Letrozol Beta 2,5 Mg Filmtabletten

Document: 06.05.2014 Fachinformation (deutsch) change

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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Letrozol beta 2,5 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 2,5 mg Letrozol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 61,5 mg Lactose-Monohydrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform Filmtabletten

Runde, bikonvexe, gelbe Filmtabletten, eine Seite mit der Prägung „L9OO", die andere Seite mit „2.5".

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• Adjuvante Therapie postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptor-positivem primärem Mammakarzinom.

• Erweiterte adjuvante Therapie des hormonabhängigen primären Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen nach vorheriger adjuvanter Standardtherapie mit Tamoxifen über 5 Jahre.

• First-Line-Therapie des hormonabhängigen fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen.

• Behandlung des Mammakarzinoms im fortgeschrittenen Stadium nach Rezidiv oder Progression der Erkrankung bei Frauen, die sich physiologisch oder nach einem künstlichen Eingriff in der Postmenopause befinden und die zuvor mit Antiöstrogenen behandelt wurden.

Bei Patientinnen mit hormonrezeptor-negativem Mammakarzinom ist die Wirksamkeit nicht belegt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Erwachsene und ältere Patientinnen

Die empfohlene Dosierung von Letrozol beta 2,5 mg beträgt einmal täglich 1 Filmtablette. Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

In der adjuvanten Therapie sollte die Behandlung mit einer Letrozol-Monotherapie über 5 Jahre oder je nachdem, welches Ereignis zuerst auftritt, bis zum Tumorrezidiv fortgeführt werden.

In der zentralen Studie zur adjuvanten Therapie wurden ca. 50 % der Patientinnen im Letrozol-Arm über mindestens 5 Jahre behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

In der adjuvanten Therapie kann auch eine sequenzielle Behandlung (2 Jahre Letrozol gefolgt von 3 Jahren Tamoxifen) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

In der zentralen Studie zur erweiterten adjuvanten Therapie wurden 44 % der Patientinnen im Letrozol-Arm 5 Jahre behandelt.

In der Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms sollte die Behandlung mit Letrozol beta so lange durchgeführt werden, bis eine Progression der Tumorerkrankung festgestellt wird.

Kinder und Jugendliche

Letrozol wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Letrozol bei Kindern und Jugendlichen bis zu 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es sind nur wenige Daten verfügbar und es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance von >10 ml/min ist keine Dosisanpassung von Letrozol erforderlich. Bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min sind keine ausreichenden Daten verfügbar (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung von Letrozol erforderlich. Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz sind unzureichende Daten verfügbar. Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) ist eine engmaschige Überwachung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Letrozol beta kann mit oder ohne Nahrung oral eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

• Prämenopausaler Hormonstatus; Schwangerschaft, Stillzeit (siehe Abschnitte 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Menopausaler Status

Bei Patientinnen, deren postmenopausaler Status unklar erscheint, müssen vor Behandlungsbeginn mit Letrozol das luteinisierende Hormon (LH), das follikelstimulierende Hormon (FSH) und/oder die Östradiol-Spiegel bestimmt werden. Nur Frauen mit einem postmenopausalen Hormonstatus dürfen Letrozol erhalten.

Niereninsuffizienz Letrozol wurde nicht an einer ausreichenden Anzahl von Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance von <10 ml/min geprüft. Das mögliche Risiko und der mögliche Nutzen bei solchen Patientinnen sollten vor der Einnahme von Letrozol sorgfältig in Erwägung gezogen werden.

Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) waren die systemische Exposition und die terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probanden ungefähr zweifach erhöht. Diese Patientinnen sind daher engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 5.2).

Auswirkungen auf die Knochen

Letrozol bewirkt eine starke Senkung des Östrogenspiegels. Bei Frauen mit Osteoporose und/oder Frakturen in der Anamnese oder mit einem erhöhten Osteoporoserisiko sollte vor Beginn der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Behandlung die Knochendichte gemessen werden. Diese Frauen sollten während und nach der Behandlung mit Letrozol im Hinblick auf die Entwicklung einer Osteoporose beobachtet werden. Wenn erforderlich, sollte die Prophylaxe oder Behandlung einer Osteoporose initiiert und sorgfältig überwacht werden. Bei der adjuvanten Therapie kann, abhängig vom Sicherheitsprofil der Patientin, auch ein sequenzielles Behandlungsschema (2 Jahre Letrozol gefolgt von 3 Jahren Tamoxifen) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1).

Weitere Warnhinweise

Die gleichzeitige Gabe von Letrozol mit Tamoxifen, anderen Antiöstrogenen oder östrogenhaltigen Therapien sollte vermieden werden, weil diese Substanzen die pharmakologische Wirkung von Letrozol verringern könnten (siehe Abschnitt 4.5).

Letrozol beta enthält Lactose.

Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Letrozol wird teilweise über CYP2A6 und CYP3A4 metabolisiert. Cimetidin, ein schwacher, unspezifischer Inhibitor von CYP450-Enzymen beeinflusste die Plasmakonzentrationen von Letrozol nicht. Die Wirkung von starken CYP450-Inhibitoren ist unbekannt.

Zurzeit gibt es, außer für Tamoxifen, keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von Letrozol in Kombination mit Östrogenen oder anderen Antitumormitteln. Tamoxifen, andere Antiöstrogene oder östrogenhaltige Therapien könnten die pharmakologische Wirkung von Letrozol vermindern. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Tamoxifen und Letrozol die Plasmakonzentration von Letrozol deutlich verringert. Die gleichzeitige Gabe von Letrozol mit Tamoxifen, anderen Antiöstrogenen oder Östrogenen sollte vermieden werden.

Letrozol hemmt in vitro die Cytochrom-P-450-Isoenzyme 2A6 und, in geringem Maße, 2C19. Die klinische Relevanz hiervon ist aber unbekannt. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, deren Elimination hauptsächlich von diesen Isoenzymen abhängt und die eine enge therapeutische Breite haben (z. B. Phenytoin, Clopidogrel), mit Vorsicht erfolgen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im perimenopausalen Status oder im gebärfähigen Alter

Letrozol darf nur bei Frauen mit eindeutig festgestelltem postmenopausalen Status angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Da Berichte von Frauen vorliegen, die während einer Behandlung mit Letrozol die ovarielle Funktion wiedererlangten, obwohl zu Behandlungsbeginn ein eindeutiger postmenopausaler Status vorgelegen hat, muss der Arzt eine angemessene Kontrazeption diskutieren, wenn dies erforderlich ist.

Schwangerschaft

Aufgrund von Erfahrungen am Menschen, bei denen in isolierten Fällen Geburtsdefekte (zusammengewachsene Lippen, nicht eindeutige Genitalien) auftraten, besteht der Verdacht, dass die Anwendung von Letrozol während der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen auslösen könnte. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Letrozol ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Letrozol und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Letrozol ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Die pharmakologische Wirkung von Letrozol beruht auf einer Reduktion der Östrogenproduktion durch eine Hemmung der Aromatase. Bei prämenopausalen Frauen führt die Hemmung der Östrogensynthese zu einer Zunahme der Gonadotropin-Spiegel (LH, FSH). Erhöhte FSH-Spiegel stimulieren das Follikelwachstum und können eine Ovulation auslösen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Letrozol hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Da unter der Behandlung mit Letrozol Müdigkeit und Schwindel sowie gelegentlich Schläfrigkeit beobachtet wurden, ist Vorsicht angezeigt bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder bei der Bedienung von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Angabe der Häufigkeit von Nebenwirkungen durch Letrozol basiert vor allem auf Daten aus klinischen Studien.

Bei etwa bis zu einem Drittel der mit Letrozol behandelten Patientinnen im metastasierten Stadium und bei etwa 80% der Patientinnen in der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Therapie traten Nebenwirkungen auf. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen trat während der ersten Behandlungswochen auf.

Die am häufigsten in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen, Hypercholesterinämie, Arthralgie, Müdigkeit, verstärktes Schwitzen und Übelkeit.

Wichtige zusätzliche Nebenwirkungen, die unter Letrozol auftreten können, sind: Skelettereignisse wie Osteoporose und/oder Knochenfrakturen und kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich zerebrovaskuläre und thromboembolische Ereignisse). Die Häufigkeiten dieser Ereignisse sind in Tabelle 1 beschrieben.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Die Angabe der Häufigkeit von Nebenwirkungen durch Letrozol basiert vor allem auf Daten aus klinischen Studien.

Die folgenden in Tabelle 1 aufgelisteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien und im Rahmen der allgemeinen Anwendung von Letrozol nach der Zulassung berichtet:

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Die unerwünschten Ereignisse sind unter den jeweiligen Überschriften nach ihrer Häufigkeit aufgelistet, beginnend mit der größten Häufigkeit. Dabei wird folgende Einteilung verwendet: Sehr häufig: > 10 %; häufig: > 1 %-< 10 %; gelegentlich: > 0,1 %-

< 1 %; selten: > 0,01 %-< 0,1 %; sehr selten: < 0,01 %, nicht bekannt (kann auf der Grundlage der vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Harnweginfektionen_

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Gelegentlich:	Tumorschmerzen¹
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich:	Leukopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt:	Anaphylaktische Reaktion
Stoffwechsel-	und Ernährungsstörungen
Sehr Häufig:	Hypercholesterinämie
Häufig:	Appetitlosigkeit, erhöhter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:	Depression
Gelegentlich:	Angststörungen (einschließlich Nervosität), Reizbarkeit
Erkrankungen des Nervensystem
Häufig:	Kopfschmerzen, Schwindel
Gelegentlich:	Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Gedächtnisstörungen, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesie und Hypästhesie), Geschmacksstörungen, zerebrovaskulärer Insult

Gelegentlich:	Katarakt, Augenreizung, verschwommenes Sehen
Herzerkrankungen
Gelegentlich:	Herzklopfen¹, Tachykardie, ischämische kardiale Ereignisse (einschließlich neue
	oder sich verschlechternde Angina, Angina mit der Notwendigkeit einer
	chirurgischen Intervention, Herzinfarkt, myokardiale Ischämie)
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig:	Hitzewallungen
Häufig:	Bluthochdruck
Gelegentlich:	Thrombophlebitis (einschließlich oberflächiger und tiefer Venenthrombophlebitis)
Selten:	Lungenembolie, arterielle Thrombose, Hirninfarkt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich:	Atemnot, Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Häufig:	Übelkeit, Dyspepsie¹, Obstipation, abdominale Schmerzen, Diarrhö, Erbrechen
Gelegentlich:	Mundtrockenheit, Stomatitis¹
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich:	Anstieg der Leberenzymwerte
Nicht bekannt:	Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig:	Schweißausbrüche
Häufig:	Alopezie, Hautausschlag (einschließlich erythematösem, makulopapulösem,
	psoriasiformem und vesikulärem Hautausschlag), trockene Haut
Gelegentlich:	Pruritus, Urtikaria
Nicht bekannt:	Anaphylaktische Reaktionen, Angioödeme, toxische epidermale Nekrolyse,
	Erythema multiforme
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig:	Arthralgie
Häufig:	Myalgie, Knochenschmerzen¹, Osteoporose, Knochenfrakturen
Gelegentlich:	Arthritis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich:	Vermehrte Miktion
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig:	Vaginalblutung
Gelegentlich:	Vaginaler Ausfluss, trockene Vagina, Brustschmerzen
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig:	Müdigkeit (einschließlich Schwächegefühl), Unwohlsein
Häufig:	Periphere Ödeme
Gelegentlich:	Allgemeine Ödeme, trockene Schleimhäute, Durstgefühl, Fieber
Untersuchungen
Häufig:	Gewichtszunahme
Gelegentlich:	Gewichtsverlust

¹ Nebenwirkungen, die nur im metastasierten Stadium berichtet wurden.

Einige Nebenwirkungen wurden in der adjuvanten Therapie mit deutlich unterschiedlichen Häufigkeiten berichtet. Die folgenden Tabellen geben Informationen zu signifikanten Unterschieden in der Monotherapie von Letrozol vs. einer TamoxifenMonotherapie und in der sequenziellen Letrozol-Tamoxifen-Therapie:

Tabelle 2 Adjuvante Letrozol-Monotherapie vs. Tamoxifen- Monotherapie - Nebenwirkungen mit signifikanten Unterschieden

	Häufigkeit unter Letrozol	Häufigkeit unter Tamoxifen
Knochenbrüche	10,1% (13,8%)	7,1% (10,5%)
Osteoporose	5,1% (5,1%)	2,7% (2,7%)
Thromboembolische Ereignisse	2,1% (2,9%)	3,6% (4,5%)
Myokardinfarkt	1,0% (1,5%)	0,5% (1,0%)
Endometriumhyperplasie/Endometriumkrebs	0,2% (0,4%)	2,3% (2,9%)
Hinweis: Mediane Behandlungsdauer 60 Monate. Der Berichtszeitraum beinhaltet den Behandlungszeitraum plus 30 Tage Nachbeobachtung. Die Prozentangabe in der Klammer ist die Häufigkeit des Ereignisses zu jedem Zeitpunkt nach der Randomisierung, einschließlich der Beobachtungszeit nach Beendigung der Studie. Der Follow-up betrug im Median 73 Monate.

Tabelle 3 Sequenztherapie vs. Letrozol-Monotherapie - Nebenwirkungen mit signifikanten Unterschieden

	Letrozol-Monotherapie	Letrozol -> Tamoxifen	Tamoxifen -> Letrozol
Knochenbrüche	9,9%	7,6%*	9,6%
Proliferative Erkrankungen des Endometriums	0,7%	3,4%**	1,7%**
Hypercholesterinämie	52,5%	44,2%*	40,8%*
Hitzewallungen	37,7%	41,7%**	43,9%**
Vaginalblutungen	6,3%	9,6%**	12,7%**
* Signifikant niedriger als unter einer Letrozol-Monotherapie ** Signifikant höher als unter einer Letrozol-Monotherapie Hinweis: Berichtszeitraum ist gleich Behandlungszeitraum oder innerhalb von 30 Tagen nach Beendigung der Behandlung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Kardiale Nebenwirkungen

Bei der adjuvanten Therapie wurden zusätzlich zu den Angaben in Tabelle 2 die folgenden Nebenwirkungen mit Letrozol bzw. Tamoxifen (mediane Behandlungsdauer: 60 Monate + 30 Tage) berichtet: Angina mit der Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs (1,0% vs. 1,0%); Herzversagen (1,1% vs. 0,6%); Hypertonie (5,6% vs. 5,7%); zerebrovaskulärer Vorfall/TIA (2,1% vs. 1,9%).

Bei der erweiterten adjuvanten Therapie mit Letrozol (mediane Behandlungsdauer: 5 Jahre) bzw. Placebo (mediane Behandlungsdauer: 3 Jahre) wurden berichtet: Angina mit der Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs (0,8% vs. 0,6%); neu auftretende oder Verschlechterung einer Angina (1,4% vs. 1,0%); Herzinfarkt (1,0% vs. 0,7%); thromboembolische Ereignisse* (0,9% vs. 0,3%); Schlaganfall/TIA* (1,5% vs. 0,8%).

Die mit einem * markierten Ereignisse waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen statistisch signifikant unterschiedlich.

Zu den das Skelett betreffende Sicherheitsdaten aus der adjuvanten Therapie wird auf Tabelle 2 verwiesen.

Bei der erweiterten adjuvanten Therapie kam es signifikant bei mehr Patientinnen unter Letrozol zu einer Knochenfraktur oder Osteoporose (Knochenfrakturen: 10,4 % und Osteoporose: 12,2 %) als unter Placebo (5,8% bzw. 6,4%). Die mediane Behandlungsdauer betrug 5 Jahre für Letrozol und 3 Jahre für Placebo.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, 53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Über einzelne Fälle einer Überdosierung von Letrozol ist berichtet worden. Eine spezifische Behandlung der Überdosierung ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzymhemmer. Nicht steroidaler Aromatasehemmer (Hemmer der Östrogenbiosynthese); Antineoplastikum, ATC-Code: L02BG04

Pharmakodynamische Eigenschaften

Die Ausschaltung der östrogenbedingten Wachstumsstimulation ist eine Voraussetzung dafür, dass eine Tumorerkrankung, bei der das Tumorwachstum östrogenabhängig ist und bei der eine endokrine Therapie verwandt wird, auf die Behandlung anspricht. Bei Frauen nach der Menopause wird Östrogen hauptsächlich durch das Enzym Aromatase gebildet, das Androgene aus der Nebenniere, vor allem Androstendion und Testosteron, in Östron und Östradiol umwandelt. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Tumorgewebe selbst kann daher durch die spezifische Hemmung des Enzyms Aromatase erreicht werden.

Letrozol ist ein nicht steroidaler Aromatasehemmer, der die Aromatase durch kompetitive Bindung an das Häm des Cytochrom-P450 der Aromatase hemmt und dadurch die Östrogenbiosynthese in all den Geweben reduziert, wo sie vorkommt.

Bei gesunden Frauen nach der Menopause verringert Letrozol in Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg die Serumspiegel von Östron um 75-78 % und von Östradiol um 78 % gegenüber dem Ausgangswert. Der maximale Effekt wird innerhalb von 48-78 Stunden erreicht.

Bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs in fortgeschrittenem Stadium verringern Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg die Plasmaspiegel von Östradiol, Östron und Östronsulfat aller behandelten Patientinnen um 75-95 % gegenüber dem Ausgangswert. Bei einer Dosierung von 0,5 mg und darüber liegen viele Werte von Östron und Östronsulfat unter der Nachweisgrenze; mit diesen Dosen wurde also eine stärkere Östrogenverminderung erreicht. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese hielt während der Behandlung in allen Fällen an.

Letrozol ist ein äußerst spezifischer Hemmer der Aromataseaktivität. Eine Unterdrückung der Steroidproduktion der Nebenniere wurde nicht beobachtet. Bei postmenopausalen Patientinnen, die Letrozol in Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg erhielten, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Cortisol, Aldosteron, 11-Deoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder der Plasmareninaktivität festgestellt. Der nach 6 und 12 Wochen der Behandlung mit Tagesdosen von 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg und 5 mg durchgeführte ACTH-Stimulationstest ergab keine

Abschwächung der Aldosteron- oder Cortisolproduktion. Eine Substitution von Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden ist daher nicht erforderlich.

Bei gesunden postmenopausalen Frauen, die Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg Letrozol erhielten, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) gefunden; bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg behandelt wurden, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentration von Androstendion gefunden. Daraus geht hervor, dass die Hemmung der Östrogenbiosynthese nicht zu einer Akkumulation der androgenen Vorstufen führt. Die Plasmakonzentrationen von LH und FSH werden bei Patientinnen, die Letrozol erhalten, nicht beeinträchtigt; dies gilt auch für die Schilddrüsenfunktion, wie sich anhand von TSH, T₄ und T₃-Werten zeigte.

Adjuvante Therapie Studie BIG 1-98

BIG 1-98 war eine multizentrische, doppelblinde Studie, in der über 8.000 postmenopausale Frauen mit hormonrezeptor-positivem primären Mammakarzinom in einen der folgenden Studienarme randomisiert wurden:

A. T amoxifen für 5 Jahre

B. Letrozol für 5 Jahre

C. Tamoxifen für 2 Jahre, gefolgt von Letrozol für 3 Jahre

D. Letrozol für 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen für 3 Jahre

Die Studie untersuchte zwei primäre Fragestellungen: Zum Einen, ob die Gabe von Letrozol über 5 Jahre einer Therapie mit Tamoxifen über 5 Jahre überlegen war (Primary Core Analysis und Analyse der Monotherapie-Arme) und zum Anderen, ob eine Umstellung der endokrinen Behandlung nach 2 Jahren gegenüber der fortgesetzten Behandlung mit demselben Wirkstoff über insgesamt 5 Jahre vorteilhaft ist (Sequential Treatment Analyse).

Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS). Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur Fernmetastasierung (TDM), das fernmetastasenfreie Überleben (DDFS), das Gesamtüberleben (OS), das systemerkrankungsfreie Überleben (SDFS), das Auftreten eines invasiven kontralateralen Mammakarzinoms sowie die Zeit bis zur Rezidivierung des Mammakarzinoms.

Ergebnisse zur Wirksamkeit nach einem medianen Beobachtungszeitraum von 26 Monaten In Tabelle 4 sind die Ergebnisse der primären Hauptanalyse (PCA) basierend auf den Daten der Monotherapie-Arme A und B sowie Daten aus den zwei Umstellungsgruppen (C und D), die bis zu 30 Tage nach der Umstellung erhoben wurden, dargestellt. Die ursprüngliche Analyse wurde nach einer medianen Behandlungsdauer von 24 Monaten und einem medianen Beobachtungszeitraum von 26 Monaten durchgeführt.

Tabelle 4 Primäre Hauptanalyse: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben bei einem medianen Beobachtungszeitraum von 26 und 60 Monaten (ITT-Population)_

Primäre Hauptanalyse

Beobachtungszeit (Median) Beobachtungszeit (Median)

26 Monate 60 Monate

	Letrozol	Tamoxifen
	n=4003	n=4007
Erkrankungsfreies Überleben (primär) - Ereignisse (Prüfplan-Definition²)	351	428
Gesamtüberleben (sekundär)	166	192

Todesfälle

HR ¹ (95 %-KI) p	Letrozol n=4003	Tamoxifen n=4007	HR ¹ (95 %-KI) p
0,81 (0,70; 0,93)	585	664	0,86 (0,77; 0,96)
0,003			0,008
0,86 (0,70; 1,06)	330	374	0,87 (0,75; 1,01)

Primäre Hauptanalyse

Beobachtungszeit (Median) Beobachtungszeit (Median)

26 Monate 60 Monate

Letrozol Tamoxifen HR ¹ (95 %-KI) Letrozol Tamoxifen HR ¹ (95 %-KI) n=4003 n=4007 p n=4003 n=4007 p

HR = Hazard-Ratio; KI = Konfidenzintervall

¹ Log-Rank-Test: Stratifiziert nach Randomisierungsoption und vorangegangener adjuvanter Chemotherapie (ja/nein)

² DFS-Ereignisse: Örtliches Wiederauftreten, Fernmetastasen, invasives kontralaterales Mammakarzinom, weitere (nicht im Bereich der Brust liegende) primäre Tumorerkrankung, Tod jeglicher Ursache ohne vorhergehendes Krebsereignis.

Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Analyse der Monotherapie-Arme nach einer medianen Beobachtungsdauer von 73 Monaten

Die Analyse der Monotherapie-Arme (MAA), in die nur die Daten aus den Monotherapie-Armen einfloss, liefert eine klinisch bedeutende und prüfplanspezifische Aktualisierung der Daten zur Langzeitwirksamkeit einer Letrozol-Monotherapie im Vergleich mit einer Tamoxifen-Monotherapie (mediane Behandlungsdauer der adjuvanten Therapie: 5 Jahre; siehe Tabelle 5).

Nach einem medianen Beobachtungszeitraum von 73 Monaten und einer medianen Behandlungsdauer von 60 Monaten war das Risiko eines DFS-Ereignisses unter Letrozol signifikant reduziert.

Tabelle 5 Analyse der Monotherapie-Arme: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben nach

einem medianen Beobachtungszeitraum von 73 Monaten (ITT-Population)

	Letrozol n=2463	Tamoxifen n=2459	Hazard-Ratio (95 %-KI)	p-Wert
Krankheitsfreies Überleben (primär)²	509	565	0,88 (0,78; 0,99)	0,03
Zeit bis zur Fernmetastasierung (sekundär)	257	298	0,85 (0,72; 1,00)
Gesamtüberleben (sekundär) -Todesfälle	303	343	0,87 (0,75; 1,02)
Zensierte Analyse von DFS ³	509	543	0,85 (0,75; 0,96)
Zensierte Analyse des Gesamtüberlebens ³	303	338	0,82 (0,70; 0,96)

¹ Log-Rank-Test, stratifiziert nach Randomisierungsoption und vorangegangener adjuvanter Chemotherapie (ja/nein)

³ Beobachtungen im Tamoxifen-Arm. Zensiert zum Zeitpunkt des Wechsels auf Letrozol

Sequenztherapie-Analyse (STA)

Die Analyse der Sequenztherapie (STA) befasste sich mit der zweiten primären Fragestellung von BIG 198, nämlich ob eine alternierende Behandlung von Tamoxifen und Letrozol einer Monotherapie überlegen ist. Die primäre Analyse (STA-S) wurde nach einer medianen Beobachtungsdauer von 43 Monaten nach der Umstellung (oder einem äquivalenten Zeitpunkt) durchgeführt (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6

Analyse der Sequenztherapie hinsichtlich krankheitsfreiem Überleben mit Letrozol als initialer endokriner Therapie (STA-Switch-Population)

Anzahl der

Ereignisse

Hazard-Ratio ²

(97,5 %-KI)

Cox-Model

p-Wert

[Let->]Tam

1460

160

0,92

(0,72; 1,17)

0,42

Let

1463

178

1 Im Protokoll definiert, einschließlich weitere primäre Tumorerkrankung (nicht im Bereich der Brust liegend) nach der Umstellung / nach über 2 Jahren

2 Adjustiert nach vorangegangener Chemotherapie

Die explorative Analyse der STA, die nach einem Beobachtungszeitraum von 67 Monaten nach der Randomisierung durchgeführt wurde, wird „Sequenztherapie-Analyse nach Randomisierung“ (STA-R; Tabelle 7) genannt.

Tabelle 7 Sequenztherapie-Analyse nach Randomisierung (STA-R) des krankheitsfreien Überlebens (ITT-STA-R-Population)

	Let->Tam	Letrozole
Anzahl Patientinnen	1540	1546
Patientinnen mit DFS-Ereignis (laut Prüfplan)	236	248
Hazard-Ratio¹ (99 %-KI)	0,96 (0,76; 1,21)
	Let->Tam	Tamoxifen
Anzahl Patientinnen	1540	1548
Patientinnen mit DFS-Ereignis (laut Prüfplan)	236	269
Hazard Ratio ¹ (99 %-KI)	0,87 (0,69; 1,09)

¹ Adjustiert nach vorhergehender Chemotherapie (ja/nein)

² 624 (40 %) der Patientinnen wechselten zu Letrozol, nachdem der Tamoxifen-Arm 2005 entblindet wurde.

Sicherheitsdaten nach einer medianen Behandlungsdauer von 60 Monaten (MAA-Sicherheits-Analyse) Nach einer medianen Behandlungsdauer von 60 Monaten waren die beobachteten Nebenwirkungen in Übereinstimmung mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Letrozol. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder Grad 2 entsprechend der „Common Toxicity Criteria Version 2.0/Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0“. Eine signifikant größere Häufigkeit von Ereignissen wurde unter Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen beobachtet für: Hypercholesterinämie (52 % vs. 29 %), Frakturen (10,1 % vs. 7,1 %), Herzinfarkt (1,0 % vs. 0,5 %), Osteoporose (5,1 % vs. 2,7 %) und Arthralgie (25,2 % vs. 20,4 %). Eine signifikant geringere Häufigkeit von Ereignissen wurde unter Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen beobachtet für: Hitzewallungen, nächtliches Schwitzen, Vaginalblutungen, Verstopfung, thromboembolische Ereignisse, Endometriumhyperplasie/Krebs und proliferative Erkrankungen des Endometriums.

Sicherheitsdaten aus der Analyse der Sequenz-Therapie

Während der Behandlung in der Studie und zu jedem Zeitpunkt nach der Randomisierung traten Knochenfrakturen im Letrozol-Monotherapie-Arm signifikant häufiger auf als unter der Sequenztherapie Letrozol^Tamoxifen. Dem gegenüber traten proliferative Erkrankungen des Endometriums/Krebs signifikant häufiger in den Sequenztherapien Letrozol^Tamoxifen und Tamoxifen^Letrozol als unter Letrozol-Monotherapie auf. Hypercholesterinämie wurde unter beiden Sequenzen weniger häufig beobachtet als unter Letrozol-Monotherapie. Hitzewallungen und Vaginalblutungen wurden signifikant häufiger unter beiden Sequenztherapien als unter Letrozol-Monotherapie beobachtet.

Eine Sequenztherapie sollte in Abhängigkeit vom Sicherheitsprofil der Patientin in Betracht gezogen werden.

Studie D 2407

Studie D2407 ist eine offene, randomisierte, multizentrische Phase-II-Studie. Sie wurde als Sicherheitsstudie geplant, um die Wirkung einer adjuvanten Therapie von Letrozol und Tamoxifen auf Knochenmineraldichte (BMD), Knochenmarker und das Nüchtern-Serum-Lipid-Profil zu vergleichen. Insgesamt wurden 262 postmenopausale Frauen mit hormonsensitiven, resektierten primären Mammakarzinomen entweder auf 2,5 mg/Tag Letrozol über 5 Jahre oder auf 20 mg/Tag Tamoxifen über 2 Jahre gefolgt von 3 Jahren 2,5 mg/Tag Letrozol randomisiert.

Nach 24 Monaten bestand ein statistisch signifikanter Unterschied im primären Endpunkt. Die Lendenwirbelsäule zeigte im Median einen Verlust von 4,1 % unter Letrozol, während im Tamoxifen-Arm eine Zunahme von 0,3 % beobachtet wurde. Keine Patientin mit einer BMD im Normbereich zu Beginn der Behandlung entwickelte während der 2 Jahre Behandlung eine Osteoporose. Lediglich eine Patientin mit Osteopenie zu Behandlungsbeginn (T-Wert von -1,9) entwickelte während der Behandlung eine Osteoporose (zentrale Bewertung). Die Ergebnisse für Gesamt-BMD der Hüfte waren ähnlich wie für die Lendenwirbelsäule, aber weniger ausgeprägt.

Während der 2 Jahre gab es keinen signifikanten Unterschied in der Frakturrate (15 % in der Letrozol-Gruppe und 17 % in der Tamoxifen-Gruppe).

Die Unterschiede in den medianen Gesamtcholesterinwerten waren zugunsten von Tamoxifen zu jedem Zeitpunkt bis zu 24 Monaten signifikant unterschiedlich zwischen den beiden Armen.

Erweiterte adjuvante Therapie (MA17)

In einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie (MA-17) wurden mehr als 5.100 postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom mit rezeptor-positivem oder unbekanntem Rezeptorstatus nach einer 4,5- bis 6-jährigen adjuvanten Tamoxifen-Therapie 5 Jahre entweder mit Letrozol oder Placebo behandelt.

Der primäre Endpunkt war DFS, definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: Lokales Wiederauftreten, Fernmetastasen oder kontralaterales Mammakarzinom.

Die erste geplante Interimsanalyse wurde nach einer medianen Beobachtungszeit von 28 Monaten (25 % der Patientinnen wurden mindestens 38 Monate beobachtet) durchgeführt. Sie zeigte, dass Letrozol signifikant das Risiko für das Wiederauftreten des Krebs im Vergleich zu Placebo um 42 % reduziert (HR 0,58; 95 %-KI 0,45; 0,76; p=0,00003). Der statistisch signifikante Vorteil zugunsten von Letrozol war unabhängig vom Nodalstatus (negativ: HR 0,48; 95 %-KI 0,30; 0,78; p=0,002; positiv: HR 0,61; 95 %-KI 0,44; 0,83; p=0,002).

Bei der ersten Interimsanalyse des sekundären Endpunkts „Gesamtüberleben (OS)" wurden insgesamt 113 Todesfälle berichtet (51 unter Letrozol und 62 unter Placebo). Insgesamt gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich OS (HR 0,82; 95 %-KI 0,56; 1,19, p=0.29).

Von daher wurde die Studie nach der ersten Interimsanalyse unverblindet (d.h. offen) weiter geführt. Auf Wunsch des „Data and Safety Monitoring Committee" konnten die Patientinnen, falls sie es wünschten, von Placebo auf Letrozol wechseln. Über 60 % der Patientinnen unter Placebo, die für einen Wechsel in Frage kamen, entschieden sich hierfür (so genannte späte, erweiterte adjuvante Population). Die finale Analyse schloss 1.551 Frauen mit ein, die im Median 31 Monate (Spannweite: 12 bis 106 Monate) nach Beendigung der adjuvanten Tamoxifen-Therapie von Placebo auf Letrozol wechselten. Im Median betrug die Behandlung mit Letrozol nach dem Wechsel noch 40 Monate,

Die finale Analyse, die nach einer medianen Beobachtungszeit von 62 Monaten durchgeführt wurde, bestätigte die signifikante Reduktion des Risikos zum erneuten Auftreten von Brustkrebs durch Letrozol.

Tabelle 8 Krankheitsfreies und Gesamtüberleben (modifizierte ITT-Population)

Beobachtungszeit 28 Monate Beobachtungszeit 62 Monate

(Median)_(Median)_

Letrozol Placebo HR (95 %-KI)² Letrozol Placebo HR (95 %-KI)²

n=2582 n=2586 p-Wert_n=2582 n=2586 p-Wert

Krankheitsfreies Überleben Ereignisse	92 (3,6 %)	155 (6,0 %)	0,58 (0,45; 0,76) 0,00003	209 (8,1%)	286 (11,1 %)	0,75 (0,6; 0,89)
DFS-Rate nach 4 Jahren	94,4 %	89,8 %		94,4 %	91,4 %
DFS, einschließlich Tod jeder Ursache
Ereignisse DFS-Rate nach 5 Jahren	122 (4,7 %) 90,5 %	193 (7,5 %) 80,8 %	0,62 (0,49; 0,78)	344 (13,3 %) 88,8 %	402 (15,5 %) 86,7 %	089 (0,77; 1,03)
Fernmetastasen Ereignisse	57 (2,2 %)	93 (3,6 %)	0,61 (0,44; 0,84)	142 (5,5 %)	169 (6,5 %)	0,88 (0,70; 1,10)
Gesamtüberleben Todesfälle	51 (2,0 %)	62 (2,4 %)	0,82 236 (9,1 %)		232	1,13
Todesfälle⁴			(0,56; 1,19)		(9,0 %)	(0,95; 1,36)
Todesfälle⁴	- -	- -	- - 236 ⁵ (9,1 %)		170 ⁶	0,78
					(6,6 %)	(0,64; 0,96)
Kontralateraler Brustkrebs
Invasiv (gesamt)	15 (0,6 %)	25 (1,0 %)	0.60 33 (1,3 %) (0,31; 1,14) 0,117		51 (2,0 %)	0,64' (0,41; 1,00) 0,049

HR = Hazard-Ratio; KI = Konfidenzintervall

¹ Als die Studie 2003 entblindet wurde, wechselten, im Median 31 Monate nach der Randomisierung, 1.551 Patienten aus dem Placebo-Arm (60 % der für einen Wechsel in Frage kommenden Patientinnen - d.h. sie waren krankheitsfrei) in den Letrozol-Arm. Die hier gezeigte Analyse ignoriert das selektive cross-over.

² Stratifiziert nach Rezeptorstatus, Nodalstatus und vorhergehender adjuvanter Chemotherapie.

³ Definition von krankheitsfreiem Überleben nach Studienprotokoll: Wiederauftreten am selben Ort, Fernmetastasen oder kontralateraler Brustkrebs.

⁴ Explorative Analyse, zensierter Follow-up zum Zeitpunkt des Wechsels (falls zutreffend) im Placebo-Arm

⁵ Beobachtungszeitraum im Median: 62 Monate

⁶ Beobachtungszeitraum im Median bis zum Wechsel (falls zutreffend): 37 Monate.

⁷ Relatives Risiko und 95 %-KI für das Relative Risiko.

In der in Tabelle 8 gezeigten finalen Analyse gab es eine grenzwertige, statistisch signifikante Reduktion hinsichtlich des Endpunkts invasiver kontralateraler Brustkrebs unter Letrozol im Vergleich zu Placebo, obwohl 60 % der Placebo-Patientinnen auf Letrozol wechselten. Beim Gesamtüberleben gab es keinen signifikanten Unterschied.

Aktualisierte Ergebnisse der Knochensubstudie (226 Patientinnen rekrutiert, medianer Beobachtungszeitraum 61 Monate) zeigten, dass bei Patientinnen, die Letrozol erhielten, nach 2 Jahren eine größere Abnahme der Knochendichte der Hüfte auftrat (durchschnittliche Abnahme der Knochendichte der Hüfte um 3,8 % gegenüber 2,0 % in der Placebo-Gruppe (p=0,022, korrigiert im Hinblick auf die Anwendung von Bisphosphonaten, p=0,018)). Die Abnahme der Knochendichte im Bereich der Lendenwirbelsäule war größer bei Patientinnen, die Letrozol erhielten. Die Behandlungsunterschiede waren jedoch nicht signifikant. In der Substudie zur Messung der Knochendichte war die gleichzeitige zusätzliche Gabe von Kalzium und Vitamin D vorgeschrieben.

Aktualisierte Ergebnisse der Lipid-Substudie (347 Patientinnen rekrutiert, medianer Beobachtungszeitraum 62 Monate) zeigten zu keiner Zeit einen signifikanten Unterschied zwischen der Letrozol- und der Placebo-Gruppe im Hinblick auf das Gesamtcholesterol bzw. alle Lipidfraktionen.

In der Substudie zur Lebensqualität wurden kleine (< 0,2 Standardabweichungen), aber statistisch signifikante Behandlungsunterschiede bei der Messung von physischer Funktionsfähigkeit, körperlichen Schmerzen, Vitalität, sexuellen und vasomotorischen Fragestellungen beobachtet. Wenn die Analyse auf Frauen eingeschränkt wird, die Letrozol oder Placebo/keine Behandlung über 3 Jahre erhielten, gab es beim „Physical Component Summary Score", beim „Mental Component Summary Score" oder bei irgendeinem anderen Score im SF-36 keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen. Berücksichtigt man alle Frauen in der Substudie und schaut auf die einzelnen Symptome der MENQOL-Skala, stellt man fest, dass signifikant mehr Frauen unter Letrozol als unter Placebo sich am meisten (im allgemeinen während des ersten Behandlungsjahres) durch die Symptome einer Östrogensenkung (Hitzewallungen und trockene Scheide) beeinträchtigt fühlten. Das Symptom, durch das sich die meisten Patientinnen in beiden Behandlungsgruppen (aber signifikant häufiger unter Letrozol als unter Placebo) beeinträchtigt fühlten, waren Muskelschmerzen.

First-Line-Therapie

In einer kontrollierten doppelblinden klinischen Studie wurde Letrozol (Letrozol) 2,5 mg als First-Line-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom mit 20 mg Tamoxifen verglichen. Bei 907 Frauen war Letrozol dem Tamoxifen hinsichtlich der Zeit bis zur Progression (Time to Progression) als primärem Endpunkt sowie hinsichtlich der Ansprechrate (Overall Objective Tumor Response), der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure) und dem klinischen Nutzen (Clinical Benefit) überlegen. Die einzelnen Ergebnisse sind in Tabelle 9 wiedergegeben.

Tabelle 9 Ergebnisse nach medianem Follow-up von 32 Monaten

Variable

Statistik

Letrozol

n=453

Tamoxifen

n=454

Zeit bis zur Progression (Time to Progression)

Median

9,4 Monate

6,0 Monate

(95 %-KI) Hazard-Ratio (HR) (95 %-KI) p-Wert

(8,9; 11,6 Monate) 0,72

(0,62; 0,83) <0,0001

(5,4; 6,3 Monate)

Ansprechrate (Objective	CR + PR	145 (32 %)	95 (21 %)
Response Rate)	(95 %-KI)	(28; 36 %)	(17; 25 %)
	Odds-Ratio	1,78
	(95 %-KI)	(1,32; 2,40)
	p-Wert	0,0002

Unter Letrozol war, unabhängig davon, ob eine adjuvante Antiöstrogentherapie angewandt wurde, die Zeit bis zur Progression signifikant länger und die Ansprechrate signifikant höher. Die Zeit bis zur Progression war auch, unabhängig von der Hauptlokalisation der Metastasen, signifikant länger unter Letrozol. Die mediane Zeit bis zur Progression lag bei Patientinnen mit ausschließlich WeichteilMetastasen unter Letrozol bei 12,1 Monaten und unter Tamoxifen bei 6,4 Monaten und bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen unter Letrozol bei 8,3 Monaten und unter Tamoxifen bei 4,6 Monaten.

Das Studiendesign sah zum Zeitpunkt einer erneuten Progression einen Wechsel auf die jeweils andere Therapie (Cross-over) oder einen Studienabbruch vor. Ca. 50 % aller Patientinnen wechselten in den anderen Behandlungsarm. Dieser Cross-over-Prozess war faktisch nach 36 Monaten abgeschlossen. Die mediane Dauer bis zum Cross-over betrug 17 Monate (von Letrozol auf Tamoxifen) bzw. 13 Monate (von Tamoxifen auf Letrozol).

Das mediane Gesamtüberleben in der First-Line-Therapie beim fortgeschrittenen Mammakarzinom betrug unter Letrozol 34 Monate verglichen mit 30 Monaten unter Tamoxifen (Log-Rank-Test p=0,53, nicht signifikant). Das Fehlen eines Vorteils auf das Gesamtüberleben unter Letrozol kann durch das Cross-over-Design der Studie erklärt werden.

Behandlung nach vorangegangener Antiöstrogentherapie (Second-Line-Therapie)

Es wurden zwei kontrollierte klinische Studien durchgeführt, die zwei Dosierungen von Letrozol (0,5 mg und 2,5 mg) mit Megestrolacetat bzw. mit Aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach vorangegangener Therapie mit Antiöstrogenen vergleichen.

Die Zeit bis zur Progression der Erkrankung (Time to Progression) war zwischen 2,5 mg Letrozol und Megestrolacetat nicht signifikant verschieden (p=0,07). Statistisch signifikante Unterschiede wurden zu Gunsten von 2,5 mg Letrozol gegenüber Megestrolacetat bei der Ansprechrate (24 % versus 16 %, p=0,04) und bei der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure) beobachtet (p=0,04). Das Gesamtüberleben war zwischen diesen beiden Therapiearmen nicht signifikant verschieden (p=0,2).

In der zweiten Studie war die Ansprechrate zwischen 2,5 mg Letrozol und Aminoglutethimid nicht signifikant verschieden (p=0,06). 2,5 mg Letrozol war Aminoglutethimid statistisch signifikant in der Zeit bis zur Progression (Time to Progression, p=0,008), der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p=0,003) und im Gesamtüberleben (p=0,002) überlegen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Letrozol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 99,9 %. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert geringfügig die Resorptionsgeschwindigkeit (mediane t_max bei Einnahme auf nüchternen Magen 1 Stunde, bei Einnahme mit der Mahlzeit 2 Stunden; mittlere c_max bei Einnahme auf nüchternen Magen 129 ± 20,3 nmol/l, bei Einnahme mit der Mahlzeit 98,7 ± 18,6 nmol/l), doch das Ausmaß der Resorption (AUC) änderte sich nicht. Die geringe Auswirkung auf die Resorptionsgeschwindigkeit wird als klinisch nicht relevant erachtet. Letrozol kann daher vor, mit oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Letrozol wird zu etwa 60 % an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin (55 %) gebunden. Die Konzentration von Letrozol in Erythrozyten beträgt etwa 80 % der Plasmakonzentration. Nach Verabreichung von 2,5 mg ¹⁴C-markiertem Letrozol entfielen etwa 82 % der Radioaktivität im Plasma auf die unveränderte Substanz. Die systemische Belastung durch Metaboliten ist daher gering. Letrozol wird rasch und in großem Umfang auf die Gewebe verteilt. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State etwa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismus und Ausscheidung

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich durch metabolische Clearance (Cl_m = 2,1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten, ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass die Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 und 2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für die Gesamtelimination von Letrozol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten Metaboliten und die direkte Ausscheidung über die Niere und in den Fäzes von untergeordneter Bedeutung. Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2,5 mg ¹⁴C-markiertem Letrozol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88,2 ± 7,6 % der Radioaktivität im Urin und 3,8 ± 0,9 % in den Fäzes aufgefunden. Mindestens 75 % der nach bis zu 216 Stunden im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84,7 ± 7,8 % der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinolmetaboliten, etwa 9 % auf 2 nicht identifizierte Metaboliten und 6 % auf unverändertes Letrozol.

Die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma beträgt etwa 2 Tage. Bei täglicher Verabreichung von 2,5 mg werden innerhalb von 2-6 Wochen Steady-State-Konzentrationen erreicht. Die Plasmakonzentrationen liegen im Steady-State etwa 7-mal höher als nach einer Einzeldosis von 2,5 mg und sind 1,5-2-mal höher als die Werte, die aus den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol bei täglicher Einnahme von 2,5 mg verweist. Da sich die Steady-State-Konzentrationen im Verlauf der Zeit nicht verändern, kann geschlossen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Akkumulation von Letrozol kommt.

Das Alter der Probandinnen hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol.

Spezielle Patientengruppen

In einer Studie an 19 Freiwilligen mit unterschiedlicher Nierenfunktion (24-Stunden-Kreatinin-Clearance 9-116 ml/min) wurde nach Einzeldosen von 2,5 mg keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol festgestellt. In einer ähnlichen Studie an Freiwilligen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei Probanden mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score B) um 37 % höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Versuchspersonen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wird. Ein Vergleich der Pharmakokinetik von Letrozol nach einmaliger oraler Gabe an 8 männlichen Patienten mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score C) mit derjenigen bei gesunden Freiwilligen (n = 8) ergab eine Zunahme der AUC und Halbwertszeit um 95 % bzw. 187 %. Daher sollte Letrozol bei diesen Patientinnen mit Vorsicht und nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In verschiedenen präklinischen Sicherheitsstudien an den üblichen Tierarten wurden keine Hinweise auf lokale Unverträglichkeit, systemische Toxizität oder Organtoxizität festgestellt.

Letrozol zeigte an Nagetieren, die bis zu 2000 mg/kg Körpergewicht (KG) erhielten, eine geringgradige akute Toxizität. In einer Dosierung von 100 mg/kg KG erzeugte Letrozol bei Hunden Zeichen einer mittelstarken Toxizität.

Die wichtigsten Befunde, die in Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden mit wiederholter Verabreichung während bis zu 12 Monaten festgestellt wurden, konnten der pharmakologischen Wirkung der Substanz zugeschrieben werden. Die Dosierung, bei der keine unerwünschten Effekte zu sehen waren, betrug bei beiden Tierarten 0,3 mg/kg KG.

In einer Studie an heranwachsenden Ratten führte der pharmakologische Effekt von Letrozol zu Befunden am Skelett sowie zu neuroendokrinen Befunden und Befunden in den Reproduktionsorganen. Das Knochenwachstum und der Reifungsprozess waren ab der niedrigsten Dosis (0,003 mg/kg/Tag) bei Männchen verringert, ab höheren Dosen auch bei den Weibchen. Die Knochendichte (BMD) war bei Männchen nicht beeinflusst, bei Weibchen wurde aber eine reversible Abnahme beobachtet. In dieser Studie war bei allen Dosierungen die verringerte Fertilität verbunden mit einer Hypertrophie der Hypophyse, Veränderungen im Hoden einschließlich einer Degeneration des Epithels der Hodentubuli (tubuli seminiferi) und einer Atrophie der weiblichen Reproduktionsorgane. Mit Ausnahme der Effekte von Letrozol auf die Knochengröße bei Weibchen und die durch Letrozol verursachten morphologischen Änderungen in den Hoden waren alle beobachteten Effekte zumindest zum Teil reversibel.

Mutagenitätsprüfungen mit Letrozol ergaben weder in vitro noch in vivo Hinweise auf Gentoxizität.

An männlichen Ratten wurden in einer Karzinogenitätsstudie über 104 Wochen keine mit der Behandlung in Beziehung stehenden Tumoren festgestellt. Mit allen Dosierungen von Letrozol wurde bei weiblichen Ratten eine reduzierte Inzidenz benigner und maligner Mammatumoren gefunden.

Die orale Verabreichung von Letrozol führte bei trächtigen Ratten zu einer leicht erhöhten Inzidenz fetaler Missbildungen. Ob dies jedoch eine Auswirkung des pharmakologischen Effekts, d. h. der Hemmung der Östrogensynthese, oder ein substanzeigener Effekt von Letrozol war, konnte nicht aufgezeigt werden (siehe Empfehlungen in den Abschnitten 4.3 und 4.6).

Die präklinischen Beobachtungen beschränken sich auf solche, die sich auf die anerkannte pharmakologische Wirkung zurückführen lassen. Dies ist das Einzige, das aus den Tierversuchen zur Unbedenklichkeit der Substanz beim Gebrauch am Menschen abgeleitet werden kann.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat mikrokristalline Cellulose vorverkleisterte Stärke (Mais)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug:

Macrogol 8000 Talkum Hypromellose Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackungen Packungen mit 10, 30, 100, oder 120 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

betapharm Arzneimittel GmbH Kobelweg 95 86156 Augsburg Telefon 08 21/74 88 10 Telefax 08 21/74 88 14 20 e-mail info@betapharm.de

Unsere Service-Nummern für Sie:

Telefon 08 00/74 88 100 Telefax 08 00/74 88 120

8. Zulassungsnummer

70794.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 15.06.2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 31.03.2014

10. Stand der Information

März 2014

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig