Leuprone Hexal 1-Monatsdepot
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Leuprone®HEXAL®1-Monatsdepot
3,6 mg Implantat
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 Implantat enthält 3,6 mg Leuprorelin (als Acetat)
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Implantat (biologisch abbaubar)
Weißes bis schwach gelbliches Stäbchen (Länge ca. 1 cm)
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem hormonabhängigen Prostatakarzinom.
4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 3,6 mg Leuprorelin als monatliche Einzeldosis.
Nach der 2. Applikation kann die Anwendung in Ausnahmefällen um bis zu 2 Wochen verschoben werden. Dabei dürfte bei den meisten Patienten die therapeutische Wirkung nicht beeinträchtigt sein (s. 5.2 "Pharmakokinetische Eigenschaften").
Art der Anwendung
Die Anwendung sollte durch einen in der Tumortherapie erfahrenen Arzt erfolgen.
Das Implantat wird subkutan in die Bauchhaut eingeschoben.
Anwendungshinweise
Desinfizieren Sie die Injektionsstelle auf der vorderen Bauchwand unterhalb der Nabellinie.
Entnehmen Sie die Spritze aus dem Sterilbeutel und prüfen Sie, ob das Implantat im Depot sichtbar ist. Die Spritze dabei ggf. gegen das Licht halten oder leicht schütteln.
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Bitte beachten:Der Kolben lässt sich zur Injektion des Implantats nur dann nach vorne schieben, wenn er zuvor vollständig zurückgezogenwurde!
Halten Sie den Spritzenkörper mit einer Hand fest. Drücken Sie mit der anderen Hand die Haut des Patienten zusammen. Führen Sie die gesamte Nadel leicht schräg, fast parallel zur Haut mit der Nadelöffnung nach oben in das subkutane Gewebe der vorderen Bauchwand unterhalb der Nabellinie ein.
Ziehen Sie die Spritze ca. 1 cm vorsichtig zurück (Stichkanal für das Implantat). Schieben Sie nun den Kolben vollständig nach vorne bis dieser hörbar („click“) einrastet, um das Implantat in den Stichkanal zu injizieren.
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In der Regel kann nach etwa 3 Monaten abgeklärt werden, ob das fortgeschrittene Prostatakarzinom androgenempfindlich ist. Führender diagnostischer Parameter ist die Serumkonzentration des prostataspezifischen Antigens (PSA), die in der Regel im fortgeschrittenen Tumorstadium über 10 ng/ml liegt. Im Test wird das Verhalten des PSA-Wertes nach Leuprone®HEXAL®1-Monatsdepot-induziertem Androgenentzug untersucht. Deshalb muss zu Beginn und nach 3-monatiger Anwendung von Leuprone®HEXAL®1-Monatsdepot sowohl der PSA- als auch der Gesamttestosterongehalt im Serum bestimmt werden. Ein positives Testergebnis liegt vor, wenn nach 3 Monaten der Testosteronspiegel auf Kastrationsniveau liegt (< 1 ng/ml) und der PSA-Wert abgefallen ist. Ein früher, deutlicher Abfall des PSA-Wertes (in der Größenordnung von etwa 80 % gegenüber dem Ausgangswert) kann als guter prognostischer Indikator für die Langzeitantwort auf den Androgenentzug angesehen werden. Eine hormonablative Therapie (z. B. Leuprone®HEXAL®1-Monatsdepot) ist dann angezeigt.
Ein negatives Testergebnis liegt vor, wenn bei supprimiertem Testosteron der PSA-Wert unverändert bleibt oder angestiegen ist. In diesem Fall ist eine Fortführung der hormonablativen Therapie ungeeignet.
Sollte der Patient jedoch klinisch angesprochen haben (z. B. Besserung der Schmerzsymptomatik und der dysurischen Beschwerden, Verkleinerung der Prostata), muss ein falsch negatives Ergebnis in Betracht gezogen werden. In diesen seltenen Fällen sollte die Anwendung von Leuprone®HEXAL®1-Monatsdepot über weitere 3 Monate fortgeführt und der PSA-Wert erneut überprüft werden; außerdem sollte der Patient mit Blick auf die klinische Symptomatik unter engmaschiger Überwachung stehen.
In der Regel ist die Therapie fortgeschrittener, hormonabhängiger Prostatakarzinome mit Leuprone®HEXAL®1-Monatsdepot eine Langzeitbehandlung.
Der Therapieerfolg sollte regelmäßig (insbesondere aber bei Anzeichen für eine Progression trotz adäquater Therapie) durch klinische Untersuchungen (rektale Austastung der Prostata, Sonographie, Skelettszintigraphie, Computertomographie) und durch Überprüfung der Phosphatasen bzw. des prostataspezifischen Antigens (PSA) und des Serumtestosterons kontrolliert werden.
4.3. Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Leuprorelin, andere GnRH-Analoga oder gegen Poly(glycolsäure-co-milchsäure).
Bei nachgewiesener Hormonunabhängigkeit des Karzinoms ist die Behandlung mit Leuprone®HEXAL®1-Monatsdepot nicht indiziert.
Nach chirurgischer Kastration bewirkt Leuprone®HEXAL®1-Monatsdepot keine weitere Absenkung des Testosteronspiegels.
Leuprone®HEXAL®1-Monatsdepot ist bei Frauen und pädiatrischen Patienten kontraindiziert.
4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Anfangs kommt es regelmäßig zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumtestosteronspiegels, was zu einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann (Auftreten oder Zunahme von Knochenschmerzen, Harnwegsobstruktion und deren Folgen, Rückenmarkskompressionen, Muskelschwäche in den Beinen, Lymphödeme). Diese Zunahme der Beschwerden geht üblicherweise spontan zurück, ohne dass Leuprone®HEXAL®1-Monatsdepot abgesetzt werden muss.
Für die Initialphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens erwogen werden, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Testosteronanstiegs und die Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen.
Patienten mit vertebralen oder zerebralen Metastasen und/oder die an einer Harnwegsobstruktion leiden sollten vor allem in den ersten Behandlungswochen besonders engmaschig überwacht werden. In einzelnen Fällen sind bei diesen Patienten Rückenmarkskompression oder eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion beobachtet worden.
Die Anwendung von Leuprone®HEXAL®1-Monatsdepot kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Leuprone®HEXAL®1-Monatsdepot als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.
4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sind nicht bekannt geworden.
4.6. Schwangerschaft und Stillzeit
Leuprone®HEXAL®1-Monatsdepot ist nur für den Gebrauch bei männlichen Patienten vorgesehen.
4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Wegen der bei wenigen Patienten insbesondere zu Therapiebeginn auftretenden Müdigkeit, welche auch durch eine zugrunde liegende Tumorerkrankung bedingt sein kann, kann dieses Arzneimittel auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8. Nebenwirkungen
Aufgrund des Entzuges der Geschlechtshormone kann es zum Auftreten von Nebenwirkungen kommen. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
Sehr häufig ( 1/10)
Häufig ( 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)
Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Die häufigsten unter Leuprorelin auftretenden Nebenwirkungen sind Hitzewallung und vermehrtes Schwitzen. Diese treten mit einer Häufigkeit von > 10 % auf.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: allgemein allergische Reaktionen (Fieber, Hautausschlag, Juckreiz, anaphylaktische Reaktionen)
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: Gynäkomastie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Appetitverminderung, Veränderungen einer diabetischen Stoffwechsellage (Erhöhung oder Erniedrigung von Blutzuckerwerten)
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: depressive Verstimmung oder gegebenenfalls Verstärkung einer vorbestehenden Symptomatik
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Kopfschmerz, Schwindel
Sehr selten: vorübergehende Geschmacksveränderungen
Wie auch bei anderen Arzneimitteln dieser Stoffklasse wurde in sehr seltenen Fällen über eine Apoplexie der Hypophyse nach initialer Verabreichung von Leuprorelin bei Patienten mit Hypophysenadenom berichtet.
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig: Hitzewallungen mit Schweißausbrüchen
Gelegentlich: Blutdruckveränderungen (Hypertonie oder Hypotonie)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Atembeschwerden
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Diarrhoe
Sehr selten: Übelkeit/Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Haarausfall
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr selten: Gelenk- und Muskelbeschwerden
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig: Verminderung der Libido und der Potenz
Gelegentlich: Verkleinerung der Hoden
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: vermehrtes Schwitzen
Sehr selten: Ödeme, Müdigkeit; lokale Hautreaktionen, z. B. Rötungen oder Verhärtungen an der Injektionsstelle, die sich in der Regel auch bei fortgesetzter Behandlung zurückbilden; in Einzelfällen trat ein Abszess auf.
Gelegentlich: Gewichtszunahme
Untersuchungen
Gelegentlich: Anstieg von Enzymen wie Lactatdehydrogenase (LDH), alkalische Phosphatase (AP) oder Transaminasen wie ALT (SGPT), AST (SGOT) oder γ-GT
In einem Einzelfall trat eine Thrombose der Arteria centralis retinae auf. Bei einem von derzeit 120.000 mit Leuprorelinacetat behandelten Patienten trat unter Langzeitbehandlung mit Leuprorelinacetat als Depot in der Stärke von 7,5 mg eine Dysfunktion der Hypophyse mit Raumforderung auf. Beides bildete sich nach adäquater Therapie zurück, ohne dass die Behandlung mit Leuprorelinacetat als Depot in der Stärke von 7,5 mg abgesetzt wurde.
Hinweise
Die Reaktion auf die Leuprone®HEXAL®1-Monatsdepot-Therapie kann durch Messung der Serumspiegel von Testosteron, saurer Phosphatase und PSA (prostataspezifisches Antigen) kontrolliert werden. So steigt der Testosteronspiegel bei Behandlungsbeginn zunächst an und sinkt dann während eines Zeitraumes von 2 Wochen wieder ab. Nach 2 - 4 Wochen werden Testosteronspiegel erreicht, wie sie nach einer beidseitigen Orchiektomie beobachtet werden, und die über den gesamten Behandlungszeitraum bestehen bleiben.
Der unter der Langzeittherapie mit GnRH-Analoga bzw. Orchiektomie auftretende Hypogonadismus kann zu einer Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko führen, wobei die Entwicklung einer Osteoporose nach Orchiektomie durch erhöhte Cortisolspiegel ausgeprägter ist als nach Applikation von GnRH-Analoga. Bei Risikopatienten kann die zusätzliche Gabe eines Bisphosponats eine Knochendemineralisierung verhindern.
Ein Anstieg saurer Phosphatasespiegel kann in der Anfangsphase der Therapie erfolgen und ist vorübergehender Natur. Gewöhnlich werden nach einigen Wochen wieder Normalwerte bzw. annähernde Normalwerte erreicht.
4.9. Überdosierung
Intoxikationssymptome wurden bisher nicht beobachtet.
Selbst bei Verabreichung von Dosen bis zu 20 mg Leuprorelinacetat pro Tag über 2 Jahre, die bei ersten klinischen Studien Anwendung fanden, konnten keine anderen bzw. neuen Nebenwirkungen, die sich von denen nach täglicher Applikation von 1 mg oder monatlicher Applikation von 3,75 mg unterschieden, gefunden werden.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormone und verwandte Mittel, Gonadotropin-Releasing Hormon-Analoga
ATC code: L02A E02
Leuprorelinacetat, der Wirkstoff von Leuprone®HEXAL®1-Monatsdepot, ist ein synthetisches Analogon des natürlich vorkommenden hypothalamischen “Releasing-Faktors” LHRH, der die Freisetzung der gonadotropen Hormone LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) aus dem Hypophysenvorderlappen kontrolliert. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die gonadale Steroidsynthese.
Im Gegensatz zum physiologischen LHRH, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blockiert das auch als LHRH-Agonist bezeichnete Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die LHRH-Rezeptoren der Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach einer initialen, kurzfristigen Stimulation deren Desensibilisierung (“down regulation”). Als Folge kommt es zu einer reversiblen hypophysären Suppression der Gonadotropin-Freisetzung mit nachfolgendem Abfall der Testosteronspiegel und damit zu einer Beeinflussung des Wachstums des karzinomatös veränderten Prostatagewebes, das durch Dihydrotestosteron — gebildet durch Reduktion von Testosteron in den Prostatazellen — normalerweise stimuliert wird.
Die kontinuierliche Applikation von Leuprorelinacetat führt zu einer Abnahme der Anzahl und/oder der Empfindlichkeit (sogenannte “down regulation”) der in der Hypophyse vorhandenen Rezeptoren und in der Folge zum Abfall der LH-, FSH- und DHT-Spiegel. Der Testosteronspiegel wird dabei in den Kastrationsbereich abgesenkt.
Auch in Tierversuchen konnte die antiandrogene Wirkung und Wachstumshemmung von Prostatakarzinomen nachgewiesen werden.
Den experimentellen und klinischen Studien zufolge bewirkt die monatliche Behandlung mit Leuprorelinacetat nach anfänglicher Stimulation eine Hemmung der Gonadotropinfreisetzung.
Beim Mann bewirkt die subkutane Verabreichung von Leuprorelinacetat einen anfänglichen Anstieg von LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon), gekennzeichnet durch einen passageren Spiegelanstieg von Testosteron und Dihydrotestosteron.
Da in Einzelfällen in den ersten 3 Wochen eine damit zusammenhängende kurzfristige symptomatische Verschlechterung des Krankheitsbildes beobachtet wurde, ist bei Männern mit Prostatakarzinom die zusätzliche Gabe von Antiandrogenen zu erwägen.
Die Langzeittherapie mit Leuprorelinacetat bewirkt dagegen bei allen Patienten eine Erniedrigung der LH- und FSH-Spiegel; es werden beim Mann Androgenspiegel erreicht, wie sie nach einer beidseitigen Orchiektomie vorliegen. Diese Veränderungen treten meist 2 - 3 Wochen nach Therapiebeginn auf und sind über den gesamten Behandlungszeitraum manifest. Aus diesem Grund kann auch mit Leuprorelinacetat die Hormonempfindlichkeit eines Prostatakarzinoms und der mögliche therapeutische Wert einer Orchiektomie geprüft werden. Gegebenenfalls kann die Orchiektomie durch die monatliche Gabe von Leuprorelinacetat ersetzt werden. Kastrationsspiegel für Testosteron konnten bisher nach kontinuierlicher Gabe von Leuprorelinacetat über 5 Jahre gehalten werden.
5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften
Der Wirkstoff Leuprorelinacetat wird nach Injektion des Implantats kontinuierlich aus dem Polymer, bestehend aus Glycolsäure und Milchsäure im Verhältnis 1:1, über einen Zeitraum von 1 Monat freigesetzt. Das Polymer wird dabei wie chirurgisches Nahtmaterial resorbiert.
Innerhalb 1 Stunde wurden Serumspiegel von 676 pg/ml gemessen. Nachweisbare Spiegel im Serum liegen für mehr als 1 Monat vor. Nach 2 Injektionen von Leuprone®HEXAL®1-Monatsdepot im Abstand von 28 Tagen sind nachweisbare Leuprorelin-Serumspiegel bis zu 67 Tage nach der ersten Applikation vorhanden. Erst zwischen Tag 70 und 77 nach der Erstapplikation würde der Testosteronspiegel wieder ansteigen und den Kastrationsbereich verlassen.
Bei wiederholter Gabe kommt es zu einer anhaltenden Senkung des Testosteronspiegels in den Kastrationsbereich, ohne dass der Testosteronspiegel wie nach erstmaliger Injektion einen vorübergehenden Anstieg zeigt.
Das Verteilungsvolumen von Leuprorelin beträgt bei Männern 36 l, die totale Clearance liegt bei 139,6 ml/min.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nach Gabe von Leuprorelinacetat teilweise höhere Leuprorelinserumspiegel gemessen, bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion dagegen verminderte Werte. Klinisch scheint diese Beobachtung jedoch ohne Relevanz.
5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit
Präklinische Studien mit Leuprorelinacetat zeigten Effekte auf die Fortpflanzungsorgane, die aufgrund der bekannten pharmakologischen Eigenschaften von Leuprorelin zu erwarten waren.
Kanzerogenität
Bei Ratten wurde (nach subkutaner Injektion) eine dosisabhängige Zunahme von Hypophysenadenomen bei Dosierungen von 0,6 - 4 mg/kg/Tag während 12 und 24 Monaten beobachtet. Kein derartiger Effekt wurde bei Mäusen über 24 Monate beobachtet.
Mutagenität
In-vitro und in-vivo Untersuchungen mit Leuprorelinacetat zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.
Reproduktionstoxizität
In Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität an Kaninchen wurde eine gesteigerte fetale Mortalität und ein vermindertes fetales Gewicht beobachtet. Die Auswirkungen auf die fetale Mortalität sind zu erwartende Folgen der pharmakodynamischen Wirkung dieser Substanz.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1. Liste der sonstigen Bestandteile
Poly(glycolsäure-co-milchsäure) 1:1
6.2. Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3. Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
6.5. Art und Inhalt des Behältnisses
Mit einem Implantat gefüllte und in einem Beutel aus Polyethylenterephthalat/Aluminium/PE-Verbundfolie verpackte transparente Fertigspritze zum Einmalgebrauch. Der Beutel enthält auch ein Trockenmittel.
Packungsgrößen: 1 x 1 Implantat mit 3,6 mg Leuprorelin (als Acetat)
3 x 1 Implantat mit 3,6 mg Leuprorelin (als Acetat)
6 x 1 Implantat mit 3,6 mg Leuprorelin (als Acetat)
6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. inhaber der zulassung
HEXAL AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Telefon: (08024) 908-0
Telefax: (08024) 908-1290
E-Mail: medwiss@hexal.com
8. Zulassungsnummer
62068.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
19.04.2007 / -
10. Stand der Information
November 2010
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig