Leuprone Hexal 3-Monatsdepot
Zul.-Nr. 61260.00.00
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Leuprone®HEXAL®3-Monatsdepot
5 mg Implantat
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 Implantat enthält 5 mg Leuprorelin (als Acetat)
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Implantat
Weißes bis schwach gelbliches Stäbchen (Länge ca. 1 cm)
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem hormonabhängigen Prostatakarzinom.
4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg Leuprorelin als Einzeldosis alle 3 Monate. Die Behandlung sollte nicht abgebrochen werden sobald eine Remission oder Besserung erreicht wurde.
Wenn die Anwendung in Ausnahmefällen um bis zu 4 Wochen verschoben wird, dürfte bei den meisten Patienten die therapeutische Wirkung nicht beeinträchtigt sein (s. 5.2 "PharmakokinetischeEigenschaften").
Art der Anwendung
Die Anwendung sollte durch einen in der Tumortherapie erfahrenen Arzt erfolgen.
Das Implantat wird subkutan in die Bauchhaut eingeschoben.
Anwendungshinweise
Desinfizieren Sie die Injektionsstelle auf der vorderen Bauchwand unterhalb der Nabellinie.
Entnehmen Sie die Spritze aus dem Sterilbeutel und prüfen Sie, ob das Implantat im Depot sichtbar ist. Die Spritze dabei ggf. gegen das Licht halten oder leicht schütteln.
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Bitte beachten:Der Kolben lässt sich zur Injektion des Implantats nur dann nach vorne schieben, wenn er zuvor vollständig zurückgezogenwurde!
Halten Sie den Spritzenkörper mit einer Hand fest. Drücken Sie mit der anderen Hand die Haut des Patienten zusammen. Führen Sie die gesamte Nadel leicht schräg, fast parallel zur Haut mit der Nadelöffnung nach oben in das subkutane Gewebe der vorderen Bauchwand unterhalb der Nabellinie ein.
Ziehen Sie die Spritze ca. 1 cm vorsichtig zurück (Stichkanal für das Implantat). Schieben Sie nun den Kolben vollständig nach vorne bis dieser hörbar („click“) einrastet, um das Implantat in den Stichkanal zu injizieren.
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In der Regel kann nach etwa 3 Monaten abgeklärt werden, ob das fortgeschrittene Prostatakarzinom androgenempfindlich ist. Führender diagnostischer Parameter ist die Serumkonzentration des prostataspezifischen Antigens (PSA), die in der Regel im fortgeschrittenen Tumorstadium über 10 ng/ml liegt. Im Test wird das Verhalten des PSA-Wertes nach Leuprone®HEXAL®3-Monatsdepot-induziertem Androgenentzug untersucht. Deshalb muss zu Beginn und nach 3-monatiger Anwendung von Leuprone®HEXAL®3-Monatsdepot sowohl der PSA- als auch der Gesamttestosterongehalt im Serum bestimmt werden. Ein positives Testergebnis liegt vor, wenn nach 3 Monaten der Testosteronspiegel auf Kastrationsniveau liegt (< 1 ng/ml) und der PSA-Wert abgefallen ist. Ein früher deutlicher Abfall des PSA-Wertes (in der Größenordnung von etwa 80 % gegenüber dem Ausgangswert) kann als guter prognostischer Indikator für die Langzeitantwort auf den Androgenentzug angesehen werden. Eine hormonablative Therapie (z. B. Leuprone®HEXAL®3-Monatsdepot) ist dann angezeigt.
Ein negatives Testergebnis liegt vor, wenn bei supprimiertem Testosteron der PSA-Wert unverändert bleibt oder angestiegen ist. In diesem Fall ist eine Fortführung der hormonablativen Therapie ungeeignet.
Sollte der Patient jedoch klinisch angesprochen haben (z. B. Besserung der Schmerzsymptomatik und der dysurischen Beschwerden, Verkleinerung der Prostata), muss ein falsch negatives Ergebnis in Betracht gezogen werden. In diesen seltenen Fällen sollte die Anwendung von Leuprone®HEXAL®3-Monatsdepot über weitere 3 Monate fortgeführt und der PSA-Wert erneut überprüft werden; außerdem sollte der Patient mit Blick auf die klinische Symptomatik unter engmaschiger Überwachung stehen.
In der Regel ist die Therapie fortgeschrittener, hormonabhängiger Prostatakarzinome mit Leuprone®HEXAL®3-Monatsdepot eine Langzeitbehandlung.
Der Therapieerfolg sollte regelmäßig (insbesondere aber bei Anzeichen für eine Progression trotz adäquater Therapie) durch klinische Untersuchungen (rektale Austastung der Prostata, Sonographie, Skelettszintigraphie, Computertomographie) und durch Überprüfung der Phosphatasen bzw. des prostataspezifischen Antigens (PSA) und des Serumtestosterons kontrolliert werden.
4.3. Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Leuprorelin, andere GnRH-Analoga oder gegen Polymilchsäure.
Bei nachgewiesener Hormonunabhängigkeit des Karzinoms ist die Behandlung mit Leuprone®HEXAL®3-Monatsdepot nicht indiziert.
Nach chirurgischer Kastration bewirkt Leuprone®HEXAL®3-Monatsdepot keine weitere Absenkung des Testosteronspiegels.
Leuprone®HEXAL®3-Monatsdepot ist bei Frauen und pädiatrischen Patienten kontraindiziert.
4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Anfangs kommt es regelmäßig zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumtestosteronspiegels, was zu einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann (Auftreten oder Zunahme von Knochenschmerzen, Harnwegsobstruktion und deren Folgen, Rückenmarkskompressionen, Muskelschwäche in den Beinen, Lymphödeme). Diese Zunahme der Beschwerden geht üblicherweise spontan zurück, ohne dass Leuprone®HEXAL®3-Monatsdepot abgesetzt werden muss.
Für die Initialphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens erwogen werden, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Testosteronanstiegs und die Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen.
Patienten mit vertebralen oder zerebralen Metastasen und/oder die an einer Harnwegsobstruktion leiden sollten vor allem in den ersten Behandlungswochen besonders engmaschig überwacht werden. In einzelnen Fällen sind bei diesen Patienten Rückenmarkskompression oder eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion beobachtet worden.
Die Anwendung von Leuprone®HEXAL®3-Monatsdepot kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Leuprone®HEXAL®3-Monatsdepot als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.
4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sind nicht bekannt geworden.
4.6. Schwangerschaft und Stillzeit
Leuprone®HEXAL®3-Monatsdepot ist nur für den Gebrauch bei männlichen Patienten vorgesehen.
4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Wegen der häufig, insbesondere zu Therapiebeginn auftretenden Müdigkeit, welche auch durch die zugrunde liegende Tumorerkrankung bedingt sein kann, erfolgt bis zum Vorliegen weiterer Erkenntnisse der folgende Hinweis:
Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8. Nebenwirkungen
Aufgrund des Entzuges der Geschlechtshormone kann es zum Auftreten von Nebenwirkungen kommen. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
Sehr häufig ( 1/10)
Häufig ( 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)
Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Die häufigsten unter Leuprorelin auftretenden Nebenwirkungen sind Hitzewallung und vermehrtes Schwitzen. Diese treten mit einer Häufigkeit von 40 % bzw. 30 % auf.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: allgemeine allergische Reaktionen (Fieber, Juckreiz, Eosinophilie, Hautausschlag, sehr selten: anaphylaktische Reaktionen)
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Gynäkomastie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Appetitabnahme
Selten: Veränderungen einer diabetischen Stoffwechsellage (Erhöhung oder Erniedrigung von Blutzuckerwerten)
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depression, die jedoch auch Ausdruck der Grundkrankheit sein kann; Schlafstörungen
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesie
Selten: Schwindel, vorübergehende Geschmacksveränderungen
Sehr selten: wie auch bei anderen Arzneimitteln dieser Stoffklasse wurde in sehr seltenen Fällen über eine Apoplexie der Hypophyse nach initialer Verabreichung von Leuprorelin bei Patienten mit Hypophysenadenom berichtet.
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig: Hitzewallungen
Selten: Blutdruckveränderungen (Hypertonie oder Hypotonie)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit/Erbrechen
Gelegentlich: Diarrhoe
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: trockene Haut bzw. Schleimhaut
Selten: Alopezie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Knochenschmerzen
Häufig: Gelenk- bzw. Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Perineum-Schmerzen, Oberbauchschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nykturie, Dysurie,
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig: Verminderung oder Verlust der Libido und der Potenz, Verkleinerung der Hoden
Gelegentlich: testikuläre Schmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Gewichtszunahme, vermehrtes Schwitzen; Reaktionen an der Injektionsstelle, z. B. Rötung, Schmerzen, Ödeme, Juckreiz, die sich in der Regel auch bei fortgesetzter Behandlung zurückbildeten
Häufig: Müdigkeit, periphere Ödeme, Gewichtsabnahme, allgemeine Schwäche
Untersuchungen
Häufig: Anstieg der LDH, der Transaminasen, der Gamma-GT und der alkalischen Phosphatase, die jedoch Ausdruck der Grundkrankheit sein können.
Besondere Hinweise
Die Reaktion auf die Leuprone®HEXAL®3-Monatsdepot-Therapie kann durch Messung der Serumspiegel von Testosteron, saurer Phosphatase und PSA (prostataspezifisches Antigen) kontrolliert werden. So steigt der Testosteronspiegel bei Behandlungsbeginn zunächst an und sinkt dann während eines Zeitraumes von 2 Wochen wieder ab. Nach 2 - 4 Wochen werden Testosteronspiegel erreicht, wie sie nach einer beidseitigen Orchiektomie beobachtet werden, und die über den gesamten Behandlungszeitraum bestehen bleiben.
Der unter der Langzeittherapie mit GnRHAnaloga bzw. Orchiektomie auftretende Hypogonadismus kann zu einer Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko führen, wobei die Entwicklung einer Osteoporose nach Orchiektomie durch erhöhte Cortisolspiegel ausgeprägter ist als nach Applikation von GnRH-Analoga. Bei Risikopatienten kann die zusätzliche Gabe eines Bisphosphonats eine Knochendemineralisierung verhindern.
In seltenen Fällen traten Spritzenabszesse auf. In einem Fall eines Spritzenabszesses schien die Resorption von Leuprorelin aus dem Depot vermindert, so dass in solchen Fällen der Testosteronspiegel kontrolliert werden sollte.
Ein Anstieg saurer Phosphatasespiegel kann in der Anfangsphase der Therapie erfolgen und ist vorübergehender Natur. Gewöhnlich werden nach einigen Wochen wieder Normalwerte bzw. annähernde Normalwerte erreicht.
4.9. Überdosierung
Intoxikationssymptome wurden bisher nicht beobachtet.
Selbst bei Verabreichung von Dosen bis zu 20 mg Leuprorelinacetat pro Tag über 2 Jahre, die bei ersten klinischen Studien Anwendung fanden, konnten keine anderen bzw. neuen Nebenwirkungen, die sich von denen nach täglicher Applikation von 1 mg oder 3monatlicher Applikation von 11,25 mg unterschieden, gefunden werden.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormone und verwandte Mittel, Gonadotropin-Releasing Hormon-Analoga
ATC Code: L02A E02
Leuprorelinacetat, der Wirkstoff von Leuprone®HEXAL®3-Monatsdepot, ist ein synthetisches Analogon des natürlich vorkommenden hypothalamischen “Releasing-Faktors” LHRH, der die Freisetzung der gonadotropen Hormone LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) aus dem Hypophysenvorderlappen kontrolliert. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die gonadale Steroidsynthese.
Im Gegensatz zum physiologischen LHRH, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blockiert das auch als LHRH-Agonist bezeichnete Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die LHRH-Rezeptoren der Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach einer initialen kurzfristigen Stimulation deren Desensibilisierung (“down regulation”). Als Folge kommt es zu einer reversiblen hypophysären Suppression der Gonadotropin-Freisetzung mit nachfolgendem Abfall der Testosteronspiegel und damit zu einer Beeinflussung des Wachstums des karzinomatös veränderten Prostatagewebes, das durch Dihydrotestosteron — gebildet durch Reduktion von Testosteron in den Prostatazellen — normalerweise stimuliert wird.
Die kontinuierliche Applikation von Leuprorelinacetat führt zu einer Abnahme der Anzahl und/oder der Empfindlichkeit (sogenannte “down regulation”) der in der Hypophyse vorhandenen Rezeptoren und in der Folge zu Abfall der LH-, FSH- und DHT-Spiegel. Der Testosteronspiegel wird dabei in den Kastrationsbereich abgesenkt.
Auch in Tierversuchen konnte die antiandrogene Wirkung und Wachstumshemmung von Prostatakarzinomen nachgewiesen werden.
Den experimentellen und klinischen Studien zufolge bewirkt die 3monatliche Behandlung mit Leuprorelinacetat nach anfänglicher Stimulation eine Hemmung der Gonadotropinfreisetzung.
Beim Mann bewirkt die subkutane Verabreichung von Leuprorelinacetat einen anfänglichen Anstieg von LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon), gekennzeichnet durch einen passageren Spiegelanstieg von Testosteron und Dihydrotestosteron.
Da in Einzelfällen in den ersten 3 Wochen eine damit zusammenhängende kurzfristige symptomatische Verschlechterung des Krankheitsbildes beobachtet wurde, ist bei Männern mit Prostatakarzinom die zusätzliche Gabe von Antiandrogenen zu erwägen.
Die Langzeittherapie mit Leuprorelinacetat bewirkt dagegen bei allen Patienten eine Erniedrigung der LH- und FSH-Spiegel; es werden beim Mann Androgenspiegel erreicht, wie sie nach einer beidseitigen Orchiektomie vorliegen. Diese Veränderungen treten meist 2 - 3 Wochen nach Therapiebeginn auf und sind über den gesamten Behandlungszeitraum manifest. Aus diesem Grund kann auch mit Leuprorelinacetat die Hormonempfindlichkeit eines Prostatakarzinoms und der mögliche therapeutische Wert einer Orchiektomie geprüft werden. Gegebenenfalls kann die Orchiektomie durch die 3monatliche Gabe von Leuprorelinacetat ersetzt werden. Kastrationsspiegel für Testosteron konnten bisher nach kontinuierlicher Gabe von Leuprorelinacetat über 5 Jahre gehalten werden.
5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften
Der Wirkstoff Leuprorelinacetat wird kontinuierlich aus dem Milchsäurepolymer über einen Zeitraum bis zu 182 Tagen (26 Wochen) nach der Injektion des biologisch abbaubaren Implantats Leuprone®HEXAL®3-Monatsdepot freigesetzt. Das Polymer wird dabei wie chirurgisches Nahtmaterial resorbiert.
Innerhalb von 2 Stunden nach Applikation einer subkutanen Einzeldosis von Leuprone®HEXAL®3-Monatsdepot wurden maximale Leuprorelin-Serumspiegel von 5216 pg/ml (5,2 ng/ml) gemessen.
Die AUC während einer 3-monatigen Behandlung mit Leuprone®HEXAL®3-Monatsdepot betrug 32,4 ng/ml*d. Nachweisbare Spiegel im Serum liegen bis 182 Tage (26 Wochen) nach Applikation vor.
Das Verteilungsvolumen von Leuprorelin beträgt bei Männern 36 l, die totale Clearance liegt bei 139,6 ml/min.
Bei wiederholter Gabe kommt es zu einer anhaltenden Senkung des Testosteronspiegels in den Kastrationsbereich, ohne dass der Testosteronspiegel wie nach erstmaliger Injektion einen vorübergehenden Anstieg zeigt.
Die Leuprorelinspiegel von Patienten mit eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion lagen dabei im Bereich nieren- bzw. lebergesunder Patienten. Bei chronischer Niereninsuffizienz wurden teilweise höhere Leuprorelinserumspiegel gemessen. Klinisch scheint diese Beobachtung jedoch ohne Relevanz.
5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit
Präklinische Studien mit Leuprone®HEXAL®3-Monatsdepot zeigten Effekte auf die Fortpflanzungsorgane, die aufgrund der bekannten pharmakologischen Eigenschaften von Leuprorelin zu erwarten waren.
Kanzerogenität
Bei Ratten wurde (nach subkutaner Injektion) eine dosisabhängige Zunahme von Hypophysenadenomen bei Dosierungen von 0,6 - 4 mg/kg/Tag während 12 und 24 Monaten beobachtet. Kein derartiger Effekt wurde bei Mäusen über 24 Monate beobachtet.
Mutagenität
In-vitround in-vivoUntersuchungen mit Leuprorelinacetat zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.
Reproduktionstoxizität
In Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität an Kaninchen wurde eine gesteigerte fetale Mortalität und ein vermindertes fetales Gewicht beobachtet. Die Auswirkungen auf die fetale Mortalität sind zu erwartende Folgen der pharmakodynamischen Wirkung dieser Substanz.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1. Liste der sonstigen Bestandteile
Polymilchsäure
6.2. Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3. Dauer der Haltbarkeit
4 Jahre.
6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
6.5. Art und Inhalt des Behältnisses
Mit einem Implantat gefüllte und in einem Beutel aus Polyethylenterephthalat/Aluminium/PE-Verbundfolie verpackte transparente Fertigspritze zum Einmalgebrauch.
Packungsgrößen: 1 x 1 Implantat mit 5 mg Leuprorelin (als Acetat)
2 x 1 Implantat mit 5 mg Leuprorelin (als Acetat)
3 x 1 Implantat mit 5 mg Leuprorelin (als Acetat)
10 x 1 Implantat mit 5 mg Leuprorelin (als Acetat)
6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. inhaber der zulassung
HEXAL AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Telefon: (08024) 908-0
Telefax: (08024) 908-1290
E-Mail: medwiss@hexal.com
8. Zulassungsnummer
61260.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
19.04.2007 / 22.04.2013
10. Stand der Information
April 2013
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
Auflagenerfüllung zur VZ Seite 17 von 17 April 2013