabei nicht.
FI 4.3 Gegenanzeigen
Latim-NTC ist kontraindiziert bei Patienten mit
• reaktiven Atemwegserkrankungen wie Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese, schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung,
• Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, sinuatrialem Block, atrioventrikulärem Block 2. oder 3. Grades ohne Herzschrittmacher, manifester Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock,
• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Systemische Wirkungen
Wie andere topisch angewendete Ophthalmika wird auch Timolol systemisch resorbiert. Wegen der beta-adrenergen Komponente Timolol können die gleichen kardiovaskulären, pulmonalen und sonstigen Nebenwirkungen auftreten wie bei systemischen beta-adrenergen Blockern. Nach einer topischen Anwendung am Auge ist die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen geringer als bei systemischer Gabe. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.
Herzerkrankungen
Bei Patienten mit Herzerkrankungen (z. B. koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) und Hypotonie sollte die Therapie mit einem Betablocker kritisch hinterfragt und eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen erwogen werden. Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen ist auf Symptome für eine Verschlechterung dieser Erkrankungen sowie auf Nebenwirkungen zu achten.
Wegen ihrer negativen Auswirkungen auf die Überleitungszeit sollten Betablocker bei Patienten mit einem Herzblock 1. Grades nur mit Vorsicht angewendet werden.
Gefäßerkrankungen
Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen (z. B. schwere Verlaufsformen einer Raynaud-Krankheit oder eines Raynaud-Syndroms) sollten nur mit Vorsicht behandelt werden.
Erkrankungen der Atemwege
Über Atembeschwerden einschließlich letal verlaufender Bronchospasmen bei Asthmatikern wurde nach Anwendung von einigen ophthalmologischen Betablockern berichtet.
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) sollte Latim-NTC vorsichtig eingesetzt werden und nur dann, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.
Hypoglykämie/Diabetes
Bei Patienten mit spontaner Hypoglykämie oder bei Patienten mit labilem Diabetes sollten Betablocker nur mit Vorsicht angewendet werden, da Betablocker die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können. Betablocker können auch Anzeichen einer Hyperthyreose maskieren.
Erkrankungen der Hornhaut
Ophthalmologische Betablocker können Augentrockenheit verursachen, Patienten mit Erkrankungen der Hornhaut sollten mit Vorsicht behandelt werden.
Andere Betablocker
Bei Patienten, die bereits systemisch mit Betablockern behandelt werden und zusätzlich Timolol erhalten, kann die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade potenziert werden. Die Reaktion dieser Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern kann nicht empfohlen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Anaphylaktische Reaktionen
Patienten unter Betablockertherapie, die laut Anamnese auf unterschiedliche Allergene mit Atopie und schwerer anaphylaktischer Reaktionen reagieren, können auf eine wiederholte Exposition mit diesen Allergenen reaktiver reagieren und sprechen möglicherweise auf die üblichen Dosen Adrenalin zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen nicht an.
Choroidea-Ablösung
Unter Anwendung von Kammerwassersuppressoren (z. B. Timolol, Acetazolamid) wurden Choroidea-Ablösungen nach filtrierenden Operationen beobachtet.
Chirurgische Anästhesie
Ophthalmologische Betablocker können die systemischen betaagonistischen Wirkungen von beispielsweise Adrenalin blockieren. Der Anästhesist sollte informiert werden, wenn der Patient Timolol erhält.
Begleitmedikation
Timolol kann mit anderen Arzneimitteln interagieren, siehe auch Abschnitt 4.5.
Wirkungen am Auge
Latanoprost kann durch Zunahme des braunen Pigmentanteils der Iris die Augenfarbe langsam verändern. Bei 16 bis 20 % aller Patienten, die mit Latanoprost/Timolol bis zu 1 Jahr behandelt wurden, war ähnlich zu der Erfahrung mit Latanoprost Augentropfen eine verstärkte Irispigmentierung zu sehen (belegt durch Fotografien). Dieser Effekt wurde vorwiegend bei Patienten mit gemischtfarbigen Irides beobachtet, d. h. bei grün-braunen, gelb-braunen oder blau-/grau-brauen Irides, und wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den stromalen Melanozyten der Iris verursacht. Die braune Pigmentierung breitet sich typischerweise konzentrisch um die Pupille gegen die Peripherie der betroffenen Augen aus; es können aber auch die ganze Iris oder Teile davon bräunlicher werden. Bei Patienten mit homogenen blauen, grauen, grünen oder brauen Augen wurde eine verstärkte Irispigmentierung über eine Behandlungsdauer von 2 Jahren hinweg bei klinischen Prüfungen mit Latanoprost nur selten beobachtet.
Die Veränderung der Irisfarbe erfolgt langsam und wird möglicherweise über mehrere Monate bis Jahre nicht wahrgenommen. Sie wird weder von anderen Symptomen noch von pathologischen Veränderungen begleitet.
Nach Absetzen der Behandlung wurde keine weitere Zunahme der brauenen Pigmentierung der Iris beobachtet, die Farbveränderung ist jedoch möglicherweise dauerhaft.
Nävi oder Sommersprossen der Iris wurden durch die Behandlung nicht verändert.
Bisher wurde keine Pigmentansammlung im Trabekelwerk oder in der Vorderkammer des Auges beobachtet. Die Patienten sollten jedoch regelmäßig untersucht werden. Falls eine verstärkte Pigmentierung auftritt, kann in Abhängigkeit von der klinischen Situation die Behandlung abgesetzt werden.
Es wird empfohlen, Patienten vor Behandlungsbeginn über mögliche Veränderungen ihrer Augenfarbe zu informieren. Eine unilaterale Behandlung kann eine bleibende unterschiedliche Färbung der Augen zur Folge haben.
Beim entzündlich bedingten Glaukom, beim neovaskulären, beim chronischen Engwinkel- oder beim angeborenen Glaukom, bei pseudophaken Patienten mit Offenwinkelglaukom und bei Pigmentglaukom liegen keine Erfahrungen mit Latanoprost vor. Latanoprost hat keine oder nur geringe Wirkungen auf die Pupille. Erfahrungen über den Einsatz von Latanoprost beim akuten Winkelblockglaukom fehlen jedoch. Latim-NTC sollte daher in diesen Situationen bis zum Vorliegen weiterer Untersuchungsergebnisse nur mit Vorsicht angewendet werden.
Latanoprost ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Keratitis herpetica in der Anamnese. Die Anwendung sollte vermieden werden bei Fällen von aktiver Herpes-simplex-Keratitis und bei Patienten mit rezidivierender Keratitis herpetica in der Anamnese, insbesondere wenn sie im Zusammenhang mit Prostaglandinanaloga steht.
Makulaödeme, einschließlich zystoider Makulaödeme, wurden während der Behandlung mit Latanoprost hauptsächlich bei aphaken Patienten, bei pseudophaken Patienten mit gerissener Hinterkapsel oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Makulaödeme beobachtet. Latim-NTC sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Anti-Doping Test:
Die Anwendung von Latim-NTC kann zu positiven Ergebnissen bei Dopingkontrollen führen.
Gebrauch von Kontaktlinsen
Latim-NTC enthält Benzalkoniumchlorid, das üblicherweise bei ophthalmologischen Arzneimitteln als Konservierungsmittel eingesetzt wird. Benzalkoniumchlorid verursacht Berichten zufolge punktförmige und/oder toxische ulzerative Keratopathien, kann zu Reizungen des Auges führen und zieht nachweislich eine Verfärbung weicher Kontaktlinsen nach sich. Bei häufiger oder langfristiger Anwendung von Latim-NTC bei Patienten mit trockenem Auge oder bei Krankheitsbildern, bei dem die Hornhaut betroffen ist, muss eine engmaschige Überwachung erfolgen.
Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen ist zu vermeiden.
Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens nach 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen.
Benzalkoniumchlorid kann Kontaktlinsen verfärben (siehe Abschnitt 4.2).
FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien mit Latim-NTC zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführtmit.
Es gibt Berichte über paradoxe Erhöhungen des Augeninnendrucks nach der gleichzeitigen Gabe von zwei Prostaglandinanaloga am Auge. Daher wird die Anwendung von zwei oder mehreren Prostaglandinen, Prostaglandinanaloga oder Prostaglandinderivaten nicht empfohlen.
Die Wirkung auf den Augeninnendruck bzw. die bekannte Wirkung einer systemischen Betablockade kann sich verstärken, wenn Latim-NTC bei Patienten angewendet wird, die bereits orale Betablocker erhalten. Die Anwendung von zwei oder mehr topischen Betablockern wird nicht empfohlen.
Mydriasis wurde gelegentlich berichtet, die aus der gleichzeitigen Anwendung von Timolol zusammen mit Epinephrin resultierte.
Es wurden keine speziellen Wechselwirkungsstudien mit Timolol durchgeführt.
Wenn eine ophthalmologische Betablocker-Lösung zusammen mit oralen Calciumblockern, betaadrenergen Blockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglykosiden, Parasympathomimetika oder Guanethidin gegeben wird besteht die Möglichkeit eines additiven Effekts, der zu Hypotonie und/oder ausgeprägter Bradykardie führen kann.
Eine hypertensive Reaktion auf ein plötzliches Absetzen von Clonidin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern potenziert werden.
Betablocker können die hypoglykämische Wirkung von Antidiabetika verstärken. Betablocker können die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren (siehe Abschnitt 4.4).
Unter einer kombinierten Behandlung mit CYP-2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol wurde über eine potenzierte systemische Betablockade (mit z. B. vermindertem Herzschlag, Depression) berichtet.
FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Latanoprost:
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Latanoprost bei schwangeren Frauen vor. Studien an Tieren haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt.
Timolol:
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Timolol bei schwangeren Frauen vor. Timolol sollte während der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikation angewendet werden. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.
Bei Einnahme von Betablockern haben epidemiologische Studien keine Missbildungen, jedoch das Risiko einer intrauterinen Wachstumsverzögerung gezeigt. Wenn Betablocker bis zur Geburt gegeben wurden, wurden bei den Neugeborenen darüber hinaus Symptome einer Betablockade (wie z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atemstörungen und Hypoglykämie) beobachtet. Wenn Latim-NTC bis zur Geburt gegeben wird, sollte das Neugeborene während der ersten Lebenstage sorgfältig überwacht werden.
Folglich darf Latim-NTC in der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Betablocker gehen in die Muttermilch über. Bei den therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass in der Muttermilch ausreichende Spiegel zur Erzeugung klinischer Symptome einer Betablockade beim Kind auftreten. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.
Latanoprost und dessen Metaboliten können in die Muttermilch übergehen. Daher darf Latim-NTC bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.
Fertilität
Latanoprost:
Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität an Ratten beobachtet.
Timolol:
Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität an Ratten beobachtet.
FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Latim-NTC hat einen wesentlichen Einfluss auf die Fähigkeit zu fahren oder Maschinen zu benutzen.
Die Anwendung von Augentropfen kann zu einer vorübergehenden Beeinträchtigung des Sehens führen. Bis diese vorüber ist, dürfen Patienten nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.
FJ 4.8 Nebenwirkungen
Die meisten Nebenwirkungen von Latanoprost betreffen das Auge. Daten aus der Verlängerungsphase von Studien mit Latanoprost/Timolol zeigen, dass 16 bis 20 % der Patienten eine verstärkte Pigmentierung der Iris entwickelten, die von dauerhafter Natur sein kann. In einer 5-jährigen offenen Verträglichkeitsstudie mit Latanoprost entwickelten 33 % der Patienten eine verstärkte Pigmentierung der Iris (siehe Abschnitt 4.4). Andere Nebenwirkungen am Auge sind meistens vorübergehend und treten bei Anwendung der Dosis auf. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Timolol sind systemischer Art, einschließlich Bradykardie, Arrhythmie, Stauungsinsuffizienz, Bronchospasmus und allergischen Reaktionen.
Wie auch andere topisch applizierte Ophthalmika wird Timolol in die systemische Zirkulation resorbiert. Das kann zu ähnlichen unerwünschten Wirkungen wie bei systemischen Betablockern führen. Nach Anwendung topischer Ophthalmika ist die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen jedoch niedriger als bei systemischer Gabe. Die aufgeführten Nebenwirkungen schließen die in der Klasse der ophthalmologischen Betablocker gesehenen Nebenwirkungen ein.
Nebenwirkungen aus klinischen Studien in Zusammenhang mit Latanoprost/Timolol sind im Folgenden aufgeführt.
Nebenwirkungen werden nach der Häufigkeit ihres Auftretens in die folgenden Kategorien unterteilt:
Sehr häufig ( 1/10)
Häufig ( 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)
Selten ( 1/10.0000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Nervensystems:
Gelegentlich: Kopfschmerzen.
Augenerkrankungen:
Sehr häufig: verstärkte Pigmentierung der Iris.
Häufig: Irritationen des Auges (einschließlich Stechen, Brennen und Jucken), Augenschmerzen.
Gelegentlich: Hyperämie des Auges, Konjunktivitis, verschwommenes Sehen, verstärkte Tränensekretion, Blepharitis, korneale Störungen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Gelegentlich: Hautauschlag, Juckreiz.
Weitere Nebenwirkungen in Zusammenhang mit den einzelnen Wirkstoffen von Latim-NTC wurden entweder in klinischen Studien, Spontanmeldungen oder der vorhandenen Literatur berichtet.
Für Latanoprost sind dies:
Infektion und parasitäre Erkrankungen:
Keratitis herpetica.
Erkrankungen des Nervensystems:
Schwindel.
Augenerkrankungen:
Veränderungen an Wimpern und Flaumhaaren (länger, dicker, stärker pigmentiert sowie erhöhte Anzahl), punktförmige Erosionen des Hornhautepithels, periorbitale Ödeme, Iritis/Uveitis, Makulaödeme (bei aphaken, pseudophaken Patienten mit gerissener Hinterkapsel oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Makulaödeme), trockene Augen, Keratitis, Hornhautödeme und -erosionen,
falsch ausgewachsene Wimpern, die manchmal zu Augenreizungen führen, Iriszyste.
Herzerkrankungen:
Verschlechterung einer bestehenden Angina pectoris, Palpitationen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Asthma, Verstärkung von bestehendem Asthma, Atemnot.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Dunklerfärbung der Lidhaut.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Brustschmerzen.
Für Timolol sind dies:
Erkrankungen des Immunsystems:
Systemische allergische Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, lokalisierter und generalisierter Ausschlag, Pruritus, anaphylaktische Reaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Hypoglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen:
Schlaflosigkeit, Depressionen, Albträume, Gedächtnisverlust.
Erkrankungen des Nervensystems:
Synkope, zerebrovaskuläre Zwischenfälle, zerebrale Ischämie, vermehrte Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis, Schwindel, Parästhesien und Kopfschmerzen.
Augenerkrankungen:
Anzeichen und Symptome von okulärer Irritation (z. B. Brennen, Stechen, Jucken, Tränen, Rötung), Blepharitis, Keratitis, Sehstörungen und Ablösung der Choroidea nach einer filtrierenden Operation (siehe Abschnitt 4.4), reduzierte Empfindlichkeit der Hornhaut, trockene Augen, Ptosis, Diplopie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Tinnitus.
Herzerkrankungen:
Bradykardie, Schmerzen im Brustbereich, Palpitationen, Ödeme, Arrhythmien, Stauungsinsuffizienz, atrioventrikulärer Block, Herzstillstand, Herzinsuffizienz.
Gefäßerkrankungen:
Hypotonie, Raynaud-Syndrom, kalte Hände und Füße.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Bronchospasmus (vor allem bei Patienten mit vorbestehendem bronchospastischen Leiden), Dyspnoe, Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Dysgeusie, Übelkeit, Dyspepsie, Diarrhoe, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen, Erbrechen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Alopezie, psoriasisartiger Ausschlag oder Verschlechterung von Psoriasis, Hautausschlag.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Myalgie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
Sexuelle Dysfunktion, verminderte Libido.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Asthenie/Müdigkeit.
FO 4.9 Überdosierung
Daten zur Überdosierung von Latim-NTC am Menschen liegen nicht vor.
Symptome einer systemischen Überdosierung mit Timolol sind: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Bei Auftreten solcher Zeichen von Überdosierung sollte symptomatisch und unterstützend behandelt werden. Studien haben gezeigt, dass Timolol nicht leicht dialysierbar ist.
Außer okulären Reizungen und Bindehauthyperämie sind keine weiteren Nebenwirkungen nach Überdosierung von Latanoprost bekannt.
Falls Latanoprost unbeabsichtigterweise verschluckt wurde, könnte folgende Information von Nutzen sein:
Behandlung: Magenspülung, falls erforderlich. Symptomatische Behandlung. Latanoprost wird weitestgehend während der ersten Leberpassage metabolisiert. Eine intravenöse Infusion von 3 Mikrogramm/kg bei gesunden Probanden verursachte keine Symptome. Eine Dosis von 5,5 bis 10 Mikrogramm/kg verursachte jedoch Übelkeit, abdominale Schmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Hitzegefühl und Schwitzen. Diese Symptome waren mild bis mittelschwer und verschwanden ohne Behandlung innerhalb von 4 Stunden nach Beendigung der Infusion.
FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmikum; Betablocker; Timolol-Kombinationen
ATC-Code: S01ED51
Wirkmechanismus
Latim-NTC enthält die beiden Wirkstoffe Latanoprost und Timololmaleat. Diese beiden Substanzen senken den Augeninnendruck (IOD) über unterschiedliche Wirkmechanismen. Die Kombination beider Substanzen bewirkt eine stärkere Drucksenkung als jede Substanz einzeln angewendet.
Latanoprost, ein Prostaglandin-F2alpha-Analogon, ist ein selektiver prostanoider FP-Rezeptor-Agonist, der den Augeninnendruck durch Steigerung des Kammerwasserabflusses senkt. Der Hauptwirkmechanismus ist ein erhöhter uveoskleraler Abfluss.
Beim Menschen wurde eine gewisse Steigerung des Kammerwasserabflusses auch durch einen verminderten trabekulären Abflusswiderstand beschrieben. Latanoprost hat keinen signifikanten Effekt auf die Kammerwasserproduktion, die Blut-Kammerwasser-Schranke oder die intraokuläre Blutzirkulation. Mittels Fluoreszeinangiographie konnte gezeigt werden, dass eine chronische Behandlung mit Latanoprost an Affenaugen, bei denen eine extrakapsuläre Linsenextraktion vorgenommen worden war, keinen Einfluss auf die Blutgefäße der Retina hatte. Während einer Kurzzeitbehandlung verursachte Latanoprost beim Menschen keinen Fluoreszeinaustritt in das hintere Segment von pseudophaken Augen.
Timolol ist ein beta-1- und beta-2-adrenerger (nicht selektiver) Rezeptorenblocker ohne signifikante sympathomimetische, direkt myokardial dämpfende oder membranstabilisierende Eigenwirkung.
Timolol senkt den Augeninnendruck, indem es die Kammerwasserproduktion im Ziliarepithel drosselt. Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht bekannt, beruht jedoch wahrscheinlich auf Inhibition einer erhöhten Syntheserate von zyklischem AMP durch endogene ß-adrenerge Stimulation. Timolol beeinflusst die Permeabilität der Blut-Kammerwasser-Schranke für Plasmaproteine nicht signifikant. Bei Kaninchen hatte Timolol nach chronischer Behandlung keine Wirkung auf die Durchblutung des Auges.
Pharmakodynamische Wirkungen
Klinische Wirkung:
In Studien zur Dosisfindung bewirkte Latanoprost und Timolol deutlich größere Senkungen des mittleren täglichen IOD verglichen zu Latanoprost und Timolol einmal täglich als Monotherapie verabreicht. In zwei kontrollierten, doppeltblinden klinischen Studien über 6 Monate wurde die augeninnendrucksenkende Wirkung von Latanoprost und Timolol mit einem IOD von mindestens 25 mmHg oder mehr mit der Wirkung von Latanprost und Timolol jeweils als Monotherapie verglichen. Nach einer 2- bis 4-wöchigen Einstiegsphase mit Timolol (mittlere Senkung des IOD ab Einstellung von 5 mmHg) wurden nach 6 Monaten Behandlung weitere Senkungen des mittleren täglichen IOD von 3,1 mmHg bei Latanoprost + Timolol, 2,0 mmHg bei Latanoprost und 0,6 mmHg bei Timolol (zweimal täglich) beobachtet. Bei Fortsetzung der Behandlung nach Entblindung war nach 6 weiteren Monaten die drucksenkende Wirkung von Latim-NTC immer noch anhaltend.
Vorhandene Daten weisen darauf hin, dass eine Anwendung am Abend den Augeninnendruck effektiver senkt als eine Anwendung am Morgen. Dennoch sollte bei der Entscheidung, ob eine morgendliche oder abendliche Anwendung empfohlen wird, der persönliche Lebensstil des Patienten und seine voraussichtliche Compliance mit einbezogen werden.
Es sollte beachtet werden, dass Studiendaten zufolge bei nicht ausreichender Wirksamkeit der Fixkombination eine Einzelanwendung von Timolol zweimal täglich und Latanoprost einmal täglich dennoch wirksam sein kann.
Die Wirkung von Latim-NTC tritt innerhalb 1 Stunde ein, und die maximale Wirkung ist nach 6 bis 8 Stunden erreicht. Bei wiederholter Anwendung wird eine adäquate Augeninnendrucksenkung während 24 Stunden nach Applikation aufrechterhalten.
F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Latanoprost
Latanoprost ist eine Isopropylester-Prodrug, die pharmakologisch per se inaktiv ist. In der Cornea wird Latanoprost nach Hydrolyse durch Esterasen zur Säure biologisch aktiv.
Die Vorstufe wird gut durch die Cornea absorbiert. Sämtliches ins Kammerwasser gelangende Latanoprost wird während der Hornhautpassage hydrolysiert und damit aktiviert.
Studien beim Menschen weisen darauf hin, dass die maximale Konzentration im Kammerwasser (15-30 ng/ml) etwa 2 Stunden nach topischer Anwendung von Latanoprost allein erreicht wird.
Nach einer topischen Applikation am Affenauge wird Latanoprost primär im vorderen Segment, in der Bindehaut und im Gewebe der Augenlider verteilt.
Die Säure von Latanoprost hat eine Plasmaclearance von 0,40 l/h/kg und ein geringes Verteilungsvolumen (0,16 l/kg), was zu einer kurzen Plasmahalbwertszeit von 17 Minuten führt. Nach topischer Verabreichung am Auge beträgt die systemische Bioverfügbarkeit der Säure des Latanoprost etwa 45 %. Die Plasmaproteinbindung der Säure von Latanoprost beträgt 87 %.
Die Säure von Latanoprost wird im Auge praktisch nicht metabolisiert. Der Hauptmetabolismus findet in der Leber statt. Die Hauptmetaboliten, 1,2-Dinor- und 1,2,3,4-Tetranor-Metaboliten, weisen beim Tier keine oder nur eine schwache biologische Aktivität auf und werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden.
Timolol
Die maximale Konzentration von Timolol im Kammerwasser wird bei topischer Applikation nach etwa 1 Stunde erreicht. Die Dosis wird teilweise systemisch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von 1 ng/ml wird 10 bis 20 Minuten nach topischer Applikation eines Tropfens pro Auge einmal täglich (300 Mikrogramm/Tag) erreicht. Die Halbwertszeit von Timolol im Plasma beträgt 6 Stunden. Timolol wird hauptsächlich in der Leber abgebaut. Die Metaboliten werden zusammen mit unverändertem Timolol im Urin ausgeschieden.
Latim-NTC
Es wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Latanoprost und Timolol beobachtet. Im Vergleich zur Monotherapie besteht 1 bis 4 Stunden nach Verabreichung von Latim-NTC jedoch die ungefähr doppelte Konzentration der Latanoprost-Säure im Kammerwasser.
F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Das okuläre und das systemische Sicherheitsprofil der beiden Wirkstoffe sind gut dokumentiert. Am Kaninchen wurde nach topischer Anwendung sowohl der fixen Kombination als auch von Latanoprost- und Timolol-Augentropfen weder okuläre noch systemische Nebenwirkungen beobachtet. Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Karzinogenität mit jeder der Komponenten zeigten kein Risiko für den Menschen, Latanoprost hatte keine Auswirkungen auf die Wundheilung der Cornea am Kaninchenauge; Timolol hingegen, mehrmals täglich am Kaninchen- und Affenauge appliziert, hemmte diesen Prozess.
Latanoprost zeigte bei Ratten keinerlei Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität und kein teratogenes Potenzial bei Ratten und Kaninchen. Embryotoxizitätsstudien an Ratten ergaben keine embryotoxischen Wirkungen von Latanoprost nach Dosierungen bis zu 250 Mikrogramm/kg/Tag intravenös verabreicht. Dagegen zeigten sich am Kaninchen bei Dosierungen von 5 Mikrogramm/kg/Tag (etwa dem 100-Fachen der therapeutischen Dosis) und darüber embryotoxische Effekte, die durch ein vermehrtes Auftreten von späten Resorptionen und Aborten sowie durch verminderte Geburtsgewichte gekennzeichnet waren.
Bei Ratten zeigte Timolol keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität, bei Mäusen, Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen.
FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid
Benzalkoniumchlorid
Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O
Dinatriumhydrogenphosphat
Salzsäure 0,1 N (zur Einstellung eines pH von 6)
Natriumhydroxid 0,1 N (zur Einstellung eines pH von 6)
Wasser für Injektionszwecke
FS 6.2 Inkompatibilitäten
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass beim Mischen von Thiomersal-haltigen Augentropfen mit Latanoprost Ausfällungen entstehen. Wenn solche Arzneimittel gemeinsam mit Latim-NTC verwendet werden, sollten die Augentropfen im Abstand von mindestens 5 Minuten angewendet werden.
FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit
Ungeöffnetes Tropfbehältnis: 2 Jahre.
Nach Öffnen des Tropfbehältnisses: 4 Wochen
FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8°C).
Nach dem ersten Öffnen: Nicht über 25 °C lagern.
Das Tropfbehältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
LDPE- Tropfbehältnis mit LDPE-Tropfer unter der Kappe, HDPE-Schraubverschlusskappe.
Jedes Tropfbehältnis enthält 2,5 ml Lösung.
Packungsgrößen:
Packungen mit
1 Tropfbehältnis á 2,5 ml
3 Tropfbehältnisse á 2,5 ml
6 Tropfbehältnisse á 2,5 ml
[Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.]
F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend der nationalen Anforderungen zu entsorgen.
FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG
NTC S.r.l., Via Luigi Razza 3, 20124 Mailand, Italien
Tel.-Nr.: +39 02 294 191 92
Fax-Nr.: +39 02 204 014 90,
e-mail: info@ntcpharma2.com
F5 8. ZULASSUNGSNUMMER
80455.00.00
F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
[siehe Unterschrift]
F10 10. STAND DER INFORMATION
…
F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
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