Lenoxin Mite 0,125 Mg Tabletten

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL Lenoxin® 0,25 mg Tabletten Lenoxin® mite 0,125 mg Tabletten Lenoxin^® Liquidum

0,05 mg/1 ml Lösung zum Einnehmen für Kinder

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Lenoxin 0,25 mg Tabletten 1 Tablette enthält 0,25 mg Digoxin.

Lenoxin mite 0,125 mg Tabletten 1 Tablette enthält 0,125 mg Digoxin.

Lenoxin Liquidum

1 ml Lösung zum Einnehmen für Kinder enthält 0,050 mg Digoxin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORMEN

Lenoxin 0,25 mg Tabletten

Weiße, runde Tablette mit Bruchrille und Prägung „DO25“ auf einer Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite

Lenoxin mite 0,125 mg Tabletten

Weiße, runde, flache Tablette mit Prägung „DO12“ auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite Lenoxin Liquidum

Klare, leuchtend gelbe Lösung zum Einnehmen.

Lösung zum Einnehmen für Kinder

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

- Manifeste chronische Herzinsuffizienz (aufgrund systolischer Dysfunktion).

- Tachyarrhythmia absoluta bei chronischem Vorhofflimmern/Vorhofflattern.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Dosierung

Wegen der geringen therapeutischen Breite von Digoxin ist eine sorgfältig überwachte Einstellung auf die individuelle therapeutische Dosis notwendig.

Die Höhe der individuellen Dosierung hängt vom Glykosidbedarf sowie von der Eliminationsgeschwindigkeit ab.

Therapeutisch erwünschte Digoxin-Konzentrationen im Serum liegen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren in der Regel zwischen 0,8 und 2,0 ng/ml.

Die Dosierung sollte individuell - vor allem nach dem Behandlungserfolg - festgelegt werden. Sie orientiert sich bei Erwachsenen an der so genannten Vollwirkdosis (= Körperbestand in mg) von 0,8 bis 1,5 mg Digoxin und der Erhaltungsdosis, die durch die Abklingquote (Verlust der klinischen Wirkung pro Tag) von 20 bis 25% bestimmt wird und bei 0,2 bis 0,4 mg Digoxin/Tag liegt.

Patienten mit einigen besonderen Krankheitsbildern müssen mit reduzierter Glykosiddosierung und unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung behandelt werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen).

Eine regelmäßige Kontrolle des klinischen Bildes bei gleichzeitigem Monitoring der Serumkonzentration ist zu empfehlen.

Lenoxin Liquidum

Einleitung einer Therapie durch langsame Aufsättigung über ca. 10 Tage:

1-mal täglich 4 bis 8 ml Lenoxin Liquidum (entsprechend 0,2 bis 0,4 mg Digoxin/Tag) mittelschnelle Aufsättigung über 3 Tage:

1-mal täglich 5 bis 10 ml Lenoxin Liquidum (entsprechend 0,25 bis 0,50 mg Digoxin/Tag) Erhaltungsdosis

Patienten bis 65 Jahre ohne Einschränkung der Nierenfunktion:

1-mal täglich 4 bis 8 ml Lenoxin Liquidum (entsprechend 0,2 bis 0,4 mg Digoxin/Tag)

Lenoxin 0,25 mg Tabletten

Einleitung einer Therapie durch

langsame Aufsättigung über ca. 10 Tage:

1-mal täglich 1 bis 1 54 Tabletten Lenoxin 0,25 mg Tabletten (entsprechend 0,25 bis 0,375 mg Digoxin/Tag)

mittelschnelle Aufsättigung über 3 Tage:

1-mal täglich 1 bis 2 Tabletten Lenoxin 0,25 mg Tabletten (entsprechend 0,25 bis 0,50 mg Digoxin/Tag)

Erhaltungsdosis

Patienten bis 65 Jahre ohne Einschränkung der Nierenfunktion:

1-mal täglich 1 bis 1 4 Tabletten Lenoxin 0,25 mg Tabletten (entsprechend 0,25 bis 0,375 mg Digoxin/Tag)

Lenoxin mite 0,125 mg Tabletten

Einleitung einer Therapie durch langsame Aufsättigung über ca. 10 Tage:

1-mal täglich 2 bis 3 Tabletten Lenoxin mite 0,125 mg Tabletten (entsprechend 0,25 bis 0,375 mg Digoxin/Tag)

mittelschnelle Aufsättigung über 3 Tage: 1-mal täglich 2 bis 4 Tabletten Lenoxin mite 0,125 mg Tabletten (entsprechend 0,25 bis 0,50 mg Digoxin/Tag)

Erhaltungsdosis

Patienten bis 65 Jahre ohne Einschränkung der Nierenfunktion:

1-mal täglich 2 bis 3 Tabletten Lenoxin mite 0,125 mg Tabletten (entsprechend 0,25 bis 0,375 mg Digoxin/Tag)

Lenoxin kann bei Leberinsuffizienz in üblicher Dosierung verabreicht werden.

Dosierung bei Niereninsuffizienz und bei älteren Patienten

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei älteren Patienten (älter als 65 Jahre) ist die Digoxin-Dosis der renalen Clearance anzupassen.

Die renale Kreatinin-Clearance kann folgendermaßen berechnet werden:

Kreatinin-Clearance = (140 - Alter) x Körpergewicht (kg)

72 x Serumkreatinin (mg/100 ml)

Es gelten folgende Richtlinien zur Dosisreduktion für Digoxin bei Niereninsuffizienz:

Kreatinin-Clearance	Dosiswahl
über 100 ml/min	normale Erhaltungsdosis
50 bis 100 ml/min	4 der normalen Erhaltungsdosis
20 bis 50 ml/min	V bis A der normalen Erhaltungsdosis
unter 20 ml/min	A der normalen Erhaltungsdosis

Bei stärkerer Ausprägung der Niereninsuffizienz ist eine individuelle Dosisanpassung vorzunehmen. Hinweis:

Bei älteren Patienten kann es auch ohne nachweisbare Zeichen einer Niereninsuffizienz zu einer Verminderung der Glykosidausscheidung kommen. Die Kreatininkonzentration im Serum muss dabei nicht erhöht sein. Es sollte daher bei älteren Patienten auch bei normalen Serumkreatinin-Werten an eine reduzierte Glykosidausscheidung gedacht und die Dosis gegebenenfalls angepasst werden. Die Erhaltungsdosis bei älteren Patienten bis 65 Jahren sollte 0,375 mg Digoxin, bei Patienten über 65 Jahre 0,25 mg Digoxin, bei Patienten über 80 Jahre 0,125 mg Digoxin nicht überschreiten.

Dosierung bei Kindern

Bei Kindern wird Digoxin nach Körpergewicht dosiert. Eine Schnelldigitalisierung ist besonders bei Säuglingen mit der Gefahr von Intoxikationserscheinungen verbunden und sollte daher nur in Notfällen durchgeführt werden.

Die zur Schnellsättigung notwendige Dosis ist innerhalb von 24 Stunden in 3 Einzeldosen im Verhältnis 54 : % : % zu geben.

Beim Neugeborenen, insbesondere beim Frühgeborenen, ist die renale Clearance von Digoxin herabgesetzt und eine entsprechend erniedrigte Dosis muss zusätzlich zu den allgemeinen Dosierungshinweisen berücksichtigt werden.

Da bei Früh- und Neugeborenen die erforderlichen Digoxin-Dosen stark schwanken können, sind besonders hier Digoxinspiegelbestimmungen zu empfehlen.

Die angestrebten Plasmaspiegel bei Kindern liegen zwischen 1,5 und 2,5 ng/ml Digoxin. Dosierungsempfehlungen für die orale Gabe von Digoxin bei Kindern:

Alter	Schnellsättigungsdosis (pg/kg KG)	Erhaltungsdosis (pg/kg KG)
Frühgeborene	30	5 bis 10
Neugeborene	40	10
1 bis 12 Monate	40 bis 50	10 bis 15
1 bis 3 Jahre	40	10
4 bis 12 Jahre	25 bis 30	5 bis 10

Bereits mit Herzglykosiden vorbehandelte Patienten sollten bei Umstellung auf Digoxin besonders engmaschig kontrolliert werden.

Überwachung der Serumspiegel

Digoxin-Serumkonzentrationen können wie folgt umgerechnet werden: ng/ml x 1,28 entsprechend nmol/l

Digoxin-Serumspiegel können mittels Radioimmunoassay bestimmt werden. Die Blutentnahme sollte 6 Stunden oder mehr nach der letzten Lenoxin-Dosis erfolgen. Im Konzentrationsbereich von 0,8 ng/ml (1,02 nmol/l) bis 2,0 ng/ml (2,56 nmol/l) kann für die meisten erwachsenen Patienten ein therapeutischer Nutzen bei geringem Nebenwirkungsrisiko erwartet werden. Oberhalb dieses Bereichs werden die Nebenwirkungen aufgrund der Digoxin-Toxizität häufiger und oberhalb von 3,0 ng/ml (3,84 nmol/l) ist eine Digoxin-Toxizität wahrscheinlich.

Andere Glykoside, Spironolacton und dessen Metabolite sowie die Metaboliten von Digoxin können mit den Radioimmunoassays interferieren. Daher sollten Messwerte, die mit dem klinischen Zustand des Patienten nicht im Einklang stehen, mit Vorsicht interpretiert werden.

Dauer der Behandlung

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

Die Digitalisbedürftigkeit des Patienten sollte bei Langzeittherapie durch kontrollierte Auslassversuche überprüft werden.

Es ist unbedingt darauf zu achten, dass diese Arzneimittel regelmäßig in der vom Arzt verordneten Menge eingenommen werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lenoxin und Antacida sollte Lenoxin mindestens 2 Stunden vor dem Antacidum eingenommen werden.

Art der Anwendung

Lenoxin mite 0,125 mg und Lenoxin 0,25 mg Tabletten sollten vorzugsweise nach einer Mahlzeit mit Flüssigkeit eingenommen werden.

Lenoxin Liquidum wird unverdünnt eingenommen. Der Packung ist eine Dosierpipette beigefügt.

4.3 Gegenanzeigen

Lenoxin darf nicht angewendet werden bei

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Digoxin, andere herzwirksame Glykosiden oder einen der sonstigen Bestandteile,

- Verdacht auf Digitalisintoxikation,

- Kammertachykardie oder Kammerflimmern,

- AV-Block II. oder III. Grades, pathologischer Sinusknotenfunktion (ausgenommen bei Schrittmacher-Therapie),

- akzessorischen atrio-ventrikulären Leitungsbahnen (z. B. WPW-Syndrom) oder Verdacht auf solche,

- Hypokaliämie,

- Hyperkalzämie, Hypomagnesiämie,

- Hypoxie,

- hypertropher Kardiomyopathie mit Obstruktion,

- thorakalem Aortenaneurysma,

- gleichzeitiger intravenöser Gabe von Calciumsalzen (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Nur für Lenoxin mite 0,125 mg Tabletten

- hereditärer Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption.

Nur für Lenoxin Liquidum

- hereditärer Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei

- Bradykardie infolge von Erregungsbildungs- und/oder -leitungsstörungen.

- Hyperkaliämie, da vermehrt Erregungsbildungs- und -leitungsstörungen auftreten können.

- älteren Patienten oder wenn anzunehmen ist, dass die renale Clearance von Digoxin vermindert ist (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

- Schilddrüsenerkrankungen (Bei einer Hypothyreose sollten Aufsättigungs- und Erhaltungsdosis verringert werden. Bei einer Hyperthyreose kann eine Dosiserhöhung erforderlich sein).

- Malabsorption oder nach operativen Eingriffen im Gastrointestinaltrakt, wenn Lenoxin oral verabreicht wird (hierbei können höhere Lenoxin-Dosen erforderlich sein).

- einer geplanten elektrischen Kardioversion. Lenoxin soll 24 Stunden vor einer geplanten Kardioversion nicht verabreicht werden. Das Risiko, gefährliche Arrhythmien durch die Kardioversion auszulösen, ist bei vorliegender Digitalistoxizität stark erhöht und ist ebenfalls von der Kardioversionsenergie abhängig. In Notfällen, wie z. B bei Defibrillation, soll die geringste noch wirksame Energie angewendet werden. Eine Defibrillation ist ungeeignet bei von Herzglykosiden hervorgerufenen Arrhythmien.

- AV-Block I. Grades. Die therapeutische Wirkung des Digoxins bei Arrhythmien beruht auf einer teilweisen Blockade der AV-Überleitung. Bei schon vorhandenem teilweise kardialen Block muss bei Digoxin-Gabe mit einer raschen Progression des Blocks gerechnet werden. Bei vollständigem Block kann der Kammerersatzrhythmus unterdrückt werden.

- akutem Myokardinfarkt (Patienten mit akutem Myokardinfarkt sind häufig hypokaliämisch und/oder neigen zu Herzrhythmusstörungen und sind wahrscheinlich hämodynamisch instabil). Die Digoxin-Gabe unmittelbar nach einem Herzinfarkt ist nicht kontraindiziert. Jedoch kann unter diesen Bedingungen bei Anwendung von inotropen Arzneimitteln bei einigen Patienten sowohl eine unerwünschte Zunahme des myokardialen Sauerstoffbedarfs als auch eine Ischämie hervorgerufen werden. Bei einigen retrospektiven Studien wird Digoxin in Verbindung mit einer erhöhten Sterblichkeit gebracht. Die Einschränkungen bei einer eventuell später notwendigen Elektrokardioversion sollten ebenfalls bedacht werden.

- akuter Myokarditis, Cor pulmonale oder Hypoxämie infolge schwerer Atemwegserkrankungen, da eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Digitalis-Glykosiden besteht.

- Patienten, die in den vorangegangenen 2 Wochen Herzglykoside erhalten haben. Hier kann eine verringerte Aufsättigungsdosierung nötig sein.

Hinweise:

Es bestehen erhebliche interindividuelle Unterschiede der Glykosidempfindlichkeit.

Eine erhöhte Glykosidempfindlichkeit besteht z. B. bei Patienten höheren Lebensalters, Hypothyreose, Hypoxie, Myokarditis, akutem Myokardinfarkt, Störungen des Säure-, Basen- und Elekrolythaushaltes. Entsprechende Patienten bzw. Krankheitsbilder sollten mit reduzierter Glykosiddosierung behandelt und sorgfältig überwacht werden.

Eine Digoxin-Toxizität kann sich durch das Auftreten von Arrhythmien äußern, von denen einige solchen Arrhythmien ähneln können, für die das Arzneimittel therapeutisch angezeigt sein könnte.

Z. B. ist besondere Vorsicht erforderlich bei Vorhoftachykardie mit wechselndem AV-Block, da der Rhythmus klinisch einem Vorhofflimmern entspricht.

Für die Beurteilung, ob ein unerwünschtes Ereignis auf Digoxin zurückzuführen ist, sollte der klinische Zustand des Patienten zusammen mit den Serum-Kalium-Spiegeln sowie der Nieren- und Schilddrüsenfunktion als wichtigste Faktoren herangezogen werden.

Bei Kaliummangel wird das Myokard für Digoxin sensibilisiert, obwohl die DigoxinSerumkonzentration im therapeutischen Bereich liegen kann.

Ein Kaliummangel kann z. B. auftreten durch Dialyse, Absaugen von Magen-Darm-Sekret, Unterernährung, Durchfall, längeres Erbrechen sowie bei hohem Alter oder bei langfristig bestehender Herzinsuffizienz.

Im Allgemeinen sollten schnelle Änderungen der Serum-Kalium-Konzentration oder anderer Elektrolyte (z. B. Magnesium, Calcium) vermieden werden.

Eine Nierenfunktionsstörung ist der häufigste Grund für die Auslösung einer Digitalisintoxikation.

Digoxin kann ST-T-Veränderungen im EKG verursachen, ohne dass gleichzeitig eine Myokardischämie vorliegt.

Für die Entscheidung über eine eventuelle Dosiserhöhung kann die Bestimmung der DigoxinSerumkonzentration hilfreich sein. Allerdings sollte bedacht werden, dass der Assay auch auf andere Glykoside anspricht und somit falsch positive Messergebnisse liefern kann. Eine Beobachtung des Patienten während eines vorübergehenden Absetzens der Dosierung von Digoxin könnte daher geeigneter sein.

Obgleich viele Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz von einer kurzzeitigen Verabreichung von Digoxin profitieren, werden hingegen bei einigen keine konstanten, ausgeprägten oder anhaltenden Verbesserungen der hämodynamischen Parameter erzielt. Es ist daher wichtig, die Reaktion jedes einzelnen Patienten zu beurteilen, wenn Lenoxin in der Langzeittherapie angewendet wird.

Digoxin verbessert die Belastbarkeit bei Patienten mit linksventrikulärer systolischer Funktionsstörung und normalem Sinusrhythmus, was mit oder ohne Verbesserung hämodynamischer Parameter einhergehen kann. Dennoch ist der Nutzen einer Therapie mit Digoxin bei Patienten mit supraventrikulären Arrhythmien in Ruhe am größten; weniger groß unter Belastung.

Bei Patienten, die Diuretika und einen ACE-Hemmer oder ein Diuretikum allein erhalten, hat das Absetzen von Digoxin zur klinischen Verschlechterung geführt.

Die Anwendung von therapeutischen Digoxin-Dosierungen kann eine Verlängerung des PR-Intervalls und eine Senkung der ST-Strecke im Elektrokardiogramm verursachen. Digoxin kann während des Belastungs-EKGs falsch positive ST-T-Veränderungen im Elektrokardiogramm hervorrufen. Diese elektrophysiologischen Auswirkungen sind bei Digoxin zu erwarten und weisen nicht auf eine Toxizität hin.

Bei Patienten, die Digoxin erhalten, sollten die Serumelektrolyte und die Nierenfunktion (Serumkreatinin-Konzentration) regelmäßig untersucht werden; die Häufigkeit dieser Untersuchungen sollte vom klinischen Zustand abhängig gemacht werden.

Gilt nur für Lenoxin Liquidum

Dieses Arzneimittel enthält 10 Vol.-% Alkohol. Bei Beachtung der Dosierungsanleitung werden bei jeder Einnahme (bis zu 10 ml Lenoxin Liquidum) bis zu 0,9 g Ethanol zugeführt. Ein gesundheitliches Risiko besteht unter anderem bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Hirnkranken oder Hirngeschädigten sowie für Schwangere und Kinder. Die Wirkung anderer Arzneimittel kann beeinträchtigt oder verstärkt werden.

Aufgrund des Gehaltes an Propylenglycol können bei entsprechend veranlagten Patienten in Einzelfällen Überempfindlichkeitsreaktionen vorkommen.

Aufgrund des Gehaltes an Methyl(-4-hydroxybenzoat) kann bei Anwendung dieses Arzneimittels Urtikaria (Nesselsucht) auftreten. Möglich sind auch Spätreaktionen, wie Kontaktdermatitis. Selten sind Sofortreaktionen mit Urtikaria und Bronchospasmus (Bronchialkrampf).

1 ml Lösung zum Einnehmen enthält 0,3 g Sucrose (Zucker) entsprechend ca. 0,025 Broteinheiten (BE). Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen.

Der häufige und dauernde Gebrauch (zwei Wochen oder länger) von Lenoxin Liquidum kann schädlich für die Zähne sein (Karies).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen können resultieren aus einer Beeinflussung der renalen Ausscheidung, der Bindung an Körpergewebe, der Plasmaproteinbindung, der Verteilung, der Resorptionskapazität des Darmes und der Empfindlichkeit gegen Digoxin.

Als Vorsichtsmaßnahme sollte bei jeglicher zusätzlicher Therapie die Möglichkeit einer Interaktion berücksichtigt werden. Im Zweifelsfall sollten die Digoxin-Serumspiegel überprüft werden.

Eine Übersicht von Wechselwirkungen gibt die nachstehende Tabelle.

Wirkungsverstärkung

Calcium (darf nicht i.v. injiziert werden)	Verstärkung der Glykosidtoxizität
Medikamente, die die Elektrolyt-Homöostase beeinflussen, wie z. B. Diuretika, Laxanzien (Abusus), Benzylpenicillin, Amphotericin B, Carbenoxolon, Kortikosteroide, ACTH, Salicylate, Lithiumsalze	Verstärkung der Glykosidtoxizität durch medikamentös bedingte Hypokaliämie bzw. Hypomagnesiämie
Calciumantagonisten (z. B. Verapamil, Felodipin, Tiapamil), Captopril, Spironolacton, Itraconazol, Chinin, Atropin, Antiarrhythmika (Chinidin, Amiodaron, Flecainid, Propafenon), Indomethacin, Alprazolam, Prazosin, Propanthelin, Antibiotika (z. B. Makrolidantibiotika [Clarithromycin, Erythromycin], Tetracycline, Gentamicin, Trimethoprim), Atorvastatin, Cyclosporin	Erhöhung der Digoxin-Serumkonzentration
Betablocker	Verstärkung der bradykardisierenden Wirkung

Suxamethoniumchlorid, Reserpin, trizyklische Antidepressiva, Sympathomimetika, Phosphodiesterasehemmer (z. B. Theophyllin)	Begünstigung von Herzrhythmusstörungen
Diphenoxylat	Erhöhung der Digoxinresorption durch Verminderung der Darmmotilität

Wirkungsabschwächung

Kaliumspiegelerhöhende Medikamente (Spironolacton, Kaliumcanrenoat, Amilorid, Triamteren, Kaliumsalze)	Verminderung der positiv inotropen Wirkung von Digoxin und Begünstigung von Herzrhythmusstörungen
Aktivkohle, Cholestyramin, Colestipol, Antacida, Kaolin-Pektin, einige Füll- oder Quell-Laxanzien	Verminderung der Glykosidresorption durch Bindung - daher Lenoxin 2 Stunden vorher einnehmen - bzw. Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs
Diphenoxylat, Neomycin, PAS, Rifampicin, Zytostatika, Sulfasalazin, Metoclopramid, Adrenalin, Salbutamol, Phenytoin, Penicillamin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Acarbose	Erniedrigung der Digoxin-Serumkonzentration

Bei der gleichzeitigen Einnahme von Lenoxin mit Beta-Blockem kann die atrio-ventrikuläre Überleitungszeit verlängert sein.

Patienten, die Lenoxin einnehmen, sind empfindlicher gegenüber einer durch Suxamethonium aggravierten Hyperkaliämie.

Bei Patienten, die Digitalisglykoside einnehmen, können durch Calcium schwerwiegende Arrhythmien ausgelöst werden, besonders, wenn es schnell i.v. injiziert wird.

Digoxin ist ein Substrat von P-Glykoprotein. Demnach können Inhibitoren von P-Glykoprotein die Serumkonzentration von Digoxin erhöhen, indem diese die Resorption erhöhen und/oder die renale Clearance herabsetzen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft ist die Patientin besonders sorgfältig zu überwachen und auf eine individuelle, bedarfsgerechte Dosierung zu achten. Bisherige Erfahrungen mit Digitalis-Glykosiden in therapeutischen Dosierungen während der Schwangerschaft haben keine Hinweise auf eine Schädigung des Embryos oder Föten ergeben. Während der letzten Wochen der Schwangerschaft kann der Glykosidbedarf ansteigen. Nach der Geburt ist dagegen häufig eine Dosisreduzierung angezeigt.

Obgleich zu vermuten ist, dass ein direkter Digoxin-Effekt auf das Myometrium zu einer relativen Frühreife und erniedrigtem Geburtsgewicht führen kann, ist nicht auszuschließen, dass die vorliegende Herzerkrankung der Mutter hierbei eine Rolle spielt.

Eine Tachykardie oder dekompensierte Herzinsuffizienz des Föten konnte mit Erfolg behandelt werden, indem der Mutter Digitalis verabreicht wurde. Nach Digitalis-Vergiftungen der Mutter wurde auch beim Föten über Intoxikationserscheinungen berichtet.

Stillzeit

Digoxin wird in die Muttermilch abgegeben. Aufgrund einer hohen maternalen Proteinbindung der Substanz ist die tatsächliche Exposition des Säuglings gering, so dass das Stillen unter der Therapie möglich ist. Nachteilige Effekte auf den Säugling wurden bislang nicht beobachtet (siehe auch 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da Patienten, die Lenoxin einnahmen, von zentralnervösen und visuellen Beeinträchtigungen berichteten, sollten Patienten bei der Teilnahme am Verkehr, beim Bedienen von Maschinen und bei gefährlichen Handlungen vorsichtig sein.

4.8 Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit (alle berichteten Ereignisse) aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), einschließlich Einzelfälle.

Im Allgemeinen sind die Nebenwirkungen von Digoxin dosisabhängig und treten erst bei höheren als den therapeutisch notwendigen Dosierungen auf. Daher treten Nebenwirkungen gewöhnlich seltener auf, wenn Digoxin entsprechend der empfohlenen Dosierungen bzw. des therapeutischen Serumkonzentrationsbereiches verabreicht wird. Sorgfältig sollte die Begleitmedikation und die Verfassung des Patienten berücksichtigt werden.

Nebenwirkungen bei Säuglingen und Kindern unterscheiden sich von denen bei Erwachsenen in verschiedener Hinsicht. Obgleich Digoxin Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und zentralnervöse Störungen bei jüngeren Patienten verursachen kann, sind dies selten die Anfangssymptome einer Überdosierung. Eher treten bei Säuglingen und Kindern Herzarrhythmien, einschließlich der Sinusbradykardie, als frühestes und häufigstes Anzeichen einer Überdosierung von Digoxin auf.

Bei Kindern kann Digoxin alle Arten von Arrhythmien hervorrufen; die häufigsten sind Leitungsstörungen oder supraventrikuläre Tachyarrhytmien, wie Vorhoftachykardie (mit oder ohne Block) und AV-Knoten-Tachykardie. Ventrikuläre Arrhythmien treten gewöhnlich seltener auf. Sogar in Abwesenheit eines AV-Blockes ersten Grades kann die Sinusbradykardie insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern ein Anzeichen einer drohenden Digoxin-Intoxikation sein. Bei Kindern, die Digoxin einnehmen, sollte bei jeder Arrhythmie oder Veränderung im Erregungsleitungssystem Digoxin als mögliche Ursache in Erwägung gezogen werden, bis weitere Untersuchungen das Gegenteil beweisen.

Bedingt durch die Digoxin-Toxizität ist grundsätzlich jede Form von Herzrhythmusstörungen unter der Therapie mit Lenoxin möglich; insbesondere treten ventrikuläre Extrasystolen, Kammertachykardie, Bradykardie und AV-Block I. bis III. Grades auf. Gewöhnlich werden als erstes Anzeichen vorzeitige Kammerkontraktionen beobachtet, denen oftmals eine Bigeminie oder sogar Trigeminie folgt. Vorhoftachykardien, die normalerweise eine Indikation für Digoxin darstellen, können bei exzessiver Dosierung auftreten. Insbesondere Vorhoftachykardien mit AV-Block verschiedenen Grades sind charakteristisch, wobei die Herzfrequenz nicht notwendigerweise hoch sein muss. Digoxin verursacht eine Verlängerung des PR-Intervalls und eine Senkung der ST-Strecke, die als solche nicht als toxische Wirkungen von Digoxin eingestuft werden sollten. Bei Patienten, deren Disposition eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Digoxin begünstigt, kann auch in therapeutischen Dosierungen eine kardiale toxische Wirkung auftreten (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Häufig auftretende gastrointestinale Nebenwirkungen sind Appetitlosigkeit, Übelkeit (das Auftreten von Übelkeit sollte als frühes Zeichen einer übermäßig hohen Dosierung angesehen werden) und Erbrechen, seltener treten Durchfälle und abdominelle Beschwerden (z. B. Bauchschmerzen) auf. In Einzelfällen wurde ein Mesenterialinfarkt beschrieben.

Zentralnervöse Nebenwirkungen umfassen gelegentlich auftretende Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Schwindel, Verwirrung und selten psychische Veränderungen (z. B. Albträume, Agitiertheit) sowie Depressionen, Halluzinationen und Psychosen. In Einzelfällen wurden Aphasien beschrieben. Es wird auch über Schwäche, Apathie und Unwohlsein berichtet.

Auch bereits im Bereich therapeutischer Dosierungen kann es zu einer Veränderung des Sehens (Verschwommenes Sehen, Farbsehen im Grün-/Gelb-Bereich) kommen.

In Verbindung mit Digoxin wurde über intestinale Ischämie sowie in seltenen Fällen über intestinale Nekrose berichtet.

In seltenen Fällen kann es nach Gabe von Lenoxin zu einer Gynäkomastie, zu Muskelschwäche und auch zu allergischen Reaktionen (z. B. urtikariellen oder scharlachartigen Hautausschlägen mit ausgeprägter Eosinophilie, Erythem), zu Thrombozytopenie oder Lupus erythematodes kommen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Bei Überdosierung können, individuell verschieden, die allgemein von Digitalisglykosiden bekannten kardialen, gastrointestinalen und zentralnervösen Nebenwirkungen auftreten. Eine typische Reihenfolge des Auftretens der Symptome gibt es nicht. Extrakardiale und kardiale Symptome können gleichzeitig oder nacheinander vorkommen, wobei die kardialen Zeichen einer Digitalisintoxikation weitaus ernster zu bewerten sind.

Glykosidintoxikationen mit letalem Ausgang sind in der Regel Folge von kardiotoxischen Wirkungen der Glykoside. Eine Dosis von 10 bis 15 mg Digoxin bei Erwachsenen ohne Herzerkrankung und von 6 bis 10 mg bei Kindern ohne Herzerkrankung ist in der Hälfte der Fälle tödlich. 25 mg Digoxin führen bei Erwachsenen ohne Herzerkrankung zum Tod oder zu progressiver Toxizität. Bei Kindern im Alter von 1 bis 3 Jahren sind 10 mg Digoxin tödlich.

Bei digitalisierten Patienten ist das Auftreten einer Herzrhythmusstörung stets als digitalisbedingt aufzufassen, solange nicht durch einen Auslassversuch oder eine Serumspiegelbestimmung das Gegenteil erwiesen ist.

Nach einer akuten Überdosierung kann eine Hyperkaliämie auftreten, wogegen eine Hypokaliämie häufig mit chronischer Überdosierung assoziiert ist. Die toxischen Wirkungen können bis zu 12 Stunden nach einer akuten Überdosierung noch zunehmen.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Bei Überdosierung muss die Behandlung mit Lenoxin sofort abgebrochen werden. Die Reihenfolge und Art der therapeutischen Maßnahmen richten sich nach dem Schweregrad der Intoxikation:

Bei nur leichter Digoxinintoxikation reichen Absetzen von Lenoxin und sorgfältige Überwachung des Patienten aus. Bedingungen, die zu einer Verminderung der Digitalistoleranz führen, sind zu vermeiden bzw. zu korrigieren (z. B. Störungen im Elektrolyt- und/oder Säure-Basen-Haushalt).

Bedrohliche, digitalisinduzierte Herzrhythmusstörungen

Diese Patienten sollten unter EKG-Monitoring intensivmedizinisch betreut werden. Kalium- und Digoxin-Serumkonzentration sollten engmaschig kontrolliert werden.

In Abhängigkeit von der klinischen Situation können folgende Maßnahmen ergriffen werden bei:

- Hypokaliämie:

Anheben des Serumkaliumspiegels auf hochnormale Werte (Kontraindikation: retrograde AV-Blockierung bei nicht vorhandener Schrittmacher-Therapie).

- komplexen ventrikulären Arrhythmien:

Verabreichung von Phenytoin 250 mg i.v. über 10 Minuten, dann Therapie per os fortsetzen oder Lidocain 100 mg i.v. als Bolus, dann Infusion von 2 mg/min.

- bradykarde Herzrhythmusstörungen:

Verabreichung von Parasymphatholytika (z. B. Atropin, Ipratropiumbromid), gegebenenfalls ist eine passagere transvenöse Schrittmachersonde angezeigt.

Ein eventuell vorhandenes Magnesiumdefizit ist auszugleichen.

Lebensbedrohliche Intoxikationen

Bei Einnahme extrem hoher Dosen erfolgen Maßnahmen der primären Giftelimination:

Magenspülung, wenn die Einnahme nicht lange zurückliegt, anschließend Aktivkohle, Cholestyramin oder Colestipol.

Therapie der Wahl einer schweren Digoxinintoxikation ist die Behandlung mit spezifischem Digoxinantikörperfragment (Digitalis Antidot BM), das freies Glykosid zu unwirksamen AntikörperGlykosid-Komplexen im Extrazellularraum bindet und über die Nieren ausscheidet.

Serum- bzw. Plasmaspiegelmessung kann durch Antidotgabe - je nach Bestimmungsmethode -vorübergehend sehr hohe Werte anzeigen.

Im Rahmen schwerer Intoxikationen treten initial häufig bedrohliche Hyperkaliämien auf, zur Therapie dieser Hyperkaliämien ist die intravenöse Infusion hochprozentiger Glucose und Insulin indiziert.

Forcierte Diurese, Peritoneal- und Hämodialyse haben sich als unwirksam zur Digoxinelimination erwiesen.

Vor allem durch die selektive Hämoperfusion mit trägergebundenen Digoxinantikörpern, aber in geringem Umfang auch durch die Hämoperfusion mit beschichteter Aktivkohle oder Plasmapherese kann der Körperbestand von Digoxin vermindert werden.

Anzeichen und Symptome einer Digoxin-Toxizität treten häufiger ab einem Spiegel über 3,0 ng/ml (3,84 nmol/L) auf. Um entscheiden zu können, ob die Symptome eines Patienten von Digoxin verursacht worden sind, sind der klinische Zustand zusammen mit dem Serumelektrolytspiegel und der Schilddrüsenfunktion wichtige Faktoren (siehe auch 4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Digitalisglykosid, ATC-Code: C01AA05.

Digoxin ist ein mittellangwirkendes Glykosid (Cardenolid). Der kardiale Effekt des Digoxins ist gekennzeichnet durch

1. eine positiv inotrope Wirkung (gesteigerte Kontraktionskraft und -geschwindigkeit bei verzögerter Relaxationszeit),

2. eine negativ chronotrope Wirkung (Abnahme der Schlagfrequenz),

3. eine negativ dromotrope Wirkung (Verzögerung der Erregungsleitung) und

4. eine positiv bathmotrope Wirkung (gesteigerte Erregbarkeit, besonders im Bereich der Kammermuskulatur).

Die Wirkungsdauer wird aufgrund pharmakodynamischer Parameter mit 4 bis 8 Tagen angegeben.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Verabreichung von Digoxin tritt die Wirkung nach 0,5 bis 2 Stunden ein und erreicht ihr Maximum nach 2 bis 6 Stunden. Digoxin wird im Magen und im oberen Teil des Dünndarms resorbiert. Wenn Digoxin nach den Mahlzeiten eingenommen wird, ist die Resorptionsrate verlangsamt, aber die Gesamtmenge an Digoxin, die resorbiert wird, ist normalerweise unverändert. Wenn Digoxin jedoch zusammen mit ballaststoffreichen Mahlzeiten eingenommen wird, kann sich der Anteil verringern, der von einer oralen Gabe resorbiert wird.

Die Plasmaproteinbindung von Digoxin liegt bei etwa 20%.

Das große Verteilungsvolumen (V_d = 510 Liter beim gesunden Probanden) zeigt, dass Digoxin ausgeprägt im Gewebe gebunden wird. Die höchsten Konzentrationen an Digoxin findet man in Herz, Leber und Niere; die Konzentration im Herz ist im Durchschnitt 30fach höher als im Blutkreislauf. Obwohl die Konzentration im Skelettmuskel sehr viel geringer ist, sollte die Speicherung im Skelettmuskel nicht vernachlässigt werden, da dieser bis zu 40 % des Körpergewichts betragen kann.

Digoxin unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.

Es wird zu 5 bis 10 % in der Leber zu Digoxinmono- und -bisdigitoxosiden metabolisiert. Im Darm erfolgt, wahrscheinlich durch Darmbakterien, eine Hydrierung des Lactonringes zu Dihydrodigoxin.

Digoxin wird überwiegend (ca. 80%) unverändert über die Niere eliminiert. Störungen der Nierenfunktion verzögern die Elimination von Digoxin.

Digoxin ist ein Substrat für P-Glykoprotein. Dabei handelt es sich um ein Protein, das dem Auswärtstransport von Stoffen aus den Enterozyten dient und in deren apicalen Zellmembranen vorkommt. Somit kann P-Glykoprotein die Digoxin-Resorption limitieren. P-Glykoprotein in den renalen proximalen Tubuli scheint ein wichtiger Faktor in der renalen Elimination von Digoxin zu sein.

Die tägliche Abklingquote beträgt 20 bis 25%.

Direkt nach der Geburt ist die renale Clearance von Digoxin vermindert und entsprechende Dosisanpassungen müssen vorgenommen werden. Dies ist besonders bei Frühgeborenen zu beachten, da die renale Clearance den Reifungsprozess der Nierenfunktion widerspiegelt. Mit Ausnahme der Periode unmittelbar nach der Geburt benötigen Kinder allgemein höhere Dosen (bezogen auf das Körpergewicht und Körperoberfläche) als Erwachsene.

Die Plasmahalbwertszeit des Digoxins beträgt ca. 40 Stunden (30 bis 50 Stunden) und ist bei Nierenfunktionsstörungen verlängert.

Bei anurischen Patienten liegt die Eliminationshalbwertszeit im Bereich von 100 Stunden.

Therapeutisch relevante Plasmaspiegel liegen zwischen 0,8 und 2,0 ng/ml, bei Spiegeln über

3,0 ng/ml muss mit Intoxikationen gerechnet werden. Nebenwirkungen können jedoch bereits im therapeutischen Bereich auftreten.

Eine Dialyse eliminiert Digoxin nur geringfügig, da nur ein geringer Anteil frei im Plasma vorliegt.

Wirkungsmechanismus

Digoxin erhöht die Kontraktilität des Myokards durch direkte Wirkung. Dieser Effekt ist bei niedrigen Konzentrationen proportional zur Dosis und eine gewisse Wirkung wird sogar mit sehr niedrigen Dosierungen erzielt. Eine verstärkte Kontraktilität tritt im gesunden Myokard auf, obgleich hieraus kein physiologischer Nutzen resultiert. Die primäre Digoxin-Wirkung ist die spezifische Hemmung der Adenosintriphosphatase und damit des aktiven Transports von Natrium-/Kalium-Ionen (Na⁺/K⁺). Die veränderte Ionenverteilung an der Membran bewirkt einen vermehrten Einstrom von Calciumionen und damit eine Zunahme an verfügbarem Calcium zum Zeitpunkt der elektromechanischen Kopplung. Die Wirksamkeit von Digoxin kann daher beträchtlich verstärkt sein, wenn die extrazelluläre Kalium-Konzentration niedrig ist; demgegenüber hat eine Hyperkaliämie den umgekehrten Effekt.

Dieser gleiche grundlegende Effekt der Hemmung des Na⁺/K⁺-Austausches wird von Digoxin auch auf das vegetative Nervensystem ausgeübt, indem es zu einer indirekten kardialen Wirkung stimuliert wird. Vermehrte efferente, vagale Impulse bewirken eine Erniedrigung des Sympathikotonus und eine Reduktion der Impulsüberleitungsrate im Vorhof und dem AV-Knoten. Der Hauptnutzen von Digoxin ist die Reduktion der Kammer-Frequenz. Indirekt resultieren Veränderungen der kardialen Kontraktilität auch aus der veränderten venösen Dehnbarkeit, die durch den veränderten, vegetativen Tonus und die direkte venöse Wirkung hervorgerufen wird.

Aus dem Wechselspiel von direkten und indirekten Effekten resultiert eine Wirkung auf den Kreislauf, die nicht für alle Patienten gleich ist. Bei Vorliegen von bestimmten supraventrikulären Arrhythmien ist die neuronal bedingte Verlangsamung der atrio-ventrikulären Überleitung bestimmend.

Der Grad der neurohormonalen Aktivität geht bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit einer klinischen Verschlechterung und einem erhöhten Sterberisiko einher. Unabhängig vom inotropen Effekt vermindert Digoxin die Aktivität sowohl des sympathischen als auch des Renin-Angiotensin-Systems und kann so die Überlebensrate günstig beeinflussen. Ob dies auf den direkten sympathoinhibitorischen Effekt oder auf die Sensibilisierung des Baroreflexes zurückzuführen ist, ist ungeklärt.

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit des Digoxins nach oraler Applikation liegt bei 60 bis 80%.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität Siehe 4.9 Überdosierung.

Chronische Toxizität

Aufgrund erheblicher Speziesunterschiede im pharmakokinetischen Verhalten (Gewebeverteilung, Metabolismus) ist eine Übertragbarkeit tierexperimenteller toxischer Daten auf den Menschen ohne Bedeutung.

Bei chronischer Gabe treten dieselben kardialen und extrakardialen Nebenwirkungen wie beim Menschen auf (siehe 4.8 Nebenwirkungen).

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Digoxin zeigte weder im bakteriellen Mutagenitätstest noch im Maus-Lymphom-Test (L5178Y TK+/--Test), mit und ohne Zusatz von S9-Mix, eine genotoxische Wirkung.

Untersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potenzial liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

In Untersuchungen mit Metildigoxin an Ratten und Kaninchen zeigten sich keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften.

Es ist nicht bekannt, ob Digoxin die Fertilität beeinflusst.

Plazentapassage

Zum Zeitpunkt der Geburt beträgt die Digoxin-Konzentration im Nabelschnurblut zwischen 50 % und 83 % der mütterlichen Werte. Untersuchungen für das erste und zweite Trimenon liegen nicht vor, es gibt jedoch Anhaltspunkte für einen Anstieg der Plazentapassage von Digitalis-Glykosiden im Verlauf der Schwangerschaft.

Übergang in die Muttermilch

Die Konzentrationen von Lenoxin in der Milch entsprechen denen im mütterlichen Plasma. Bei Gabe von 0,25 mg Digoxin pro Tag an die Mutter lag die Plasmakonzentration beim Säugling unterhalb der Nachweisgrenze von 0,1 ng/ml.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lenoxin 0,25 mg Tabletten/Lenoxin mite 0,125 mg Tabletten

Lactose, Maisstärke, Maisstärkehydrolysat, Reisstärke, Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Lenoxin Liquidum

Propylenglycol, Dinatriumhydrogenphosphat, Citronensäure-Monohydrat, Ethanol, Zuckersirup, Chinolingelb (E 104), Aromen, gereinigtes Wasser, Methyl(-4-hydroxybenzoat) (E 218, Paraben) als Konservierungsmittel

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre für Lenoxin 0,25 mg Tabletten und Lenoxin Liquidum und 5 Jahre für Lenoxin mite 0,125 mg Tabletten.

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Lagerungshinweise Nicht über 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt der Behältnisse

Lenoxin 0,25 mg Tabletten:

100 Tabletten (N3)

Lenoxin mite 0,125 mg Tabletten:

100 Tabletten (N3)

Lenoxin Liquidum:

60 ml Lösung zum Einnehmen für Kinder (N1)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24, Irland

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Lenoxin mite 0,125 mg Tabletten:

Zul.-Nr.: 75.00.00

Lenoxin 0,25 mg Tabletten:

Zul.-Nr.: 6101787.00.00

Lenoxin Liquidum:

Zul.-Nr.: 75.00.02

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Lenoxin mite 0,125 mg Tabletten:

20.10.1978

Lenoxin 0,25 mg Tabletten:

06.07.2005

Lenoxin Liquidum:

11.05.1979

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig