Fachinformation

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Lercanidipin-dura 10 mg Filmtabletten

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 10 mg Lercanidipinhydrochlorid entsprechend 9,4 mg Lercanidipin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 25 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Filmtablette.

Braun-gelbe, runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „LR“ über „1“ auf der einen Seite der Tablette und einer tiefen Bruchkerbe auf der anderen Seite. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Lercanidipin-Dura ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen mit leichtem bis mittelschwerem essenziellem Bluthochdruck.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 1-mal täglich 10 mg und ist wenigstens 15 Minuten vor einer Mahlzeit einzunehmen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 20 mg erhöht werden.

Die Dosissteigerung sollte schrittweise erfolgen, da es etwa 2 Wochen dauern kann, bis die maximale blutdrucksenkende Wirkung erreicht wird.

Bei einigen Patienten, die mit einem einzigen blutdrucksenkenden Wirkstoff nicht ausreichend eingestellt sind, kann die zusätzliche Gabe von Lercanidipin-Dura zu einer Behandlung mit einem ß-Blocker (Atenolol), einem Diuretikum (Hydrochlorothiazid) oder einem ACE-Hemmer (Captopril oder Enalapril) nützlich sein.

Da die Dosis-Wirkungs-Kurve steil ansteigt und ein Plateau bei einer Dosis von 20 - 30 mg erreicht, ist es unwahrscheinlich, dass die Wirkung durch höhere Dosen gesteigert werden kann; Nebenwirkungen können sich jedoch verstärken.

Ältere Patienten

Obwohl die pharmakokinetischen Daten und die klinische Erfahrung darauf schließen lassen, dass eine Anpassung der täglichen Dosis nicht erforderlich ist, ist zu Beginn der Behandlung älterer Patienten besondere Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lercanidipin bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist zu Behandlungsbeginn besondere Vorsicht geboten. Obwohl das übliche empfohlene Dosierungsschema von diesen Patientengruppen vertragen zu werden scheint, sollte eine Erhöhung der Tagesdosis auf

20 mg mit Vorsicht erfolgen. Die blutdrucksenkende Wirkung kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erhöht sein; daher sollte eine Dosisanpassung erwogen werden.

Die Anwendung von Lercanidipin ist bei Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen (GFR < 30 ml/min) nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Filmtabletten sind mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) zu schlucken.

Dieses Arzneimittel soll nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5).

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1. genannten sonstigen Bestandteile.

-    Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

-    Frauen im gebärfähigen Alter, sofern keine sichere Verhütung erfolgt.

-    Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes.

-    Unbehandelte Herzinsuffizienz.

-    Instabile Angina pectoris.

-    Schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen.

-    Innerhalb eines Monats nach einem Myokardinfarkt.

-    Gleichzeitige Einnahme von:

•    starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5)

•    Ciclosporin (siehe Abschnitt. 4.5)

•    Grapefruitsaft (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Sick-Sinus-Syndrom

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Lercanidipin bei Patienten mit Sinusknotensyndrom angewendet wird (sofern kein Schrittmacher implantiert wurde).

Linksventrikulären Funktionsstörung und ischämischer Herzerkrankung

Obwohl in kontrollierten hämodynamischen Studien keine Beeinträchtigung der Ventrikelfunktion festgestellt wurde, ist auch bei Patienten mit einer linksventrikulären Funktionsstörung Vorsicht geboten. Es gibt Hinweise darauf, dass einige kurz wirksame Dihydropyridine mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung einhergehen. Obwohl Lercanidipin-Dura eine Langzeitwirkung hat, ist bei solchen Patienten Vorsicht geboten.

Manche Dihydropyridine (wie z. B. Amlodipin, Felodipin, Nifedipin, usw.) können selten zu Präkordialschmerzen oder Angina pectoris führen; sehr selten kann es bei Patienten mit einer bereits bestehenden Angina pectoris zu einer Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle kommen. Vereinzelt ist das Auftreten eines Myokardinfarkts möglich (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist zu Behandlungsbeginn besondere Vorsicht geboten. Obwohl das übliche empfohlene Dosierungsschema von diesen Patientengruppen vertragen zu werden scheint, sollte eine Erhöhung der Tagesdosis auf

20 mg mit Vorsicht erfolgen. Die blutdrucksenkende Wirkung kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erhöht sein; daher sollte eine Dosisanpassung erwogen werden.

Die Anwendung von Lercanidipin ist bei Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen (GFR < 30 ml/min) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Alkohol

Der Genuss von Alkohol sollte vermieden werden, weil er die Wirkung von gefäßerweiternden blutdrucksenkenden Arzneimitteln verstärken kann (siehe Abschnitt 4.5).

CYP3A4-Induktoren

CYP3A4-Induktoren wie Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicin können den Lercanidipin Plasmaspiegel erniedrigen. Dadurch kann die Wirksamkeit von Lercanidipin geringer sein als erwartet (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lercanidipin wurde bei Kindern nicht untersucht.

Lercanidipin-Dura enthält LactosePatienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, LaktaseMangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Lercanidipin-Dura nicht einnehmen.

CYP-3A4-Inhibitoren

Von Lercanidipin ist bekannt, dass es über das Enzym CYP3A4 metabolisiert wird. Daher können gleichzeitig verabreichte CYP-3A4-Inhibitoren oder -Induktoren den Metabolismus und die_Elimination von Lercanidipin-Dura beeinflussen.

Die gleichzeitige Verschreibung von Lercanidipin-Dura mit CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Erythromycin, Troleandomycin) sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eine Interaktionsstudie mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol hat einen erheblichen Anstieg der Lercanidipin-Plasmaspiegel gezeigt (15-fache Erhöhung der AUC sowie 8-fache Erhöhung der Cmax des Eutomers S-Lercanidipin).

Ciclosporin

Ciclosporin und Lercanidipin sollten nicht zusammen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Nach der gleichzeitigen Gabe von Lercanidipin und Ciclosporin wurden erhöhte Plasmaspiegel beider Wirkstoffe beobachtet. Eine Studie an jungen, gesunden Probanden hat gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Lercanidipin unverändert blieben, wenn Ciclosporin 3 Stunden nach der Lercanidipin-Einnahme gegeben wurde, während die AUC von Ciclosporin um 27% erhöht war. Die gleichzeitige Gabe von Lercanidipin und Ciclosporin führte jedoch zu einer 3-fachen Erhöhung der Lercanidipin-Plasmaspiegel und zu einer um 21% erhöhten AUC von Ciclosporin.

Grapefruitsaft

Lercanidipin darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Wie andere Dihydropyridine ist Lercanidipin empfindlich für eine Hemmung des Stoffwechsels durch Grapefruitsaft - mit einem hieraus resultierenden Anstieg seiner systemischen Verfügbarkeit und verstärkter hypotensiver Wirkung.

Midazolam

Nach gleichzeitiger Anwendung in einer Dosis von 20 mg mit Midazolam p.o. bei älteren Versuchspersonen war die Resorption von

Lercanidipin erhöht (um ca. 40%), während die Resorptionsgeschwindigkeit verringert wurde (tmax war von 1,75 auf 3 Stunden verlängert). Die Midazolam-Konzentrationen blieben unverändert.

CYP-3A4-Substrate

Vorsicht ist angebracht, wenn Lercanidipin gleichzeitig mit anderen CYP-3A4-Substraten verschrieben wird, wie Terfenadin, Astemizol, Antiarrhythmika der Klasse III, wie z.B. Amiodaron und Chinidin.

CYP3A4-Induktoren

Vorsicht ist geboten, wenn Lercanidipin gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren wie Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicin verabreicht wird, da die blutdrucksenkende Wirkung herabgesetzt werden kann. Der Blutdruck sollte häufiger als üblich überwacht werden.

Metoprolol

Wenn Lercanidipin zusammen mit Metoprolol verabreicht wurde, einem ß-Blocker, der hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, war die Bioverfügbarkeit von Metoprolol nicht verändert, während die von Lercanidipin um 50% reduziert war. Dieser Effekt ist wahrscheinlich auf einen durch ß-Blocker verringerten hepatischen Blutfluss zurückzuführen und kann deshalb auch bei anderen Wirkstoffen dieser Klasse auftreten. Daher kann Lercanidipin sicher mit ß-Blockern angewendet werden, jedoch kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Fluoxetin

In einer Interaktionsstudie mit Fluoxetin (einem Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4), die mit Probanden im Alter von 65 ± 7 Jahren (Durchschnitt ± Standardabweichung) durchgeführt wurde, wurde keine klinisch relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Lercanidipin festgestellt.

Cimetidin

Die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin in einer Tagesdosis von 800 mg führt zu keiner signifikanten Änderung der Plasmaspiegel von Lercanidipin. Bei höheren Dosen ist jedoch Vorsicht geboten, da die Bioverfügbarkeit und die blutdrucksenkende Wirkung von Lercanidipin verstärkt werden können.

Digoxin

Die gleichzeitige Anwendung von 20 mg Lercanidipin bei Patienten mit ß-Methyldigoxin Langzeittherapie erbrachte keine Hinweise auf eine pharmakokinetische Interaktion. Bei gesunden Probanden, die nach der Nüchterneinnahme von 20 mg Lercanidipin mit Digoxin behandelt wurden, wurde ein mittlerer Anstieg der Cmax von Digoxin um 33% beobachtet, während die AUC sowie die renale Clearance nicht signifikant verändert wurden. Patienten unter gleichzeitiger DigoxinTherapie sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Digitalis-Intoxikation beobachtet werden.

Simvastatin

Die wiederholte Anwendung einer Dosis von 20 mg Lercanidipin zusammen mit 40 mg Simvastatin hatte keine signifikante Veränderung der AUC von Lercanidipin zur Folge, während sich die AUC von Simvastatin um 56% und die seines aktiven Betahydroxysäure-Metaboliten um 28% erhöhten. Eine klinische Relevanz derartiger Veränderungen ist unwahrscheinlich.Wenn Lercanidipin-Dura morgens und Simvastatin abends (wie vorgesehen) gegeben wird, ist keine Wechselwirkung zu erwarten.

Warfarin

Bei gleichzeitiger Gabe von 20 mg Lercanidipin an gesunde, nüchterne Probanden blieb die Pharmakokinetik von Warfarin unverändert.

Diuretika und ACE-Hemmern

Lercanidipin wurde gemeinsam mit Diuretika und ACE-Hemmern sicher verabreicht.

Alkohol

Der Genuss von Alkohol sollte vermieden werden, weil er die Wirkung von gefäßerweiternden blutdrucksenkenden Arzneimitteln verstärken kann (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Die zu Lercanidipin vorliegenden Daten ergeben keinen Hinweis auf teratogene Effekte bei Ratten und Kaninchen; die Reproduktionsfähigkeit bei Ratten war nicht beeinträchtigt. Da noch keine klinischen Erfahrungen über die Anwendung von Lercanidipin während der Schwangerschaft und Stillzeit vorliegen und da andere Dihydropyridine in Tierversuchen eine teratogene Wirkung aufwiesen, darf Lercanidipinhyrochlorid nicht während der Schwangerschaft angewendet und zur Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter nur bei sicherer Kontrazeption eingesetzt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lercanidipin oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene oder den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Lercanidipin-Dura ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe 4.3).

Fertilität

Für Lercanidipin liegen keine klinischen Daten vor. Bei einigen Patienten, die mit Calciumantagonisten behandelt wurden, wurde über reversible biochemische Veränderungen im Kopf der Spermatozoen, die eine Befruchtung beeinträchtigen können, berichtet.

In Fällen, bei denen eine wiederholte in vitro-Fertilisation erfolglos ist und bei denen keine andere Erklärung gefunden werden kann, sollte

die Möglichkeit des Calciumantagonisten als Ursache in Erwägung gezogen werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Lercanidipin hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Vorsicht ist jedoch trotzdem geboten, da Schwindel, Schwäche, Ermüdung und selten Somnolenz auftreten können.

4.8    Nebenwirkungen

Bei ungefähr 1,8% der behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf.

Die nachfolgende Tabelle führt die Inzidenzen von zumindest möglicherweise therapiebedingten

Nebenwirkungen auf, gegliedert nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit.

sehr häufig (>1/10) häufig (>1/100 bis <1/10) gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100) selten (>1/10.000 bis<1/1.000) sehr selten (<1/10.000)

Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die beobachteten Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Wie aus der Tabelle ersichtlich, sind die am häufigsten in kontrollierten klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerz, Schwindel, periphere Ödeme, Tachykardie, Palpitationen und Hitzegefühl. Diese Nebenwirkungen traten jeweils bei weniger als 1% der Pateinten auf.

Erkrankungen des Immunsystems	Sehr selten	Überempfindlichkeit
Erkrankungen des Nervensystems	Gelegentlich	Schwindel Kopfschmerz;
	Selten	Somnolenz
	Sehr selten	Synkope
Herzerkrankungen	Gelegentlich	Tachykardie; Palpitationen
	Selten	Angina pectoris
Gefaesserkrankungen	Gelegentlich	Hitzegefühl
	Sehr selten	Synkope
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Selten	Abdominalschmerz; Durchfall; Dyspepsie; Übelkeit; Erbrechen
Erkankungen der Haut und des	Selten	Ausschlag

Unterhautzellgewebes
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Selten	Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Selten	Polyurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Gelegentlich	Periphere Ödeme
	Selten	Asthenie; Ermüdung (Fatigue)

Nach Markteinführung wurden in Spontanmeldungen folgende Nebenwirkungen sehr selten (<1/10.000) berichtet: Gingivahypertrophie, Reversible Erhöhungen der Serumspiegel von Lebertransaminasen, Hypotonie, häufiges Wasserlassen und Brustschmerzen.

Manche Dihydropyridine (wie z. B. Amlodipin, Felodipin, Nifedipin, usw.) können in seltenen Fällen zu Präkordialschmerzen und Angina pectoris führen. Sehr selten kann es bei Patienten mit vorbestehender Angina pectoris zu einer Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle kommen. Vereinzelt ist das Auftreten eines Myokardinfarkts möglich.

Lercanidipin scheint keine negativen Auswirkungen auf den Blutzucker- oder Serum-Lipid-Spiegel zu haben.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9    Überdosierung

Nach Markteinführung wurden einige Fälle von Überdosierung berichtet (von 40 bis zu 800 mg Lercanidipin, einschließlich Berichte über Suizidversuch).

Symptome

Wie bei anderen Dihydropyridinen wäre zu erwarten, dass eine Überdosierung zu einer exzessiven Dilatation der peripheren Gefäße mit ausgeprägter Hypotonie und Reflextachykardie führt.

Gegenmaßnahmen

Bei schwerer Hypotonie, Bradykardie und Bewusstlosigkeit kann eine kardiovaskuläre Unterstützung nützlich sein, im Falle einer Bradykardie mittels intravenöser Atropin-Gabe.

In Hinblick auf die lang anhaltende pharmakologische Wirkung von Lercanidipin ist es wichtig, dass der kardiovaskuläre Zustand der

betroffenen Patienten mindestens 24 Stunden lang überwacht wird. Über den therapeutischen Nutzen einer Dialyse liegen keine Informationen vor. Da das Arzneimittel hochgradig lipophil ist, geben die Plasmaspiegel höchstwahrscheinlich keinen Hinweis auf die Dauer des Risikozeitraumes und eine Dialyse ist vermutlich unwirksam.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Calciumkanalblocker mit vorwiegender Gefäßwirkung, Dihydropyridin-Derivate ATC-Code: C08CA13.

Wirkmechanismus

Lercanidipin ist ein Calciumantagonist aus der Dihydropyridingruppe und hemmt den transmembranösen Calciumeinstrom in den Herzmuskel und die glatte Muskulatur. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung ist auf eine direkte relaxierende Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur zurückzuführen, wodurch der periphere Widerstand insgesamt herabgesetzt wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

Trotz seiner kurzen pharmakokinetischen Plasmahalbwertszeit besitzt Lercanidipin aufgrund seines hohen Membranverteilungskoeffizienten eine verlängerte antihypertensive Wirkung. Es hat wegen seiner hohen vaskulären Selektivität keine negativ-inotrope Wirkung. Da die durch Lercanidipin bewirkte Gefäßerweiterung graduell eintritt, wurde bei hypertonen Patienten nur in seltenen Fällen eine akute Hypotonie mit Reflextachykardie beobachtet. Die antihypertensive Wirkung von Lercanidipin beruht wie bei anderen asymmetrischen 1,4-Dihydropyridinen hauptsächlich auf dem (S)-Enantiomer.

Klinische Wirkung und Sicherheit

Zusätzlich zu den zur Stützung der therapeutischen Indikationen durchgeführten klinischen Studien wurde in einer weiteren kleinen unkontrollierten, aber randomisierten Studie an Patienten mit schwerer Hypertonie (mittlerer diastolischer Blutdruck ± SD 114,5 ± 3,7mmHg) gezeigt, dass sich bei 40% der 25 Patienten mit 1-mal täglich 20 mg und bei 56% der 25 Patienten mit 2-mal täglich 10 mg Lercanidipin der Blutdruck normalisierte. In einer Plazebo kontrollierten, randomisierten Doppelblindstudie an Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie führte Lercanidipin zur Senkung des mittleren systolischen Blutdrucks von 172,6 ± 5,6 mmHg auf 140,2 ± 8,7 mmHg.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung von 10 - 20 mg wird Lercanidipin vollständig resorbiert, und Plasmaspitzenspiegel von 3,30 ng/ml ± 2,09 SD bzw. 7,66 ng/ml ± 5,90 SD treten etwa 1,5 - 3 Stunden nach Verabreichung auf.

Die beiden Enantiomere von Lercanidipin zeigen ein ähnliches Plasmaspiegel: die Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenspiegel und die Halbwertszeit für die Ausscheidung sind bei beiden Enantiomeren gleich, Plasmaspitzenkonzentrationen und AUC sind im Durchschnitt für das (S)-Enantiomer 1,2-fach größer. „In vivo“ wurde keine Interkonversion der Enantiomere beobachtet.

Aufgrund des hohen First-pass-Metabolismus beträgt die absolute Bioverfügbarkeit bei Patienten, die Lercanidipin zusammen mit einer Mahlzeit einnahmen, ca. 10%. Bei gesunden nüchternen Probanden ist die Bioverfügbarkeit auf ein Drittel dieses Wertes reduziert.

Die orale Verfügbarkeit von Lercanidipin erhöht sich um das 4-fache, wenn Lercanidipin-Dura bis zu 2 Stunden nach einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen wird. Daher sollte die Einnahme von Lercanidipin-Dura vor den Mahlzeiten erfolgen.

Verteilung

Die Verteilung aus dem Plasma in Gewebe und Organe erfolgt schnell und umfassend.

Die Serumproteinbindung von Lercanidipin übersteigt 98%. Da die Plasmaproteinspiegel bei Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen herabgesetzt sind, kann der freie Anteil des Arzneimittels erhöht sein.

Biotransformation

Lercanidipin wird durch CYP3A4 umfangreich metabolisiert. In Urin und Faeces findet sich kein unveränderter Wirkstoff. Lercanidipin wird vorwiegend in inaktive Metaboliten umgewandelt und ca. 50% der Dosis werden im Urin ausgeschieden.

„In-vitro“-Versuche mit menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Lercanidipin zu einem gewissen Maße hemmend auf CYP3A4 und CYP2D6 wirkt, bei Konzentrationen, die dem 160-fachen bzw. 40-fachen der Plasmaspitzenspiegel nach einer Dosis von 20 mg entsprechen.

Außerdem ergaben Interaktionsstudien beim Menschen, dass Lercanidipin die Plasmaspiegel von Midazolam, einem typischen Substrat von CYP3A4, oder von Metoprolol, einem typischen Substrat von CYP2D6, nicht beeinflusste. Eine Hemmung der Biotransformation von Arzneimitteln, die über CYP3A4 oder CYP2D6 metabolisiert werden, ist daher bei therapeutischen Dosen von Lercanidipin nicht zu erwarten.

Elimination

Die Elimination erfolgt hauptsächlich durch Biotransformation.

Es wurde eine mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 8-10 Stunden berechnet; aufgrund der hohen Bindung an die Lipidmembran hält die therapeutische Wirksamkeit 24 Stunden an. Nach wiederholter Anwendung wurde keine Akkumulation beobachtet.

Linearität/Nichtlinearität

Nach oraler Anwendung von Lercanidipin steigen die Plasmaspiegel nicht direkt proportional zur Dosis an (nicht-lineare Kinetik). Nach 10, 20 und 40 mg wurden Plasmaspitzenspiegel im Verhältnis 1:3:8 und AUC-Werte im Verhältnis 1:4:18 beobachtet. Dies deutet auf eine progressive Sättigung des First-pass-Metabolismus hin. Demnach erhöht sich die Verfügbarkeit bei zunehmender Dosis.

Charakteristika bei speziellen Patientengruppen Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lercanidipin waren bei älteren Patienten und Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenoder Leberfunktionsstörung vergleichbar mit denen der allgemeinen Patientenpopulation. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialysepatienten fanden sich höhere Plasmaspiegel (um ca. 70%). Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist die systemische Bioverfügbarkeit wahrscheinlich erhöht, da Lercanidipin normalerweise extensiv in der Leber metabolisiert wird.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie sowie zum kanzerogenen, mutagenen und teratogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sicherheitspharmakologische Studien an Tieren haben keine Wirkungen auf das autonome Nervensystem, das ZNS oder auf Magen-Darm-Funktionen bei antihypertensiven Dosen ergeben. Die relevanten Wirkungen, die in Langzeitstudien an Ratten und Hunden beobachtet wurden, standen direkt oder indirekt in Zusammenhang mit den bekannten Wirkungen von hoch dosierten Calciumantagonisten und äußerten sich vorwiegend in einer erhöhten pharmakodynamischen Aktivität.

Lercanidipin war nicht mutagen und es gab keine Hinweise auf ein karzinogenes Potential. Die Fertilität und die allgemeine Fortpflanzungsleistung bei Ratten wurden durch die Behandlung mit Lercanidipin nicht beeinflusst.

Es gab keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen bei Ratten und Kaninchen, jedoch führte Lercanidipin bei Ratten in hohen Dosen zu Prä- und Postimplantationsverlusten sowie zu einer Verzögerung der fetalen Entwicklung.

Die Anwendung hoher Dosen (12mg/kg/Tag) an Lercanidipin während der Wehen führte zu Dystokie.

Die Verteilung von Lercanidipin und/oder seiner Metaboliten bei trächtigen Tieren sowie der Übergang in die Muttermilch sind nicht untersucht worden.

Die Metabolite wurden nicht in separaten Toxizitätsstudien untersucht.

Pharmazeutische Angaben

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern: Lactose-Monohydrat Cellulose, mikrokristallin Crospovidon (Typ A)

Povidon K30

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Eisen (III)-oxid (gelb) (E172)

Macrogol 8000

Eisen (III)-oxid (rot) (E172)

Eisen (Iu)-oxid (schwarz) (E172)

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Dieses Arzneimittel bedarf keiner besonderen Lagerungsbedingungen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Kaltgeformte Al/OPA/PVC/Al-Blisterpackungen mit 28, 50 und 100 Filmtabletten.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH Wittichstraße 6 D-64295 Darmstadt

8.    Zulassungsnummer

80127.00.00

Datum der Erteilung der Zulassung

14.06.2013

Stand der Information Juli 2014

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

11.