FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Letrozol Bluefish 2,5 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 2,5 mg Letrozol.

Eine Filmtablette enthält 61,5 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten.

Letrozol Bluefish Filmtabletten sind gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

- Adjuvante Therapie des hormonrezeptor-positiven primären Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen.

- Erweiterte adjuvante Therapie des hormonabhängigen primären Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen, die zuvor eine adjuvante Standardtherapie mit Tamoxifen über 5 Jahre erhalten haben.

- Erstlinientherapie des hormonabhängigen fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen.

- Fortgeschrittenes Mammakarzinom nach Rezidiv oder Progression der Erkrankung bei Frauen in physiologischer oder iatrogen induzierter Postmenopause, die bereits eine Therapie mit Antiöstrogenen erhalten haben.

Bei hormonrezeptor-negativen Mammakarzinomen ist die Wirksamkeit nicht belegt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene und ältere Menschen

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 2,5 mg Letrozol Bluefish. Für ältere Menschen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Unter adjuvanten Bedingungen wird empfohlen, die Therapie über 5 Jahre oder bis zum Auftreten eines Tumorrezidivs durchzuführen. Klinische Erfahrungen liegen über einen Zeitraum von 2 Jahren adjuvanter Therapie vor (die mediane Behandlungsdauer betrug 25 Monate).

Für die erweiterte adjuvante Therapiesituation liegen klinische Erfahrungen über 4 Jahre (entsprechend der medianen Behandlungsdauer) vor.

Bei Patientinnen mit fortgeschrittener oder metastatischer Erkrankung sollte die Behandlung mit Letrozol Bluefish so lange fortgesetzt werden, bis eine Tumorprogression erkennbar wird.

Kinder

Nicht zutreffend.

Patientinnen mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung

Bei Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich, sofern die Kreatinin-Clearance über 30 ml/min liegt.

Zur Situation bei Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder bei schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Prämenopausaler Hormonstatus, Schwangerschaft, Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit und 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patientinnen, deren postmenopausaler Status unklar erscheint, müssen vor dem Beginn der Behandlung die LH-, FSH- und/oder Östradiol-Spiegel bestimmt werden, um den postmenopausalen Status eindeutig zu ermitteln.

Nierenfunktionsstörung

Letrozol wurde bisher nicht bei einer ausreichenden Anzahl von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min untersucht. Das potenzielle Risiko/Nutzen-Verhältnis für diese Patienten muss vor der Anwendung von Letrozol genau abgewogen werden.

Leberfunktionsstörung

Letrozol wurde nur an einer begrenzten Anzahl von Patientinnen mit nichtmetastasierten Tumoren und unterschiedlich guter Leberfunktion (leichte bis mäßige und schwere Leberfunktionsstörung) geprüft. Bei männlichen Probanden ohne Krebserkrankung, aber mit schwerer Leberfunktionsstörung (Leberzirrhose, Child-Pugh C) waren die systemische Exposition und die terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probanden zwei- bis dreifach erhöht. Letrozol sollte bei dieser Patientengruppe daher mit besonderer Vorsicht und unter genauer Abwägung des potenziellen Nutzen/Risiko-Verhältnisses angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Wirkungen auf den Knochen

Letrozol senkt den Östrogenspiegel stark ab. Um das Frakturrisiko unter Langzeittherapie mit Letrozol umfassend zu beurteilen, reicht die mediane Nachbeobachtungszeit von 30 Monaten in der adjuvanten bzw. 49 Monaten in der erweiterten adjuvanten Situation nicht aus. Bei Frauen mit bekannter Osteoporose, erhöhtem Osteoporoserisiko und/oder Frakturen in der Anamnese sollte vor dem Beginn einer adjuvanten oder erweiterten adjuvanten Therapie eine Knochendichtemessung durch formale Osteodensitometrie sowie während und nach der Anwendung von Letrozol eine Verlaufsbeobachtung im Hinblick auf die Entwicklung einer Osteoporose erfolgen. Gegebenenfalls sollte eine Osteoporoseprophylaxe oder -therapie eingeleitet und engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Letrozol Bluefish nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Klinische Wechselwirkungsstudien zeigten, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Letrozol und Cimetidin oder Warfarin keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen auftreten.

Aus der Prüfung der Daten aus klinischen Studien ergaben sich darüber hinaus keine Hinweise auf klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen häufig angewendeten Arzneimitteln.

Bisher gibt es keine klinischen Erfahrungen zur Kombination von Letrozol mit anderen tumorhemmenden Substanzen.

In vitro hemmt Letrozol die Cytochrom-P450-Isoenzyme 2A6 sowie (in geringerem Ausmaß) 2C19. Daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, deren Abbau hauptsächlich von den genannten Isoenzymen abhängt, Vorsicht geboten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im perimenopausalen Status oder im gebärfähigen Alter

Der Arzt muss vor Beginn der Behandlung mit Letrozol Bluefish mit Frauen, bei denen die Möglichkeit eines Eintritts einer Schwangerschaft besteht (d.h. mit Frauen im perimenopausalen Status oder die erst kürzlich in die Postmenopause gekommen sind), die Notwendigkeit eines Schwangerschaftstests und einer entsprechenden Kontrazeption besprechen. Zu diesem Personenkreis gehören auch peri- und postmenopausale Patientinnen bis zur eindeutigen Sicherung des postmenopausalen Status (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).

Schwangerschaft

Letrozol Bluefish ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen und 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).

Stillzeit

Letrozol Bluefish ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da unter Behandlung mit Letrozol Ermüdung und Schwindelgefühl sowie gelegentlich auch Somnolenz beobachtet wurden, ist beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

4.8 Nebenwirkungen

In allen Studien zur Erst- und Zweitlinientherapie fortgeschrittener Mammakarzinome und zur adjuvanten Therapie primärer Mammakarzinome war die Verträglichkeit von Letrozol insgesamt gut. Unerwünschte Reaktionen traten bei bis zu etwa einem Drittel der mit Letrozol behandelten Frauen mit metastasierten Tumoren, bei bis zu etwa 70–75 % der Frauen unter adjuvanter Therapie (im Letrozol- wie auch im Tamoxifen-Arm) und bei bis zu etwa 40 % der Frauen unter erweiterter adjuvanter Therapie (im Letrozol- wie auch im Placebo-Arm) auf. Generell waren die aufgetretenen Nebenwirkungen überwiegend leicht- oder mittelgradig ausgeprägt. Die meisten Nebenwirkungen (z.B. Hitzewallungen) können als normale Auswirkungen des pharmakologischen Östrogenentzugs aufgefasst werden.

Als häufigste Nebenwirkungen wurden in den klinischen Studien Hitzewallungen, Arthralgien, Übelkeit und Ermüdung angegeben. Viele unerwünschte Reaktionen (z.B. Hitzewallungen, Alopezie, vaginale Blutungen) können als normale Auswirkungen des pharmakologischen Östrogenentzugs aufgefasst werden.

Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten nach einer adjuvanten Tamoxifen-Standardtherapie wurden die folgenden unerwünschten Ereignisse (unabhängig vom Kausalzusammenhang) signifikant häufiger unter Letrozol als unter Placebo angegeben: Hitzewallungen (50,7 % vs. 44,3 %), Arthralgien/Arthritis (28,5 % vs. 23,2 %) und Myalgien (10,2 % vs. 7,0 %). Die meisten dieser unerwünschten Ereignisse wurden während des ersten Behandlungsjahres beobachtet. Die Inzidenz von Osteoporose und Frakturen zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Randomisation war bei den mit Letrozol therapierten Patientinnen höher, jedoch nicht signifikant höher als unter Placebo (7,5 % vs. 6,3 % bzw. 6,7 % vs. 5,9 %).

Bei einer aktualisierten Auswertung nach einer medianen Behandlungsdauer von 47 Monaten für Letrozol bzw. 28 Monaten für Placebo als erweiterte adjuvante Therapie wurden die folgenden unerwünschten Ereignisse (unabhängig vom Kausalzusammenhang) signifikant häufiger unter Letrozol als unter Placebo angegeben: Hitzewallungen (60,3 % vs. 52,6 %), Arthralgien/Arthritis (37,9 % vs. 26,8 %) und Myalgien (15,8 % vs. 8,9 %). Die meisten dieser unerwünschten Ereignisse wurden während des ersten Behandlungsjahres beobachtet. Bei Patientinnen, die aus dem Placebo-Arm in den Letrozol-Arm überwechselten, wurde allgemein ein vergleichbares Nebenwirkungsmuster beobachtet. Die Inzidenz von Osteoporose und Frakturen zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Randomisation war bei den mit Letrozol therapierten Patientinnen höher als unter Placebo (12,3 % vs. 7,4 % bzw. 10,9 % vs. 7,2 %). Bei den auf Letrozol umgestellten Patientinnen wurden (alle Zeitpunkte nach der Umstellung zusammengenommen) bei 3,6 % Osteoporose neu diagnostiziert und Frakturen bei 5,1 % berichtet.

In der adjuvanten Therapiesituation traten (unabhängig vom Kausalzusammenhang) zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Randomisation die folgenden unerwünschten Ereignisse unter Letrozol bzw. Tamoxifen auf: Thromboembolische Ereignisse (1,5 % vs. 3,2 %, p < 0,001), Angina pectoris (0,8 % vs. 0,8 %), Myokardinfarkt (0,7 % vs. 0,4 %) und Herzinsuffizienz (0,9 % vs. 0,4 %, p = 0,006).

In der folgenden Tabelle 1 sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen aufgeführt, die aus klinischen Studien oder im Rahmen der Anwendung von Letrozol nach der Zulassung gemeldet wurden.

Tabelle 1.
Die unerwünschten Ereignisse sind unter den jeweiligen Überschriften nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt, wobei der Bewertung der Nebenwirkungen folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt werden: sehr häufig 1/10, häufig 1/100 bis <1/10, gelegentlich 1/1.000 bis <1/100, selten 1/10.000 bis <1/1.000, sehr selten <1/10.000 einschließlich Einzelfallberichte, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich:	Harnwegsinfektion
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich:	Tumorschmerzen (nicht zutreffend für die adjuvante und erweiterte adjuvante Therapiesituation)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich:	Leukopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig:	Anorexie, verstärkter Appetit, Hypercholesterinämie
Gelegentlich:	Generalisierte Ödeme
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:	Depressionen
Gelegentlich:	Angst (einschließlich Nervosität), Reizbarkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:	Kopfschmerzen, Schwindelgefühl
Gelegentlich:	Somnolenz, Schlaflosigkeit, Gedächtnisstörungen, Dysästhesien einschließlich Parästhesien und Hypästhesie, Geschmacksstörungen, zerebrovaskulärer Insult
Augenerkrankungen
Gelegentlich:	Katarakt, Augenreizung, verschwommenes Sehen
Herzerkrankungen
Gelegentlich:	Palpitationen, Tachykardie
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich:	Thrombophlebitis (oberflächliche und tiefe Thrombophlebitiden), Hypertonie, kardiale ischämische Ereignisse
Selten:	Lungenembolie, arterielle Thrombose, zerebrovaskulärer Infarkt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich:	Dyspnoe, Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:	Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Diarrhoe
Gelegentlich:	Abdominalschmerz, Stomatitis, Mundtrockenheit
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich:	Anstieg der Leberwerte
Nicht bekannt:	Hepatitis
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig:	Verstärktes Schwitzen
Häufig:	Alopezie, Ausschlag (z.B. einschließlich erythematöse, makulopapulöse, psoriasiforme und vesikuläre Exantheme)
Gelegentlich:	Pruritus, trockene Haut, Urtikaria
Nicht bekannt:	Anaphylaktische Reaktion, Angioödem, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig:	Arthralgie
Häufig:	Myalgie, Knochenschmerzen, Osteoporose, Fraktur
Gelegentlich:	Arthritis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich:	Erhöhte Miktionsfrequenz
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich:	Vaginale Blutung, Fluor vaginalis, vaginale Trockenheit, Brustschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:	Hitzewallungen, Ermüdung (einschließlich Asthenie)
Häufig:	Allgemeines Unwohlsein, periphere Ödeme
Gelegentlich:	Fieber, trockene Schleimhäute, Durst
Untersuchungen
Häufig:	Gewichtszunahme
Gelegentlich:	Gewichtsverlust

4.9 Überdosierung

Einzelfälle einer Überdosierung mit Letrozol wurden beschrieben.

Eine spezifische Therapie ist nicht bekannt, so dass die Behandlung im Falle einer Überdosierung symptomatisch und supportiv erfolgen muss.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzym-Inhibitoren – Letrozol.

ATC-Code: L02B G04

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Ausschaltung des östrogenvermittelten Stimulus ist Voraussetzung dafür, dass ein Tumor, dessen Wachstum abhängig von der Anwesenheit der Östrogene ist, auf die endokrine Therapie anspricht. Bei postmenopausalen Frauen entstehen Östrogene hauptsächlich durch die Wirkung des Enzyms Aromatase, das adrenale Androgene – insbesondere Androstendion und Testosteron – in Östron und Östradiol umwandelt. Durch spezifische Hemmung der Aromatase kann daher eine Suppression der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Tumorgewebe selbst erreicht werden.

Der nichtsteroidale Aromatase-Inhibitor Letrozol hemmt die Aromatase durch kompetitive Bindung an das Häm dieses Cytochrom-P450-Enzyms und vermindert so die Östrogenbiosynthese in allen Geweben, in denen das Enzym vorkommt.

Bei gesunden postmenopausalen Frauen lässt sich durch Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg Letrozol der Serumspiegel von Östron um 75–78 % und der von Östradiol um 78 % gegenüber dem Ausgangswert senken. Die maximale Suppression wird nach 48–78 Stunden erreicht.

Bei postmenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom supprimieren Tagesdosen von 0,1–5 mg die Östradiol-, Östron- und Östronsulfatspiegel im Plasma bei allen behandelten Patientinnen um 75–95 % gegenüber dem Ausgangswert. Bei Dosierungen ab 0,5 mg lagen viele Östron- und Östronsulfatwerte unter der Nachweisgrenze der Assays, so dass sich mit diesen Dosen offenbar eine besonders starke Östrogensuppression erzielen lässt. Bei allen Patientinnen blieb die Östrogensuppression während der gesamten Behandlung erhalten.

Letrozol ist ein hochspezifischer Aromatasehemmer. Eine Beeinträchtigung der Steroidsynthese in den Nebennieren wurde nicht beobachtet. Bei postmenopausalen Patientinnen wurden unter Letrozol-Tagesdosen von 0,1–5 mg keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmaspiegel von Cortisol, Aldosteron, 11-Deoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron, ACTH oder der Plasmarenin-Aktivität gefunden. Im ACTH-Stimulationstest nach 6- und 12-wöchiger Behandlung mit Tagesdosen von 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg und 5 mg ergaben sich keine Hinweise auf eine Abnahme der Aldosteron- oder Cortisolsynthese. Eine Substitution von Glucokortikoiden oder Mineralokortikoiden ist daher nicht erforderlich.

Bei gesunden postmenopausalen Frauen waren nach Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg oder 2,5 mg Letrozol keine Veränderungen der Plasmaandrogenspiegel (Androstendion und Testosteron) feststellbar. Auch bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0,1‑5 mg Letrozol behandelt wurden, kam es nicht zu Veränderungen des Plasmaandrostendionspiegels. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Hemmung der Östrogenbiosynthese nicht zu einer Akkumulation von Androgenvorstufen führt. Die LH- und FSH-Plasmaspiegel der Patientinnen verändern sich unter Letrozol nicht. Auch die Schilddrüsenfunktion bleibt unbeeinflusst, wie die Messungen von TSH, T4 und T3-Werten zeigten.

AdjuvanteTherapie

In einer multizentrischen Doppelblindstudie wurden über 8000 postmenopausale Frauen nach Resektion eines rezeptor-positiven primären Mammakarzinoms randomisiert einer der folgenden Therapieoptionen zugeteilt:

Option 1:

A. 5 Jahre Tamoxifen

B. 5 Jahre Letrozol

C. 2 Jahre Tamoxifen, dann 3 Jahre Letrozol

D. 2 Jahre Letrozol, dann 3 Jahre Tamoxifen

Option 2:

A. 5 Jahre Tamoxifen

B. 5 Jahre Letrozol

Die Angaben in Tabelle 2 basieren auf den Daten aus den Monotherapiearmen der beiden Randomisationsoptionen sowie auf den Daten, die in den beiden sequenziellen Therapiearmen bis 30 Tage nach der Therapieumstellung erhoben wurden. Ein Vergleich zwischen der Monotherapie und der sequenziellen endokrinen Therapie wird vorgenommen werden, sobald die erforderliche Anzahl an Ereignissen eingetreten ist.

Die mediane Nachbeobachtungszeit liegt bisher bei 26 Monaten; 76 % der Patientinnen wurden über mehr als 2 Jahre und 16 % (1252 Patientinnen) über 5 Jahre oder länger beobachtet.

Primärer Endpunkt der Studie war das krankheitsfreie Überleben (Disease-Free Survival, DFS), definiert als Zeitdauer von der Randomisation bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: Lokoregionäres Rezidiv oder Fernrezidiv (Metastasen) des Primärtumors, invasives kontralaterales Mammakarzinom, zweiter Primärtumor (außerhalb der Brust) oder Tod jeglicher Ursache ohne vorhergehendes krebsbedingtes Ereignis. Unter Letrozol nahm das Rezidivrisiko im Vergleich zu Tamoxifen um 19 % ab (Hazard-Ratio 0,81; p = 0,003). Das 5-Jahres-DFS lag unter Letrozol bei 84,0 %, unter Tamoxifen bei 81,4 %. Die Verbesserung des DFS durch Letrozol war bereits nach 12 Monaten erkennbar und blieb über die Dauer von 5 Jahren hinaus bestehen. Unter Letrozol war auch das Rezidivrisiko signifikant geringer als unter Tamoxifen, und zwar unabhängig davon, ob die Patientinnen zuvor eine adjuvante Chemotherapie erhalten hatten (Hazard-Ratio 0,72; p = 0,018) oder nicht (Hazard-Ratio 0,84; p = 0,044).

Hinsichtlich des sekundären Endpunktes „Gesamtüberleben“ wurden insgesamt 358 Todesfälle (166 unter Letrozol, 192 unter Tamoxifen) gemeldet. Das Gesamtüberleben unterschied sich nicht signifikant zwischen den Therapiearmen (Hazard-Ratio 0,86; p = 0,15). Das fernmetastasenfreie Überleben, ein Surrogatparameter für das Gesamtüberleben, unterschied sich insgesamt (Hazard-Ratio 0,73; p = 0,001) sowie auch in vordefinierten Strata signifikant. Unter Letrozol nahm das Risiko eines systemischen Versagens signifikant um 17 % gegenüber Tamoxifen ab (Hazard-Ratio 0,83; p = 0,02).

Bezüglich des Auftretens kontralateraler Mammakarzinome ergab sich ein Unterschied zugunsten von Letrozol, der jedoch statistisch nicht signifikant war (Hazard-Ratio 0,61; p = 0,09). Eine explorative Analyse des DFS in Abhängigkeit vom Lymphknotenstatus zeigte, dass Letrozol bei nodal-positiven Patientinnen das Rezidivrisiko signifikant stärker senkte als Tamoxifen (Hazard-Ratio 0,71; 95 %-KI 0,59–0,85; p = 0,0002), während bei den nodal-negativen Patientinnen kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Substanzen feststellbar war (Hazard-Ratio 0,98; 95 %-KI 0,77–1,25; p = 0,89). Der geringere therapeutische Nutzen bei negativem Lymphknotenstatus wurde auch in einer explorativen Interaktionsanalyse bestätigt (p = 0,03).

Bei den mit Letrozol behandelten Patientinnen entwickelten sich weniger maligne Zweittumoren als bei Patientinnen, die Tamoxifen erhielten (1,9 % vs. 2,4 %). Insbesondere die Inzidenz von Endometriumkarzinomen war unter Letrozol geringer als unter Tamoxifen (0,2 % vs. 0,4 %).

In den Tabellen 2 und 3 sind diese Ergebnisse zusammengefasst. Die in Tabelle 4 zusammengestellten Analysen berücksichtigen nicht die beiden sequenziellen Therapiearme von Option 1, sondern nur die Ergebnisse der Monotherapien.

Tabelle 2. Krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben (ITT-Kollektiv)
	Letrozol n = 4003	Tamoxifen n = 4007	Hazard-Ratio (95 %-KI)	p-Wert1
Krankheitsfreies Überleben (prim. Endpunkt) - Ereignisse (lt. Protokolldefinition, gesamt)	351	428	0,81 (0,70–0,93)	0,0030
Fernmetastasenfreies Überleben (sek. Endpunkt)	184	249	0,73 (0,60–0,88)	0,0012
Gesamtüberleben (sek. Endpunkt) - Anzahl der Todesfälle (gesamt)	166	192	0,86 (0,70–1,06)	0,1546
Überleben ohne systemische Erkrankung (sek. Endpunkt)	323	383	0,83 (0,72–0,97)	0,0172
(Invasives) kontralaterales Mammakarzinom (sek. Endpunkt)	19	31	0,61 (0,35–1,08)	0,0910
KI = Konfidenzintervall 1Log-Rang-Test, stratifiziert nach Randomisationsoption und vorausgegangener adjuvanter Chemotherapie

Tabelle 3. Krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben in Abhängigkeit vom Lymphknotenstatus und einer vorausgegangenen adjuvanten Chemotherapie (ITT-Kollektiv)
	Hazard-Ratio (95 %-KI)	p-Wert1
Krankheitsfreies Überleben
Lymphknotenstatus: - positiv - negativ	0,71 (0,59–0,85) 0,98 (0,77–1,25)	0,0002 0,8875
Vorausgegangene adjuvante Chemotherapie: - ja - nein	0,72 (0,55–0,95) 0,84 (0,71–1,00)	0,0178 0,0435
Gesamtüberleben
Lymphknotenstatus - positiv - negativ	0,81 (0,63–1,05) 0,88 (0,59–1,30)	0,1127 0,5070
Vorausgegangene adjuvante Chemotherapie - ja - nein	0,76 (0,51–1,14) 0,90 (0,71–1,15)	0,1848 0,3951
Fernmetastasenfreies Überleben
Lymphknotenstatus - positiv - negativ	0,67 (0,54–0,84) 0,90 (0,60–1,34)	0,0005 0,5973
Vorausgegangene adjuvante Chemotherapie - ja - nein	0,69 (0,50–0,95) 0,75 (0,60–0,95)	0,0242 0,0184
KI = Konfidenzintervall 1Signifikanzniveau nach dem Cox-Modell

Tabelle 4. Primäre Kernanalyse: Wirksamkeitsendpunkte nach Randomisationsoption (Monotherapie-Arme, ITT-Kollektiv)
Endpunkt	Option	Statistik	Letrozol	Tamoxifen
Krankheitsfreies Überleben (prim. Endpunkt, lt. Protokolldefinition)	1	Ereignisse / n	100 / 1546	137 / 1548
		HR (95 %-KI), p	0,73 (0,56–0,94), 0,0159
	2	Ereignisse / n	177 / 917	202 / 911
		HR (95 %-KI), p	0,85 (0,69–1,04), 0,1128
	Gesamt	Ereignisse / n	277 / 2463	339 / 2459
		HR (95 %-KI), p	0,80 (0,68–0,94), 0,0061
Krankheitsfreies Überleben (außer Sekundärtumoren)	1	Ereignisse / n	80 / 1546	110 / 1548
		HR (95 %-KI), p	0,73 (0,54–0,97), 0,0285
	2	Ereignisse / n	159 / 917	187 / 911
		HR (95 %-KI), p	0,82 (0,67–1,02), 0,0753
	Gesamt	Ereignisse / n	239 / 2463	297 / 2459
		HR (95 %-KI), p	0,79 (0,66–0,93), 0,0063
Fernmetastasenfreies Überleben (sek. Endpunkt)	1	Ereignisse / n	57 / 1546	72 / 1548
		HR (95 %-KI), p	0,79 (0,56–1,12), 0,1913
	2	Ereignisse / n	98 / 917	124 / 911
		HR (95 %-KI), p	0,77 (0,59–1,00), 0,0532
	Gesamt	Ereignisse / n	155 / 2463	196 / 2459
		HR (95 %-KI), p	0,78 (0,63–0,96), 0,0195
Gesamtüberleben (sek. Endpunkt)	1	Ereignisse / n	41 / 1546	48 / 1548
		HR (95 %-KI), p	0,86 (0,56–1,30), 0,4617
	2	Ereignisse / n	98 / 917	116 / 911
		HR (95 %-KI), p	0,84 (0,64–1,10), 0,1907
	Gesamt	Ereignisse / n	139 / 2463	164 / 2459
		HR (95 %-KI), p	0,84 (0,67–1,06), 0,1340
Der angegebene p-Wert bezieht sich auf den Log-Rang-Test bei Stratifikation nach adjuvanter Chemotherapie innerhalb jeder Randomisationsoption und nach Randomisationsoption und adjuvanter Chemotherapie innerhalb des Gesamtkollektivs.

Die mediane Behandlungsdauer (Sicherheitskollektiv) betrug 25 Monate; dabei wurden 73 % der Patientinnen länger als 2 Jahre und 22 % der Patientinnen länger als 4 Jahre behandelt. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug sowohl für Letrozol als auch für Tamoxifen 30 Monate.

Unerwünschte Ereignisse mit vermutetem Kausalzusammenhang mit dem Prüfpräparat wurden bei 78 % der mit Letrozol und 73 % der mit Tamoxifen behandelten Patientinnen berichtet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter Letrozol waren Hitzewallungen, nächtliches Schwitzen, Arthralgien, Gewichtszunahme und Übelkeit. Von diesen Nebenwirkungen traten nur Arthralgien unter Letrozol signifikant häufiger auf als unter Tamoxifen (20 % vs. 13 %). Die Behandlung mit Letrozol ging mit einem höheren Osteoporoserisiko einher (2,2 % vs. 1,2 % unter Tamoxifen). Kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Ereignisse zu jeglichem Zeitpunkt nach der Randomisation wurden (unabhängig vom Kausalzusammenhang) in beiden Behandlungsarmen insgesamt in vergleichbarer Häufigkeit berichtet (10,8 % unter Letrozol, 12,2 % unter Tamoxifen). Von diesen Ereignissen wurden Thromboembolien unter Letrozol signifikant seltener (1,5 %) als unter Tamoxifen (3,2 %; p < 0,001), eine Herzinsuffizienz dagegen unter Letrozol signifikant häufiger (0,9 %) als unter Tamoxifen (0,4 %; p = 0,006) registriert. Von den Patientinnen, deren Gesamtcholesterinspiegel zu Beginn im Normbereich lag, zeigten 5,4 % im Letrozol-Arm bzw. 1,1 % im Tamoxifen-Arm einen Anstieg des Gesamtserumcholesterins auf mehr als das 1,5-Fache des oberen Normgrenzwertes.

Erweiterte adjuvante Therapie

In einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie mit mehr als 5100 postmenopausalen Patientinnen mit primärem Mammakarzinom (positiver oder unbekannter Rezeptorstatus) wurden alle Patientinnen, die nach Abschluss einer adjuvanten Tamoxifen-Therapie (über 4,5–6 Jahre) krankheitsfrei geblieben waren, randomisiert der Weiterbehandlung mit Letrozol oder Placebo zugeteilt.

Die Primäranalyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 28 Monaten (25 % der Patientinnen wurden über mindestens 38 Monate nachbeobachtet) zeigte für Letrozol eine Abnahme des Rezidivrisikos um 42 % im Vergleich zu Placebo (Hazard-Ratio 0,58; p = 0,00003). Ein statistisch signifikanter Vorteil von Letrozol bezüglich des DFS ließ sich unabhängig vom Lymphknotenstatus zeigen (nodal-negativ: Hazard-Ratio 0,48, p = 0,002; nodal-positiv: Hazard-Ratio 0,61, p = 0,002).

In Bezug auf den sekundären Endpunkt „Gesamtüberleben“ (Overall Survival, OS) wurden insgesamt 113 Todesfälle gemeldet (51 unter Letrozol, 62 unter Placebo). Insgesamt gab es bezüglich des OS keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Therapien (Hazard-Ratio 0,82; p = 0,29).

Die Studie wurde anschließend unverblindet fortgeführt, und die Patientinnen im Placebo-Arm konnten auf Letrozol umgestellt werden, wenn sie dies wünschten. Nach der Entblindung der Studie entschieden sich über 60 % der Patientinnen aus dem Placebo-Arm, für die ein Wechsel möglich war, für die Umstellung auf Letrozol. Diese Patientinnen bildeten das Kollektiv der „späten erweiterten adjuvanten Therapie“. Zum Zeitpunkt der Umstellung von Placebo auf Letrozol hatten sie seit 31 Monaten (Median; Spannbreite: 14–79 Monate) keine adjuvante Tamoxifen-Therapie erhalten.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 49 Monaten wurde eine aktualisierte Intent-to-treat-Analyse vorgenommen. Im Letrozol-Arm wurden mindestens 30 % der Patientinnen 5 Jahre und 59 % mindestens 4 Jahre nachbeobachtet. Die aktualisierte Analyse des DFS zeigte, dass das Risiko für ein Brustkrebsrezidiv unter Letrozol-Therapie signifikant niedriger war als unter Placebo (Hazard-Ratio 0,68; 95 %-KI 0,55–0,83; p = 0,0001). Auch die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung eines invasiven kontralateralen Mammakarzinoms war unter Letrozol signifikant (um 41 %) geringer als unter Placebo (Odds-Ratio 0,59; 95 %-KI 0,36–0,96; p = 0,03). Bezüglich des fernmetastasenfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens gab es keinen signifikanten Unterschied.

Aktualisierte Ergebnisse aus der BMD-Teilstudie, in die 226 Patientinnen aufgenommen worden waren, zeigten nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten, dass die Knochendichte (Bone Mineral Density, BMD) im Bereich der Hüfte bei den mit Letrozol behandelten Patientinnen im Verlauf von zwei Jahren stärker abgenommen hatte als in der Placebo-Gruppe (Median: 3,8 % vs. 2,0 %; p = 0,012 bzw. nach Korrektur für die Anwendung von Bisphosphonaten: p = 0,018). Die Letrozol-Therapie ging zudem auch mit einer stärkeren Abnahme der BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule einher; dieser Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant.

Für die Teilnehmer der BMD-Teilstudie war eine Calcium- und Vitamin-D-Supplementation verbindlich vorgeschrieben.

Aktualisierte Ergebnisse aus der Lipid-Teilstudie, in die 347 Patientinnen aufgenommen worden waren, zeigten bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 50 Monaten weder für das Gesamtcholesterin noch für irgendeine der Lipidfraktionen signifikante Unterschiede zwischen dem Letrozol- und dem Placebo-Arm.

Nach der aktualisierten Analyse der Kernstudiendaten traten bei 11,1 % der Patientinnen im Letrozol-Arm (vs. 8,6 % der Patientinnen im Placebo-Arm bis zur Umstellung) unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse während der Therapie auf, darunter Myokardinfarkte (Letrozol 1,3 %, Placebo 0,9 %), Angina pectoris mit erforderlicher interventioneller Therapie (Letrozol 1,0 %, Placebo 0,8 %), neu oder verstärkt aufgetretene Angina pectoris (Letrozol 1,7 %, Placebo 1,2 %), thromboembolische Ereignisse (Letrozol 1,0 %, Placebo 0,6 %) und zerebrovaskuläre Zwischenfälle (Letrozol 1,7 %, Placebo 1,3 %).

Bezüglich der globalen körperlichen und mentalen Gesamtscores wurden keine signifikanten Unterschiede beobachtet. Somit beeinträchtigt die Therapie mit Letrozol die Lebensqualität der Patienten insgesamt offenbar nicht stärker als Placebo. Unterschiede zugunsten von Placebo ergaben sich bei der Selbsteinschätzung der Patientinnen insbesondere in Bezug auf die Parameter der körperlichen Funktionsfähigkeit, körperlichen Schmerzen und Vitalität sowie die sexuellen und vasomotorischen Parameter. Obwohl diese Unterschiede statistisch signifikant waren, wurden sie nicht als klinisch relevant angesehen.

Erstlinientherapie

Zum Vergleich von Letrozol 2,5 mg und Tamoxifen 20 mg als Erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenen Mammakarzinomen wurde bisher eine kontrollierte Doppelblindstudie durchgeführt. Bei den 907 teilnehmenden Frauen zeigte sich Letrozol gegenüber Tamoxifen bezüglich der Zeitdauer bis zur Progression (primärer Endpunkt) sowie bezüglich der objektiven Gesamtansprechrate, der Zeit bis zum Therapieversagen und des klinischen Benefits überlegen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5. Ergebnisse nach einer medianen Beobachtungszeit von 32 Monaten
Parameter	Statistik	Letrozol n = 453	Tamoxifen n = 454
Zeitdauer bis zur Progression	Median	9,4 Monate	6,0 Monate
	(95 %-KI des Medians)	(8,9–11,6 Monate)	(5,4–6,3 Monate)
	Hazard-Ratio (HR)	0,72
	(95 %-KI der HR)	(0,62–0,83)
	p-Wert	< 0,0001
Objektive Ansprechrate (ORR)	CR+PR	145 (32 %)	95 (21 %)
	(95 %-KI der ORR)	(28–36 %)	(17–25 %)
	Odds Ratio	1,78
	(95 %-KI der HR)	(1,32–2,40)
	p-Wert	0,0002
Klinischer Nutzen (clinical benefit)	CR+PR+NC≥24 Wochen	226 (50 %)	173 (38 %)
	Odds-Ratio (OR)	1,62
	(95 %-KI der OR)	(1,24–2,11)
	p-Wert	0,0004
Zeit bis zum Therapieversagen	Median	9,1 Monate	5,7 Monate
	(95 %-KI des Medians)	(8,6–9,7 Monate)	(3,7–6,1 Monate)
	Hazard-Ratio	0,73
	(95 %-KI1 der HR)	(0,64–0,84)
	p-Wert	< 0,0001

Bei Patientinnen mit unbekanntem wie auch mit positivem Rezeptorstatus war die Zeitdauer bis zur Progression unter Letrozol signifikant länger und die Ansprechrate signifikant höher als unter Tamoxifen. Beides galt unabhängig davon, ob zuvor eine adjuvante Antiöstrogentherapie durchgeführt worden war oder nicht; die signifikant längere Zeitdauer bis zur Progression unter Letrozol zeigte sich zudem unabhängig von der Hauptlokalisation der Erkrankung. Sowohl bei Patientinnen mit ausschließlichen Weichteilmanifestationen als auch bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen war die mediane Zeitdauer bis zur Progression unter Letrozol nahezu doppelt so lang wie unter Tamoxifen (12,1 Monate vs. 6,4 Monate bzw. 8,3 Monate vs. 4,6 Monate). Auch die Ansprechraten waren in diesen Gruppen unter Letrozol signifikant höher als unter Tamoxifen (50 % vs. 34 % bei Patientinnen mit ausschließlichen Weichteilmanifestationen, bzw. 28 % vs. 17 % bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen).

Das Studiendesign ermöglichte den Patientinnen bei einer Tumorprogression eine Umstellung auf die jeweils andere Therapie (Crossover) oder den Abbruch der Studienteilnahme. Etwa 50 % der Patientinnen entschieden sich für das Crossover, das nach 36 Monaten praktisch abgeschlossen war. Die mediane Zeitdauer bis zum Crossover betrug 17 Monate (von Letrozol auf Tamoxifen) bzw. 13 Monate (von Tamoxifen auf Letrozol).

Durch Erstlinientherapie fortgeschrittener Mammakarzinome mit Letrozol ließ sich eine mediane Gesamtüberlebenszeit von 34 Monaten (vs. 30 Monaten unter Tamoxifen; p = 0,53 im Log-Rang-Test [nicht signifikant]) erzielen. Mindestens 24 Monate lang waren die Überlebensdaten unter Letrozol besser als unter Tamoxifen: Nach 24 Monaten betrug die Überlebensrate in der Letrozol-Gruppe 64 % gegenüber 58 % in der Tamoxifen-Gruppe. Der fehlende Vorteil für Letrozol bezüglich des Gesamtüberlebens erklärt sich möglicherweise durch das Crossover-Design der Studie.

Die Gesamtdauer der endokrinen Therapie („Zeitdauer bis zur Chemotherapie“) war unter Letrozol signifikant länger (Median 16,3 Monate, 95 %-KI 15–18 Monate) als unter Tamoxifen (Median 9,3 Monate, 95 %-KI 8–12 Monate; p = 0,0047 im Log-Rang-Test).

Zweitlinientherapie

Zwei gut kontrollierte klinische Studien wurden zum Vergleich zweier Letrozol-Dosierungen (0,5 mg und 2,5 mg) mit Megestrolacetat bzw. Aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenen Mammakarzinomen durchgeführt, die zuvor bereits eine Therapie mit Antiöstrogenen erhalten hatten.

Die Zeitdauer bis zur Progression war unter 2,5 mg Letrozol und Megestrolacetat nicht signifikant unterschiedlich (p = 0,07). Statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von 2,5 mg Letrozol wurden bezüglich der objektiven Tumorgesamtansprechrate (24 % vs. 16 %, p = 0,04) und der Zeitdauer bis zum Therapieversagen (p = 0,04) gefunden. Das Gesamtüberleben unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Therapiearmen (p = 0,2).

In der zweiten Studie unterschieden sich die Ansprechraten unter 2,5 mg Letrozol bzw. Aminoglutethimid nicht signifikant (p = 0,06). Bezüglich der Zeitdauer bis zur Progression (p = 0,008), der Zeitdauer bis zum Therapieversagen (p = 0,003) und des Gesamtüberlebens (p = 0,002) war Letrozol 2,5 mg gegenüber Aminoglutethimid statistisch signifikant überlegen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Letrozol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert (mittlere absolute Bioverfügbarkeit: 99,9 %). Durch Nahrungsaufnahme nimmt die Resorptionsgeschwindigkeit etwas ab (mediane t_max = 1 Stunde bei Einnahme auf nüchternen Magen, t_max = 2 Stunden bei Einnahme zu einer Mahlzeit; mittlere C_max = 129 ± 20,3 nmol/l bei Einnahme auf nüchternen Magen, C_max = 98,7 ± 18,6 nmol/l bei Einnahme zu einer Mahlzeit). Das Ausmaß der Resorption (AUC) ändert sich jedoch nicht. Der geringfügige Einfluss auf die Resorptionsrate wird nicht als klinisch relevant angesehen. Letrozol kann daher ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Letrozol wird zu etwa 60 % an Plasmaproteine – hauptsächlich an Albumin (55 %) – gebunden. Die Letrozol-Konzentration in den Erythrozyten beträgt etwa 80 % der Plasmakonzentration. Nach Einnahme von 2,5 mg ¹⁴C-markiertem Letrozol waren etwa 82 % der Radioaktivität im Plasma auf die unveränderte Ausgangssubstanz zurückzuführen. Die systemische Exposition durch Metaboliten ist dementsprechend gering. Letrozol wird rasch und umfassend in die Gewebe verteilt. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt im Steady State etwa 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismus und Ausscheidung

Die metabolische Clearance durch Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinol-Metaboliten stellt den wichtigsten Mechanismus für die Elimination von Letrozol dar (Cl_m= 2,1 l/h), sie ist jedoch im Verhältnis zum hepatischen Blutfluss von ca. 90 l/h relativ langsam. Es wurde festgestellt, dass die Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 und 2A6 Letrozol in diesen Carbinol-Metaboliten umwandeln können. Die Bildung bisher nicht identifizierter Nebenmetabolite sowie die direkte renale und fäkale Ausscheidung spielen für die Gesamtelimination von Letrozol nur eine geringe Rolle. Innerhalb von zwei Wochen nach Einnahme von 2,5 mg ¹⁴C-markiertem Letrozol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88,2 ± 7,6 % der Radioaktivität im Urin und 3,8 ± 0,9 % im Stuhl wiedergefunden. Mindestens 75 % der über einen Zeitraum von bis zu 216 Stunden im Urin wiedergefundenen Radioaktivität (84,7 ± 7,8 % der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinol-Metaboliten, etwa 9 % auf zwei unbekannte Metaboliten und 6 % auf die unveränderte Ausgangssubstanz.

Die scheinbare terminale Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2 Tage. Nach täglicher Einnahme von 2,5 mg Letrozol wird die Gleichgewichtskonzentration innerhalb von 2–6 Wochen erreicht. Die Plasmaspiegel liegen im Steady State etwa 7-fach höher als nach einer Einzeldosis von 2,5 mg, aber 1,5- bis 2-fach über dem Wert, der aufgrund der nach einer Einzeldosis erzielten Konzentration zu erwarten wäre, so dass von einer nicht ganz linearen Pharmakokinetik bei täglicher Einnahme von 2,5 mg Letrozol auszugehen ist. Die über die Zeit konstant bleibende Gleichgewichtskonzentration zeigt jedoch, dass keine anhaltende Akkumulation von Letrozol stattfindet.

Die Pharmakokinetik von Letrozol ist nicht altersabhängig.

Besondere Patientengruppen

In einer Studie an 19 Probanden mit Nierenfunktionseinschränkungen unterschiedlichen Schweregrades (24-Stunden-Kreatinin-Clearance: 9–116 ml/min) wurde kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Letrozol nach einer Einzeldosis von 2,5 mg festgestellt. In einer ähnlichen Studie an Probanden mit unterschiedlich ausgeprägten Leberfunktionseinschränkungen war die mittlere AUC bei den Probanden mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score B) um 37 % größer als bei Gesunden, fiel jedoch nicht aus dem Bereich heraus, der bei Probanden ohne Leberfunktionsstörung zu beobachten ist. Eine Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik nach oraler Einmalgabe bei acht männlichen Probanden mit Leberzirrhose und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) ergab eine Zunahme der AUC und t_1/2von Letrozol um 95 % bzw. 187 % gegenüber den Werten gesunder Probanden (n = 8). Daher sollte Letrozol bei dieser Patientengruppe nur mit Vorsicht und unter Berücksichtigung des potenziellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In verschiedenen, an den üblichen Tierarten durchgeführten präklinischen Studien zur Sicherheit ergaben sich keine Hinweise auf eine systemische oder eine Zielorgan-Toxizität.

Letrozol zeigte bei Nagern in Dosierungen von bis zu 2000 mg/kg eine geringgradige akute Toxizität. Bei Hunden verursachte Letrozol in einer Dosierung von 100 mg/kg Zeichen einer mittelstarken Toxizität.

Die wichtigsten Befunde, die in Studien von bis zu 12 Monaten Dauer zur Toxizität nach Mehrfachgabe bei Ratten und Hunde erhoben wurden, können auf die pharmakologische Wirkung der Substanz zurückgeführt werden. Die Dosierung, bei der keine unerwünschten Effekte zu sehen waren (No Adverse Effect Level), betrug bei beiden Tierarten 0,3 mg/kg.

Weder In-vitro- noch In-vivo-Studien zum mutagenen Potenzial von Letrozol ergaben Hinweise auf eine Gentoxizität.

In einer Kanzerogenitätsstudie von 104 Wochen Dauer wurden bei männlichen Ratten keine mit der Behandlung in Beziehung stehenden Tumoren festgestellt. Bei weiblichen Ratten war die Inzidenz benigner und maligner Mammatumoren unter allen untersuchten Letrozol-Dosierungen reduziert.

Die orale Verabreichung von Letrozol führte bei trächtigen Ratten zu einer leicht erhöhten Inzidenz fetaler Fehlbildungen. Es ließ sich jedoch nicht nachweisen, ob dies eine indirekte Folge der pharmakologischen Eigenschaften (d.h. der Hemmung der Östrogenbiosynthese) oder ein substanzeigener Effekt von Letrozol war (siehe Empfehlungen in Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen und 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit).

Die präklinischen Befunde gehen nicht über Beobachtungen hinaus, die sich auf die bekannte pharmakologische Wirkung von Letrozol zurückführen lassen. Dies sind die einzigen Sicherheitsbedenken für die Anwendung beim Menschen, die sich aus den Tierversuchen ableiten lassen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzl.]

Der Filmüberzug enthält:

Macrogol 4000

Hypromellose

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen.

Die Tabletten sind in Blisterpackungen zu je 30 oder 100 Tabletten abgepackt.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigungund sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Bluefish Pharmaceuticals AB

Torsgatan 11

SE-111 23 Stockholm

Schweden

Mitvertrieb:

Bluefish Pharma GmbH

Im Leuschnerpark 4

64347 Griesheim

Gratis-Info-Telefon: 0800 6648412

8. ZULASSUNGSNUMMER

Zu.-Nr. 76698.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

08. September 2010

10. STAND DER INFORMATION

September 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig