Document: 17.09.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 13.12.2012   Fachinformation (deutsch)
• 17.09.2012   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Letrozol-Hormosan 2,5 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

arzneilich wirksamer Bestandteil: Letrozol.

Jede Filmtablette enthält 2,5 mg Letrozol.

Jede Filmtablette enthält 61,5 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Gelbe, runde, bikonvexe, Filmtabletten, auf beiden Seiten glatt.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

* Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor positivem Mammakarzinom im Frühstadium.

* Erweiterte adjuvante Behandlung von hormonabhängigem Mammakarzinom im Frühstadium bei postmenopausalen Frauen, die zuvor eine 5-jährige adjuvante Standardtherapie mit Tamoxifen erhalten haben.

* First-Line-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit hormonabhängigem fortgeschrittenem Mammakarzinom.

* Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms nach Rezidiv oder Progression der Krankheit bei Frauen, deren Postmenopause natürlich oder künstlich verursacht wurde und die zuvor mit Antiöstrogenen behandelt wurden.

Bei Patientinnen mit Hormonrezeptor negativem Mammakarzinom wurde keine Wirksamkeit gezeigt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene und ältere Patientinnen

Die empfohlene Dosierung von Letrozol-Hormosan beträgt 2,5 mg einmal täglich. Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es wird empfohlen, die adjuvante Behandlung über 5 Jahre oder bis Auftreten eines Rezidivs durchzuführen. In der adjuvanten Therapie liegt klinische Erfahrung von 2 Jahren vor (die mediane Behandlungsdauer betrug 25 Monate).

In der erweiterten adjuvanten Behandlung liegt klinische Erfahrung von 4 Jahren vor (mediane Behandlungsdauer).

Bei Patientinnen mit fortgeschrittener oder metastasierender Erkrankung sollte die Therapie mit Letrozol-Hormosan so lange fortgeführt werden, bis Progression des Tumors offensichtlich ist.

Kinder

Nicht zutreffend.

Patientinnen mit Leber- und/oder Niereninsuffizienz

Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance von mehr als 30 ml/min ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

In Fällen von Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min oder Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz stehen nur unzureichende Daten zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

* Prämenopausaler Hormonstatus; Schwangerschaft; Stillzeit (siehe Abschnitte 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“ und 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor Therapiebeginn muss bei Patientinnen, deren postmenopausaler Status unklar scheint, eine Bestimmung der LH-, FSH- und/oder Östradiolwerte durchgeführt werden, um den Menopausestatus eindeutig festzulegen.

Niereninsuffizienz

Letrozol-Hormosan wurde nicht an einer ausreichenden Anzahl von Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min untersucht. Bei solchen Patientinnen sollte vor Verabreichung von Letrozol-Hormosan das potenzielle Risiko sorgfältig gegenüber dem Nutzen abgewogen werden.

Leberinsuffizienz

Letrozol Tabletten wurden nur an einer begrenzten Anzahl von nicht-metastatischen Patientinnen mit unterschiedlicher Leberfunktion untersucht: leichte bis mittelschwere und schwere Leberinsuffizienz.

Bei nicht krebskranken männlichen Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Leberzirrhose und Child-Pugh-Klassifikation C) waren systemische Belastung und terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2- bis 3-fache erhöht. Daher sollte Letrozol bei solchen Patientinnen mit Vorsicht und nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Risikos gegenüber dem Nutzen verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Auswirkungen auf die Knochen

Letrozol bewirkt eine starke Senkung des Östrogenspiegels. In der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Behandlung ist die mediane Beobachtungsdauer von 30 bzw. 49 Monaten unzureichend, um das mit der Langzeitanwendung von Letrozol assoziierte Frakturrisiko vollständig zu bewerten. Bei Frauen mit einer Vorgeschichte von Osteoporose und/oder Frakturen oder einem erhöhten Risiko von Osteoporose sollte vor Beginn der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Behandlung die Knochendichte mittels Knochendensitometrie gemessen werden. Diese Frauen sollten auch während und nach der Behandlung mit Letrozol hinsichtlich der Entwicklung einer Osteoporose beobachtet werden. Gegebenenfalls sollte eine Prophylaxe oder Behandlung der Osteoporose eingeleitet und sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“).

Da die Tabletten Lactose enthalten, wird Letrozol-Hormosan bei Patientinnen mit seltenen genetischen Störungen wie Galactoseintoleranz, schwerem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht empfohlen.

Die Anwendung des Arzneimittels Letrozol-Hormosan 2,5 mg Filmtabletten kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechsel­wirkungen

Klinische Interaktionsstudien mit Cimetidin und Warfarin zeigten, dass die gleichzeitige Anwendung von Letrozol mit diesen Substanzen nicht zu klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen führte.

Zudem wurden in der Datenbank der klinischen Studien keine Anzeichen klinisch relevanter Wechselwirkungen mit anderen häufig verordneten Medikamenten festgestellt.

Es gibt bis jetzt keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von Letrozol in Kombination mit anderen Substanzen zur Krebsbekämpfung.

In vitro hemmt Letrozol die Cytochrom-P450-Isoenzyme2A6 und, in geringem Ausmaß, 2C19. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, deren Verfügbarkeit hauptsächlich von diesen Isoenzymen abhängt und deren therapeutische Breite gering ist, mit Vorsicht gehandhabt werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im perimenopausalen Status oder im gebärfähigen Alter

Vor Beginn einer Behandlung mit Letrozol-Hormosan muss der Arzt mit Frauen, bei denen die Möglichkeit des Eintritts einer Schwangerschaft besteht, die Notwendigkeit eines Schwangerschaftstests und einer entsprechenden Kontrazeption besprechen. Zu diesem Personenkreis gehören auch peri- und postmenopausale Patientinnen bis zur eindeutigen Sicherung des postmenopausalen Status (siehe Abschnitte 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ und 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“).

Schwangerschaft

Letrozol-Hormosan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“ und 5.3„Präklinische Daten zur Sicherheit“).

Stillzeit

Letrozol-Hormosan ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da bei der Anwendung von LetrozolMüdigkeit und Schwindelanfälle sowie gelegentlich Somnolenz berichtet wurden, ist beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

4.8 Nebenwirkungen

Allgemein wurde Letrozolin allen Studien als First-Line- und Second-Line-Therapie zur Behandlung von fortgeschrittenem Mammakarzinom und als adjuvante Therapie eines Mammakarzinoms im Frühstadium gut vertragen. Bei etwa bis zu einem Drittel der mit Letrozol behandelten Patientinnen im metastatischen Stadium, bei ungefähr 70-75% der Patientinnen in adjuvanter Behandlung (sowohl Letrozol- wie auch Tamoxifen-Arme) und bei bis zu etwa 40% der Patientinnen in erweiterter adjuvanter Behandlung (sowohl Letrozol- wie auch Placebo-Arme) traten unerwünschte Auswirkungen auf. Die beobachteten Nebenwirkungen waren im Allgemeinen überwiegend leichter oder mittelschwerer Art. Die meisten Nebenwirkungen können auf die normale pharmakologische Auswirkungen des Östrogenmangels zurückgeführt werden (z. B. Hitzewallungen).

Die im Rahmen der klinischen Studien am häufigsten angegebenen Nebenwirkungen waren Hitzewallungen, Arthralgie, Übelkeit und Müdigkeit. Die meisten Nebenwirkungen können auf die normalen pharmakologischen Auswirkungen des Östrogenentzugs zurückgeführt werden (z. B. Hitzewallungen, Alopezie und Vaginalblutung).

Im Anschluss an eine adjuvante Standardtherapie mit Tamoxifen und bezogen auf einen medianen Beobachtungszeitraum von 28 Monaten, wurden die folgenden Nebenwirkungen, unabhängig von der Ursächlichkeit, unter Letrozol wesentlich häufiger berichtet als unter Placebo – Hitzewallung (50,7% gegenüber 44,3%), Arthralgie/Arthritis (28,5% gegenüber 23,2%) und Myalgie (10,2% gegenüber 7,0%). Die Mehrzahl dieser unerwünschten Ereignisse wurden im ersten Jahr der Therapie beobachtet. Bei Patientinnen unter Letrozol traten Osteoporose und Knochenfrakturen vermehrt, aber unwesentlich häufiger auf als bei Patientinnen unter Placebo (7,5% gegenüber 6,3% bzw. 6,7% gegenüber 5,9%).

In einer aktuellen Analyse der erweiterten adjuvanten Behandlung, die im Fall von Letrozol bei einer medianen Behandlungsdauer von 47 Monaten bzw. 28 Monaten im Fall von Placebo durchgeführt wurde, wurden, unabhängig von der Ursächlichkeit, die folgenden Nebenwirkungen unter Letrozolwesentlich häufiger berichtet, als unter Placebo – Hitzewallung (60,3% gegenüber 52,6%), Arthralgie/Arthritis (37,9% gegenüber 26,8%) und Myalgie (15,8% gegenüber 8,9%). Die Mehrzahl dieser unerwünschten Ereignisse wurden im ersten Jahr der Therapie beobachtet. Bei Patientinnen im Placeboarm, die zu Letrozol wechselten, wurde ein ähnliches Muster der allgemeinen Ereignisse festgestellt. Bei Patientinnen unter Letrozol war die Inzidenz von Osteoporose und Knochen­frakturen zu jeder Zeit nach Randomisierung höher als bei Patientinnen unter Placebo (12,3% gegenüber 7,4% bzw. 10,9% gegenüber 7,2%). Bei Patientinnen, die zu Letrozolwechselten, wurde neu diagnostizierte Osteoporose zu jeder Zeit nach der Umstellung bei 3,6% der Frauen und Frakturen bei 5,1% der Frauen berichtet.

In der adjuvanten Behandlung traten, unabhängig von der Ursächlichkeit, die folgenden unerwünschten Ereignisse zu jeder Zeit nach Randomisierung in der Letrozol- bzw. Tamoxifen-Gruppe auf: thromboembolische Ereignisse (1,5% gegenüber 3,2%, P<0,001), Angina pectoris (0,8% gegenüber 0,8%,), Myokardinfarkt (0,7% gegenüber 0,4%) und Herzversagen (0,9% gegenüber 0,4%, P=0,006).

Die folgenden, in Tabelle 1 aufgelisteten, unerwünschten Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien und seit Markteinführung von Letrozolberichtet.

Tabelle 1

Unerwünschte Ereignisse sind unter der jeweiligen Rubrik nach ihrer Häufigkeit aufgelistet, beginnend mit der größten Häufigkeit.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und Infestationen
Gelegentlich:		Harnwegsinfektion
Benigne, maligne und nicht spezifizierte Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen)
Gelegentlich:		Tumorschmerzen (nicht zutreffend in der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Behandlung)
Erkrankungen von Blut und Lymphsystem
Gelegentlich:		Leukopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig:		Anorexie, Appetitzunahme, Hypercholesterinämie,
Gelegentlich:		Allgemeine Ödeme
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:		Depression
Gelegentlich: Angst einschließlich Nervosität, Reizbarkeit Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel Gelegentlich: Somnolenz, Insomnie, Gedächtnisschwäche, Dysästhesie, einschließlich Parästhesie, Hypoästhesie, Geschmacksstörung, zerebrovaskulärer Insult Augenerkrankungen Gelegentlich: Katarakt, Augenreizung, verschwommenes Sehen Herzerkrankungen
Gelegentlich:	Palpitationen, Tachykardie
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich:	Thrombophlebitis einschließlich oberflächlicher und tiefer Thrombophlebitis, Hypertonie, ischämische Herzkrankheiten
Selten:	Lungenembolie, arterielle Thrombose, cerebrovaskulärer Infarkt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Gelegentlich:	Dyspnoe, Husten
Magen-Darm-Erkrankungen
Häufig:	Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Konstipation, Diarrhö
Gelegentlich:	Abdominale Schmerzen, Stomatitis, trockener Mund
Leber-Gallen-Erkrankungen
Gelegentlich:	Erhöhte Leberenzymwerte
Erkrankungen der Haut und des Subkutangewebes
Sehr häufig:	Vermehrtes Schwitzen
Häufig:	Haarausfall, Hautausschlag einschließlich erythematösem, makulopapulärem, psoriasiformem und vesikulärem Hautausschlag
Gelegentlich: Unbekannt:	Pruritus, trockene Haut, Urticaria Angioödem, anaphylaktische Reaktion
Erkrankungen der Skelettmuskulatur und des Bindegewebes
Sehr häufig:	Arthralgie
Häufig:	Myalgie, Knochenschmerzen, Osteoporose, Knochenfrakturen
Gelegentlich:	Arthritis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich:	Erhöhte Miktionshäufigkeit
Störungen des Genitaltrakt und der Brust
Gelegentlich:	Vaginalblutung, vaginaler Ausfluss, trockene Scheide, Brustschmerzen
Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:	Hitzewallungen, Müdigkeit einschließlich Asthenie
Häufig:	Krankheitsgefühl, peripheres Ödem
Gelegentlich:	Fieber, trockene Schleimhäute, Durst
Untersuchungen
Häufig:	Gewichtszunahme
Gelegentlich:	Gewichtsverlust

4.9 Überdosierung

Es wurden vereinzelte Fälle von Überdosierung mit Letrozol berichtet.

Eine spezifische Behandlung der Überdosierung ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzym-Inhibitoren. Hormonantagonisten und verwandte Mittel. Antineoplastische und immunmodulierende Mittel

ATC-Code: L02B G04.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Ausschaltung der durch Östrogen vermittelten Wachstumsstimulierung ist eine Voraussetzung dafür, dass der Tumor in Fällen, in denen das Tumorwachstum östrogenabhängig ist und eine Hormontherapie angewandt wird, auf die Behandlung anspricht. Bei Frauen nach der Menopause werden Östrogene hauptsächlich durch die Wirkung des Enzyms Aromatase gebildet, das Androgene aus der Nebenniere - vor allem Androstenedion und Testosteron – in Östron und Östradiol umwandelt. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Tumorgewebe selbst kann daher durch die spezifische Hemmung des Enzyms Aromatase erreicht werden.

Letrozol ist ein nichtsteroidaler Aromatasehemmer, der das Enzym Aromatase durch kompetitive Bindung an das Häm des Cytochrom-P450 der Aromatase hemmt und dadurch die Östrogenbiosynthese in allen Geweben reduziert, wo sie vorkommt.

Bei gesunden Frauen nach der Menopause unterdrückt Letrozol in Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg die Serumspiegel von Östron und Östradiol um 75-78% bzw. 78% gegenüber dem Ausgangswert. Der maximale Effekt wird innerhalb von 48-78 h erreicht.

Bei postmenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom unterdrücken Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg die Plasmaspiegel von Östradiol, Östron und Östronsulfat aller behandelten Frauen um 75-95 % gegenüber dem Ausgangswert. Bei einer Dosierung von 0,5 mg und darüber liegen viele Werte von Östron und Östronsulfat unter der Nachweisgrenze, was darauf hinweist, dass mit diesen Dosen eine stärkere Östrogenverminderung erreicht wurde. Die Unterdrückung des Östrogens wurde während der Behandlung aller dieser Patientinnen aufrechterhalten.

Letrozol ist ein äußerst spezifischer Hemmer der Aromataseaktivität. Eine Beeinträchtigung der Steroidbildung der Nebenniere wurde nicht beobachtet. Bei postmenopausalen Patientinnen, die Letrozol in Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg erhielten, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Cortisol, Aldosteron, 11-Deoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder der Plasmareninaktivität festgestellt.

Der nach 6 und 12 Wochen Behandlung mit Tagesdosen von 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg und 5 mg durchgeführte ACTH-Stimulationstest ergab keine Abschwächung der Aldosteron- oder Cortisolproduktion. Daher ist eine Ergänzung von Glucocorticoiden und Mineralokortikoiden nicht erforderlich.

Bei gesunden postmenopausalen Frauen, die Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg, und 2,5 mg Letrozol erhielten, wurden keine Veränderungen der Plasma­konzentrationen von Androgenen (Androstenedion und Testosteron) festgestellt. Bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg behandelt wurden, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androstenedion gefunden, was darauf hinweist, dass die Hemmung der Östrogenbiosynthese nicht zu einer Akkumulation der androgenen Vorstufe führt. Die Plasmaspiegel von LH und FSH werden bei Patientinnen, die Letrozol erhalten, nicht beeinträchtigt, was auch für die Schilddrüsenfunktion gilt, wie sich anhand von TSH, T4 und T3-Aufnahmetests zeigte.

Adjuvante Behandlung

In einer multizentrischen, doppelt-blinden Studie wurden über 8000 postmenopausale Frauen mit reseziertem Rezeptor-positivem Mammakarzinom im Frühstadium randomisiert einem der folgenden Studienarme zugeteilt:

Option 1:

A. Tamoxifen über 5 Jahre

B. Letrozolüber 5 Jahre

C. Tamoxifen über 2 Jahre, gefolgt von Letrozol über 3 Jahre

D. Letrozolüber 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen über 3 Jahre

Option 2:

A. Tamoxifen über 5 Jahre

B. Letrozol über 5 Jahre

Die Daten in Tabelle 2 reflektieren die Ergebnisse bezogen auf Daten von den Monotherapiearmen in jeder Randomisierungsoption sowie Daten von den beiden Armen mit Medikamentenwechsel bis zu 30 Tage nach Umstellung der Medikamente. Die Analyse der Monotherapie gegenüber sequenzieller Hormonbehandlungen wird durchgeführt, wenn die erforderliche Anzahl von Ereignissen erreicht ist.

Patientinnen wurden über einen medianen Zeitraum von 26 Monaten beobachtet - 76% der Patientinnen über mehr als 2 Jahre und 16% (1252 Patientinnen) über 5 Jahre oder länger.

Der primäre Endpunkt der Studie war krankheitsfreies Überleben, was als die Zeit von der Randomisierung bis zu dem ersten Ereignis lokoregionaler oder entfernter Rezidive (Metastasen) der Primärerkrankung, der Entwicklung eines invasiven kontralateralen Mammakarzinoms, dem Auftreten eines zweiten nicht auf die Brust bezogenen Primärtumors oder Tod jeglicher Ursache ohne vorangegangenes Wiederauftreten des Karzinoms beurteilt wurde. Letrozol reduzierte verglichen mit Tamoxifen das Rezidivrisiko um 19%(hazard ratio 0,81; P=0,003). Die 5-Jahres-Werte für krankheitsfreies Überleben betrugen 84,0% für Letrozol und 81,4% für Tamoxifen.

Die Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens mit Letrozol wird schon nach 12 Monaten beobachtet und wird über 5 Jahre hinaus aufrechterhalten. Letrozolverminderte im Vergleich zu Tamoxifen auch wesentlich das Rezidivrisiko, unabhängig davon, ob vorher adjuvante Chemotherapie verabreicht wurde (hazard ratio 0,72 ; P=0,018) oder nicht (hazard ratio 0,84 ; P=0,044).

Hinsichtlich des sekundären Endpunktes ‚Gesamtüberleben’ wurden insgesamt 358 Todesfälle gemeldet (Letrozol 166 und Tamoxifen 192). Bezüglich des Gesamtüberlebens gab es zwischen den beiden Therapien keinen signifikanten Unterschied (hazard ratio 0,86; P=0,15). Fernmetastasenfreies Überleben, ein Surrogatparameter für das Gesamtüberleben, unterschied sich wesentlich sowohl in der Gesamtpopulation (hazard ratio 0,73; P=0,001) wie auch in vordefinierten stratifizierten Untergruppen. Letrozolreduzierte verglichen mit Tamoxifendas Risiko einer systemischen Versagens um 17% (hazard ratio 0,83; P=0,02).

Bei kontralateralem Mammakarzinom jedoch wurde, obwohl zugunsten von Letrozol, kein signifikanter Unterschied erreicht (hazard ratio 0,61; P=0,09). Eine exploratorische Analyse des krankheitsfreien Überlebens bezüglich des Nodalstatus zeigte, dass Letrozol bei Patientinnen mit nodal-positiver Erkrankung das Rezidivrisiko wesentlich besser reduzierte als Tamoxifen (HR 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; P=0,0002); während es bei Patientinnen mit nodal-negativer Erkrankung keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Therapien gab (HR 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; P=0,89). Dieser verminderte Nutzen bei nodal-negativen Patientinnen wurde durch eine exploratorische Wechselwirkungsanalyse (p=0.03) bestätigt.

Patientinnen, die Letrozol erhielten, hatten im Vergleich zu Tamoxifen weniger sekundäre Tumoren (1,9% gegenüber 2,4%). Insbesondere die Häufigkeit von Endometriumkarzinom war unter Letrozol verglichen mit Tamoxifen niedriger (0,2% gegenüber 0,4%).

Siehe Tabellen 2 und 3 für die Zusammenfassung der Ergebnisse. Die in Tabelle 4 zusammengefassten Analysen berücksichtigen nicht die 2 sequenziellen Arme der randomisierten Option 1, d. h., sie erfassen lediglich die Monotherapie-Arme.

Tabelle 2 Krankheitsfreies und Gesamtüberleben (ITT Population)

	Letrozol N=4003	Tamoxifen N=4007	Hazard Ratio (95 % CI)	P-Wert1
Krankheitsfreies Überleben (primäres Studienziel) - Ereignisse (Definition laut Protokoll, insgesamt)	351	428	0,81 (0,70; 0,93)	0,0030
Fernmetastasenfreies Überleben (sekundäres Studienziel)	184	249	0,73 (0,60; 0,88)	0,0012
Gesamtüberleben (sekundäres Studienziel) - Anzahl der Todesfälle (insgesamt)	166	192	0,86 (0,70; 1,06)	0,1546
Systemisches krankheitsfreies Überleben (sekundäres Studienziel)	323	383	0,83 (0,72; 0,97)	0,0172
Kontralaterales Mammakarzinom (invasiv) (sekundäres Studienziel)	19	31	0,61 (0,35; 1,08)	0,0910
CI = Konfidenzintervall, 1Log-Rang-Test, stratifiziert nach Randomisierungs-Option und vorheriger Anwendung adjuvanter Chemotherapie

Tabelle 3 Krankheitsfreies und Gesamtüberleben nach Nodalstatus und vorheriger adjuvanter Chemotherapie (ITT Population)

	Hazard ratio, 95% CI für Hazard Ratio	P-Wert1
Krankheitsfreies Überleben
Nodalstatus - Positiv - Negativ	0,71 (0,59; 0,85) 0,98 (0,77; 1,25)	0,0002 0,8875
Vorherige adjuvante Chemotherapie - Ja - Nein	0,72 (0,55; 0,95) 0,84 (0,71; 1,00)	0,0178 0,0435
Gesamtüberleben
Nodalstatus - Positiv - Negativ	0,81 (0,63; 1,05) 0,88 (0,59; 1,30)	0,1127 0,5070
Vorherige adjuvante Chemotherapie - Ja - Nein	0,76 (0,51; 1,14) 0,90 (0,71; 1,15)	0,1848 0,3951
Fernmetastasenfreies Überleben
Nodalstatus - Positiv - Negativ	0,67 (0,54; 0,84) 0,90 (0,60; 1,34)	0,0005 0,5973
Vorherige adjuvante Chemotherapie - Ja - Nein	0,69 (0,50; 0,95) 0,75 (0,60; 0,95)	0,0242 0,0184
CI = Konfidenzintervall 1 Signifikanzniveau nach dem Cox-Modell

Tabelle 4 Primäre Kernanalyse: Endpunkte zur Wirksamkeit entsprechend der Randomisierungsoption Monotherapie- Arme (ITT Population)

Endpunkt	Option	Statistik	Letrozol	Tamoxifen
Krankheitsfreies Überleben (primäres Studienziel, Definition laut Protokoll)	1	Ereignisse / n	100 / 1546	137 / 1548
		HR (95% CI), P	0,73 (0,56; 0,94); 0,0159
	2	Ereignisse / n	177 / 917	202 / 911
		HR (95% CI), P	0,85 (0,69;1,04); 0,1128
	Insgesamt	Ereignisse / n	277 / 2463	339 / 2459
		HR (95% CI), P	0,80 (0,68; 0,94); 0,0061
Krankheitsfreies Überleben (ausschließlich Sekundärtumore)	1	Ereignisse / n	80 / 1546	110 / 1548
		HR (95% CI), P	0,73 (0,54; 0,97); 0,0285
	2	Ereignisse / n	159 / 917	187 / 911
		HR (95% CI), P	0,82 (0,67; 1,02); 0,0753
	Insgesamt	Ereignisse / n	239 / 2463	297 / 2459
		HR (95% CI), P	0,79 (0,66; 0,93); 0,0063
Fernmetastasenfreies Überleben (sekundäres Studienziel)	1	Ereignisse / n	57 / 1546	72 / 1548
		HR (95% CI), P	0,79 (0,56; 1,12); 0,1913
	2	Ereignisse / n	98 / 917	124 / 911
		HR (95% CI), P	0,77 (0,59; 1,00); 0,0532
	Insgesamt	Ereignisse / n	155 / 2463	196 / 2459
		HR (95% CI), P	0,78 (0,63; 0,96); 0,0195
Gesamtüberleben (sekundäres Studienziel)	1	Ereignisse / n	41 / 1546	48 / 1548
		HR (95% CI), P	0,86 (0,56; 1,30); 0,4617
	2	Ereignisse / n	98 / 917	116 / 911
		HR (95% CI), P	0,84 (0,64; 1,10); 0,1907
	Insgesamt	Ereignisse / n	139 / 2463	164 / 2459
		HR (95% CI), P	0,84 (0,67; 1,06); 0,1340
Der P-Wert ist auf der Basis des Log-Rang-Tests angegeben, stratifiziert nach Anwendung einer adjuvanten Chemotherapie für jede Randomisierungsoption und nach Randomisierungsoption und Anwendung einer adjuvanten Chemotherapie für die Gesamtanalyse.

Die mediane Behandlungsdauer (bezogen auf die zur Beurteilung der Sicherheit herangezogene Population) betrug 25 Monate; 73% der Patientinnen wurden über mehr als 2 Jahre und 22% der Patientinnen über mehr als 4 Jahre behandelt. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug sowohl bei Letrozol als auch bei Tamoxifen 30 Monate.

Unerwünschte Ereignisse, ursächlich mit dem Studienmedikament in Verbindung gebracht, wurden bei 78% der mit Letrozol und bei 73% der mit Tamoxifen behandelten Patientinnen berichtet. Die häufigsten unerwünschtes Ereignisse, die unter Letrozol auftraten, waren Hitzewallungen, nächtliches Schwitzen, Arthralgie, Gewichtszunahme und Übelkeit. Von diesen trat nur Arthralgie wesentlich häufiger unter Letrozol auf als unter Tamoxifen (20% gegenüber 13% bei Tamoxifen). Die Behandlung mitLetrozolwar mit einemhöheren Osteoporoserisiko verbunden (2.2% gegenüber 1.2% unter Tamoxifen). Insgesamt wurden zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Randomisierung kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Ereignisse, unabhängig von der Kausalität, zu ähnlichen Anteilen in beiden Behandlungs­armen berichtet (10,8% unter Letrozol, 12,2% unter Tamoxifen). Dabei wurden thromboembolische Ereignisse wesentlich seltener unter Letrozol (1,5%) berichtet, als unter Tamoxifen (3,2%) (P<0.001). Herzinsuffizienz dagegen wurde unter Letrozol (0,9%) signifikant häufiger als unter Tamoxifen (0,4%) berichtet (P=0,006). Bei Patientinnen mit Ausgangswerten des Gesamtserumcholesterins innerhalb des Normalbereichs wurden Anstiege des Gesamtserumcholesterins über dem 1,5-fachen des oberen Normwertes bei 5.4% der Patientinnen im Letrozol-Arm beobachtet, verglichen mit 1,1% im Tamoxifen-Arm.

Erweiterte adjuvante Behandlung

In einer multizentrischen, doppelt-blinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie mit mehr als 5.100 postmenopausalen Patientinnen mit primärem Mammakarzinom mit Rezeptor-positivem oder unbekanntem Rezeptorstatus wurden die Patientinnen, die nach Beendigung einer adjuvanten Behandlung mit Tamoxifen (4,5 bis 6 Jahre) krankheitsfrei geblieben waren, randomisiert entweder mit Letrozol oder Placebo behandelt.

Die primäre Analyse wurde nach einem medianen Beobachtungszeitraum von etwa 28 Monaten durchgeführt (25% der Patientinnen wurden über mindestens 38 Monate beobachtet). Dies zeigte, dass Letrozol das Rezidivrisiko verglichen mit dem Placebo um 42% reduzierte (hazard ratio 0,58 ; P=0,00003). Der statistisch signifikante Vorteil für das krankheitsfreie Überleben zugunsten von Letrozol wurde unabhängig vom Nodalstatus beobachtet - nodal-negativ: hazard ratio 0,48 ; P=0,002 ; nodal-positiv: hazard ratio 0,61 ; P=0,002.

Bezüglich des sekundären Endpunktes ‚Gesamtüberleben’ wurden insgesamt 113 Todesfälle gemeldet (Letrozol 51 und Placebo 62). Insgesamt gab es hinsichtlich des Gesamtüberlebens zwischen den beiden Therapien keinen signifikanten Unterschied (hazard ratio 0,82; P=0,29).

Die Studie wurde anschließend als Open-Label-Studie fortgesetzt und Patientinnen im Placeboarm konnten auf Letrozol überwechseln, wenn Sie das wollten. Nach Entblindung der Studie entschieden sich über 60% der dazu infrage kommenden Patientinnen im Placeboarm, auf Letrozol überzuwechseln (d. h. späte erweiterte adjuvante Population). Patientinnen, die vom Placebo auf Letrozol wechselten, waren über einen medianen Zeitraum von 31 Monaten ohne Behandlung (mit einer Spanne von 14 bis 79 Monate).

Aktuelle Intention-to-treat-Analysen wurden nach einer medianen Beobachtungszeit von 49 Monaten durchgeführt. Im Letrozol-Arm hatten mindestens 30% der Patientinnen 5 Jahre und 59% hatten wenigstens 4 Jahre Beobachtungszeit abgeschlossen. In der aktuellen Analyse des krankheitsfreien Überlebens zeigte Letrozol im Vergleich zu Placebo ein signifikant reduziertes Risiko eines Wiederauftreten des Mammakarzinoms (hazard ratio 0,68; 95% CI 0,55; 0,83 ; P=0,0001). Letrozol hat, verglichen mit Placebo, auch die Wahr­scheinlichkeit eines neuen invasiven kontralateralen Karzinoms um 41% wesentlich verringert (Odds Ratio 0,59; 95% CI 0,36; 0,96; P=0,03). Dabei gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen fernmetastasenfreiem Überleben oder Gesamtüberleben.

Aktuelle Ergebnisse der Substudie zur Knochendichte (226 Patientinnen rekrutiert, medianer Beobachtungszeitraum von 40 Monaten) zeigten, dass bei Patientinnen, die Letrozol erhielten, nach 2 Jahren verglichen zum Ausgangswert größere Verringerungen der Knochendichte der gesamten Hüfte auftraten (durch­schnittliche Abnahme der Knochendichte der Hüfte um 3,8% gegenüber 2,0% in der Placebogruppe (P=0,012 ; angepasst bzgl. der Anwendung von Bisphosphonat, P=0,018). Bei Patientinnen, die Letrozol erhalten, kam es zu einer größeren Verringerung der Knochendichte der Lendenwirbelsäule, obwohl die Unterschiede nicht signifikant waren.

In der Substudie zur Messung der Knochendichte war die gleichzeitige Gabe von Calcium- und Vitamin D-Präparaten vorgeschrieben.

Aktuelle Ergebnisse der Lipid-Substudie (347 Patientinnen rekrutiert, medianer Beobachtungszeitraum von 50 Monaten) zeigen keine signifikanten Unterschiede zwischen dem Letrozol-und demPlacebo-Arm hinsichtlich Gesamtcholesterin oder irgendeiner Lipidfraktion.

In der aktuellen Analyse der Hauptstudie meldeten bis zur Umstellung 11,1% der Patientinnen während der Behandlung im Letrozol-Arm kardiovaskuläre Neben­wirkung im Vergleich zu 8,6% im Placebo-Arm. Diese Ereignisse umfassten Myokardinfarkt (Letrozol1,3%, Placebo 0,9%); Angina pectoris, die einen chirurgischen Eingriff erforderlich machte (Letrozol 1,0%, Placebo 0,8%), neu auftretende oder verschlimmernde Angina pectoris (Letrozol1,7% gegenüber Placebo 1,2%), thromboembolische Ereignisse (Letrozol 1,0%, Placebo 0,6%) sowie zerebrovaskulärer Insult Letrozol1,7% gegenüber Placebo 1,3%).

Bei den allgemeinen physikalischen und mentalen Gesamtscores wurden keine signifikanten Unterschiede beobachtet. Dies deutet insgesamt darauf hin, dass Letrozol im Vergleich zu Placebo die Lebensqualität nicht verschlechtert. Bei der Selbstbeurteilung der Patientinnen wurden Behandlungsunterschiede zugunsten von Placebo festgestellt, insbesondere bei physikalischen Funktionen, körperlichen Schmerzen, der Vitalität sowie den sexuellen und vasomotorischen Parametern. Diese Unterschiede wurden, obwohl statisch signifikant, nicht als klinisch relevant betrachtet.

First-Line-Therapie:

In einer kontrollierten doppelt-blinden Studie wurde Letrozol 2,5 mg als First-Line-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom mit Tamoxifen 20 mg verglichen. Bei 907 Frauen war Letrozol hinsichtlich der Zeit bis zur Progression (primärer Endpunkt) sowie hinsichtlich der objektiven Tumor-Ansprechrate, der Zeit bis zum Therapieversagen und dem klinischen Nutzen dem Tamoxifen überlegen.

Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 zusammengefasst:

Tabelle 5 Ergebnisse nach medianem Beobachtungszeitraum von

32 Monaten

Variable	Statistik	Letrozol n=453	Tamoxifen n=454
Zeit bis zur Progression	Median	9,4 Monate	6,0 Monate
	(95% CI als Median)	(8,9; 11,6 Monate)	(5,4; 6,3 Monate)
	Hazard Ratio (HR)	0,72
	(95% CI für HR)	(0,62; 0,83)
	P	<0,0001
Ansprechrate (ORR, Objective Response Rate)	CR+PR	145 (32%)	95 (21%)
	(95% CI als Bereich)	(28, 36%)	(17, 25%)
	Odds Ratio	1,78
	(95% CI für Odds Ratio)	(1,32; 2,40)
	P	0,0002
Klinischer Nutzen insgesamt	CR+PR+NC≥24 Wochen	226 (50%)	173 (38%)
	Odds Ratio	1,62
	(95% CI für Odds Ratio)	(1,24; 2,11)
	P	0,0004
Zeit bis zum Therapieversagen	Median	9,1 Monate	5,7 Monate
	(95% CI als Median)	(8,6; 9,7 Monate)	(3,7; 6,1 Monate)
	Hazard Ratio	0,73
	(95% CI für HR)	(0,64; 0,84)
	P	<0,0001

Bei Patientinnen mit unbekanntem wie auch positivem Rezeptorstatus war die Zeit bis zur Progression unter Letrozol wesentlich länger und die Ansprechrate signifikant höher als unter Tamoxifen. Ebenso waren unter Letrozol, unabhängig ob eine adjuvante Antiöstrogen-Therapie verabreicht wurde oder nicht, die Zeit bis zur Progression wesentlich länger und die Ansprechrate signifikant höher. Die Zeit bis zur Progression war auch, unabhängig von der Hauptlokalisation der Metastasen, unter Letrozol wesentlich länger. Die mediane Zeit bis zur Progression war unter Letrozolfast zweimal so lang bei Patientinnen mit ausschließlich Weichteil-Metastasen (median 12,1 Monate unter Letrozol,

6,4 Monate unter Tamoxifen) sowie bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen (median 8,3 Monate unter Letrozol, 4,6 Monate unter Tamoxifen). Die Ansprechrate war signifikant höher unter Letrozol bei Patientinnen mit ausschließlich Weichteil-Metastasen (50% gegenüber 34% unter Letrozol bzw. Tamoxifen) sowie bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen (28% gegenüber 17% unter Letrozol Tabletten bzw. Tamoxifen).

Das Studiendesign ermöglichte Patientinnen bei Progression den Wechsel (Cross-over)auf die andere Therapie oder den Studienabbruch. Ungefähr 50% der Patientinnen wechselten zum anderen Behandlungsarm. Dieser Cross-Over-Prozess war nach 36 Monaten so gut wie abgeschlossen. Die mediane Dauer bis zum Cross-over betrug 17 Monate (LetrozolaufTamoxifen) und 13 Monate (Tamoxifen auf Letrozol).

Die Behandlung mitLetrozolals First-Line-Therapie von fortgeschrittenem Mammakarzinom ergab ein medianes Gesamtüberleben von 34 Monaten verglichen zu 30 Monaten unter Tamoxifen (Log-Rang-Test P=0.53, nicht signifikant). Mit Letrozol war ein besseres Überleben von bis zu mindestens 24 Monaten verbunden. Die Überlebensrate nach 24 Monaten betrug 64% in der Letrozol-Gruppe gegenüber 58% in der Tamoxifen-Gruppe. Das Fehlen eines Vorteils auf das Gesamtüberleben unter Letrozol kann durch das Cross-over-Design der Studie erklärt werden.

Die Gesamtdauer der endokrinen Therapie („Zeit bis zur Chemotherapie“) war unter Letrozol wesentlich länger (median 16,3 Monate, 95% CI 15 bis 18 Monate) als unter Tamoxifen (median 9,3 Monate, 95% CI 8 bis 12 Monate) (Log-Rang-Test P=0,0047).

Second-Line-Therapie:

In zwei kontrollierten klinischen Studien wurden zwei Dosierungen von Letrozol (0,5 mg und 2,5 mg) mit Megestrolacetat bzw. Aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach vorausgehender Therapie mit Antiöstrogenen verglichen.

Die Zeit bis zur Progression war zwischen Letrozol 2,5 mg und Megestrolacetat nicht signifikant verschieden (P=0,07). Statistisch signifikante Unterschiede wurden zugunsten von Letrozol 2,5 mg gegenüber Megestrolacetat bei der objektiven Tumor-Ansprechrate (24% gegenüber 16%, P=0,04) sowie der Zeit bis zum Therapieversagen (P=0,04) beobachtet. Das Gesamtüberleben war zwischen den beiden Therapiearmen nicht signifikant verschieden (P=0,2).

In der zweiten Studie war die Ansprechrate zwischen Letrozol 2,5 mg und Aminoglutethimid nicht signifikant verschieden (P=0,06). Letrozol Tabletten 2,5 mg waren Aminoglutethimid hinsichtlich der Zeit bis zur Progression (P=0,008), der Zeit bis zum Therapieversagen (P=0,003) und des Gesamtüberlebens (P=0,002) statistisch überlegen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Letrozol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert (mittlere absolute Bioverfügbarkeit: 99,9%). Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert die Resorptionsgeschwindigkeit geringfügig (mediane t_max 1 Stunde bei Einnahme auf nüchternen Magen gegenüber 2 Stunden bei Einnahme mit einer Mahlzeit; und mittlere C_max129 ± 20.3 nmol/l bei Einnahme auf nüchternen Magen gegenüber 98.7 ± 18.6 nmol/l bei Einnahme mit einer Mahlzeit); das Ausmaß der Resorption (AUC) ändert sich jedoch nicht. Die geringfügige Auswirkung auf die Resorptionsgeschwindigkeit wird als nicht klinisch relevant betrachtet, weswegen Letrozol unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden kann.

Verteilung

Letrozol wird zu etwa 60% an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin (55%), gebunden. Die Konzentration von Letrozol in Erythrozyten beträgt etwa 80% der Plasmakonzentration. Nach Verabreichung von 2,5 mg ¹⁴C-markiertem Letrozol entfielen etwa 82% der Radioaktivität im Plasma auf die unveränderte Substanz. Die systemische Belastung durch Metaboliten ist daher gering. Letrozol wird rasch und in großem Umfang auf die Gewebe verteilt. Das apparente Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt etwa 1,87  0,47 l/kg.

Stoffwechsel und Eliminierung

Die Ausscheidung von Letrozol erfolgt hauptsächlich durch metabolische Clearance mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten (CL_m= 2,1 l/h), ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (etwa 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass die Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 und 2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Bei der Gesamtelimination von Letrozol sind die Bildung unbedeutender, nicht identifizierter Metaboliten und die direkte Ausscheidung über die Nieren und in den Fäzes von geringfügiger Bedeutung. Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2,5 mg ¹⁴C-markiertem Letrozol an gesunde postmenopausale Frauen wurden 88,2 ± 7,6% der Radioaktivität im Urin und 3,8 ± 0,9% in den Fäzes wiedergefunden. Mindestens 75% der nach bis zu 216 Stunden im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84,7 ± 7,8% der Dosis) wurde auf das Glucuronid des Carbinolmetaboliten, etwa 9% auf zwei nicht identifizierte Metaboliten und 6% auf unverändertes Letrozol zurückgeführt.

Die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma beträgt etwa 2 Tage. Bei einer täglichen Gabe von 2,5 mg werden Steady-State-Werte innerhalb von 2 bis 6 Wochen erreicht. Die Plasmakonzentrationen im Steady-State sind ungefähr 7-mal höher als die Konzentrationen, die nach einer Einzeldosis von 2,5 mg gemessen wurden, und sind 1,5 bis 2 mal höher als die Steady-State-Werte, die aus Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol bei täglicher Einnahme von 2,5 mg hinweist. Da die Steady-State-Werte im Verlauf der Zeit aufrechterhalten werden, kann daraus gefolgert werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Akkumulation von Letrozol kommt.

Alter hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Letrozol.

Besondere Patientengruppen

In einer Studie an 19 Probanden mit unterschiedlicher Nierenfunktion (24-Stunden-Kreatinin-Clearance 9-116 ml/min) wurde nach einer Einzeldosis von 2,5 mg keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol Tabletten festgestellt. In einer ähnlichen Studie an Probanden mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei Probanden mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassifikation B) um 37% höher als bei Gesunden, aber immer noch innerhalb des Bereichs, der bei Probanden ohne Funktionsstörung festgestellt wurde. Beim Vergleich der Pharmakokinetik von Letrozol Tabletten nach einmaliger oraler Gabe an acht männliche Patienten mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassifikation C) mit derjenigen bei gesunden Probanden (N=8), kam es zu einem Anstieg von AUC und t_1/2 um 95 % bzw. 187%. Daher sollte Letrozol-Hormosan bei solchen Patientinnen mit Vorsicht und nach Abwägung des potenziellen Risikos gegenüber dem Nutzen verabreicht werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei verschiedenen präklinischen Sicherheitsstudien an den üblichen Tierarten wurden keine Hinweise auf systemische Toxizität oder Zielorgantoxizität festgestellt.

Letrozol zeigte bei Nagetieren, die bis zu 2000 mg/kg erhielten, ein geringgradige akute Toxizität. Bei Hunden verursachte Letrozol in einer Dosierung von 100 mg/kg Anzeichen von mittelstarker Toxizität.

Die wichtigsten Ergebnisse, die in Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung an Ratten und Hunden bis zu 12 Monaten festgestellt wurden, können auf die pharmakologische Wirkung der Substanz zurückgeführt werden. Bei beiden Tierarten betrug die Dosierung, bei der keine unerwünschten Wirkungen auftraten, 0,3 mg/kg.

Sowohl in vitrowie auchin vivoUntersuchungen zum mutagenen Potenzial von Letrozol ergaben keine Hinweise auf Genotoxizität.

In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten über 104 Wochen wurden bei männlichen Ratten keine behandlungsbedingten Tumore beobachtet. Bei weiblichen Ratten wurde mit allen Dosierungen von Letrozol eine reduzierte Inzidenz benigner und maligner Mammatumoren festgestellt.

Die orale Verabreichung von Letrozol an trächtige Ratten führte bei den behandelten Tieren zu einer geringfügigen Zunahme der Inzidenz fetaler Missbildungen. Es konnte jedoch nicht nachgewiesen werden, ob dies eine indirekte Auswirkung der pharmakologischen Eigenschaften (Hemmung der Östrogenbiosynthese) oder ein direkter substanzeigener Effekt von Letrozol war (siehe die Empfehlungen in Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“ sowie 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“).

Die präklinischen Beobachtungen beschränkten sich auf solche, die sich auf die anerkannte pharmakologische Wirkung zurückführen lassen. Dies ist das Einzige, das aus den Tierstudien zur Unbedenklichkeit der Anwendung am Menschen abgeleitet werden kann.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Hypromellose

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Tablettenüberzug

Opadry gelb 03B82927

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid x H₂O (E172)

Macrogol 400

Talkum

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Al/PVC-PVdC Blisterpackungen

Packungsgrößen: 30 (auch als UM), 100 und 120 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Hormosan Pharma GmbH

Wilhelmshöher Str. 106

60389 Frankfurt/M

Telefon: 0 69/47 87 3-0

Telefax: 0 69/47 87 3-16

www.hormosan.de info@hormosan.de

8. Zulassungsnummer

73535.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

02.12.2010

10. Stand der Information

April 2011

11. Verkaufsabgrenzung

verschreibungspflichtig