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Levocetirizin Bluefish 5 Mg Filmtabletten


1010


FA Anlage


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 84843.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben



FACHINFORMATION


FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Levocetirizin Bluefish 5 mg Filmtabletten


FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Eine Filmtablette enthält 5 mg Levocetirizindihydrochlorid.


Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 65,95 mg Lactose-Monohydrat.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


FE 3. DARREICHUNGSFORM


Filmtablette


Weiße, runde, konkave Filmtabletten mit einer Bruchkerbe und der Prägung „161“ auf der einen Seite und „H“ auf der anderen Seite.


FG 4. KLINISCHE ANGABEN


FH 4.1 Anwendungsgebiete


Zur symptomatischen Behandlung der allergischen Rhinitis (einschließlich persistierende allergische Rhinitis) und Urtikaria.


FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung


Die Filmtablette sollte unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme von Levocetirizin Bluefish kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Es wird empfohlen, die Tagesdosis auf einmal einzunehmen.


Jugendliche ab 12 Jahre und Erwachsene:

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 5 mg (1 Filmtablette).


Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten mit mäßig bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion (siehe unten „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“) sollte die Dosis angepasst werden.


Kinder von 6 bis 12 Jahren:

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 5 mg (1 Filmtablette).


Für Kinder von 2 bis 6 Jahren ist mit den Filmtabletten keine geeignete Dosisanpassung möglich. Es wird empfohlen, eine pädiatrische Darreichungsform von Levocetirizin zu verwenden.


Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Die Dosisintervalle sind je nach Nierenfunktion individuell einzustellen. Die Dosisanpassung sollte gemäß der folgenden Tabelle vorgenommen werden. Bei der Anwendung dieser Tabelle zur Dosisanpassung muss der Wert der Kreatinin-Clearance (CLcr) des Patienten in ml/min abgeschätzt werden. Die CLcr in ml/min kann aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) nach folgender Formel bestimmt werden:



Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion


Gruppe

Kreatinin-Clearance (ml/min)

Dosis und

Einnahmehäufigkeit

Normal

80

1 Filmtablette täglich

Leicht

50 – 79

1 Filmtablette täglich

Mäßig

30 – 49

1 Filmtablette alle 2 Tage

Schwer

< 30

1 Filmtablette alle 3 Tage

Terminale Niereninsuffizienz – dialysepflichtige Patienten

< 10

kontraindiziert

Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis individuell unter Berücksichtigung der renalen Clearance und des Körpergewichts des Patienten angepasst werden. Es gibt keine spezifischen Daten für Kinder mit eingeschränkter Nierenfunktion.


Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit ausschließlich eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit gleichzeitig eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion ist die Dosis anzupassen (siehe oben „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“).


Dauer der Anwendung:

Intermittierende allergische Rhinitis (Symptome an < 4 Tagen pro Woche oder während weniger als 4 Wochen) muss entsprechend der Erkrankung und ihrer Vorgeschichte behandelt werden; die Behandlung kann abgesetzt werden, sobald die Symptome verschwunden sind, und wieder aufgenommen werden, wenn Symptome wiederkehren. Bei persistierender allergischer Rhinitis (Symptome an > 4 Tagen pro Woche und mehr als 4 Wochen lang) kann dem Patienten während der Kontaktzeit mit den Allergenen eine kontinuierliche Therapie vorgeschlagen werden. Klinische Erfahrungen mit 5 mg Levocetirizin als Tabletten liegen über 6 Monate Anwendung vor. Bei chronischer Urtikaria und chronisch allergischem Schnupfen liegen klinische Erfahrungen für das Razemat bis zu einem Zeitraum von einem Jahr vor.


FI 4.3 Gegenanzeigen


Überempfindlichkeit gegen Levocetirizin, andere Piperazinderivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.


Schwere Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min.


FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Für Kinder unter 6 Jahren wird die Anwendung der Filmtabletten nicht empfohlen, da mit dieser Darreichungsform keine geeignete Dosisanpassung möglich ist. Es wird empfohlen, eine pädiatrische Darreichungsform von Levocetirizin zu verwenden.


Für Säuglinge und Kinder unter 2 Jahren wird die Anwendung von Levocetirizin nicht empfohlen.


Vorsicht ist geboten, wenn Levocetirizin Bluefish zusammen mit Alkohol eingenommen wird (siehe Wechselwirkungen).


Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.


FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mit Levocetirizin wurden keine Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt (auch keine Studien mit CYP3A4-Induktoren); in Studien mit dem Razemat Cetirizin wurde gezeigt, dass keine klinisch relevanten Wechselwirkungen (mit Pseudoephedrin, Cimetidin, Ketoconazol, Erythromycin, Azithromycin, Glipizid und Diazepam) auftreten. Bei einer Studie mit mehrtägiger Gabe von Theophyllin (400 mg täglich) wurde eine geringe Abnahme der Cetirizin-Clearance (16 %) beobachtet, während die Verfügbarkeit von Theophyllin durch die gleichzeitige Cetirizin-Gabe nicht verändert wurde.


Das Ausmaß der Resorption von Levocetirizin wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verringert, obwohl die Resorptionsgeschwindigkeit abnimmt.


Bei empfindlichen Patienten könnte die gleichzeitige Gabe von Cetirizin oder Levocetirizin und Alkohol bzw. anderen zentral dämpfenden Mitteln Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem haben, obwohl für das Razemat Cetirizin gezeigt wurde, dass die Wirkung von Alkohol nicht verstärkt wird.


FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Für Levocetirizin liegen keine klinischen Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien geben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung. Bei der Verschreibung an Schwangere oder Stillende ist Vorsicht geboten.


Es ist davon auszugehen, dass Levocetirizin in die Muttermilch übergeht. Da die Datenlage unzureichend ist, wird die Behandlung mit Levocetirizin, insbesondere die Langzeit-Behandlung, während der Stillzeit nicht empfohlen.


Daten zur Fertilität liegen nicht vor.


FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Dieses Arzneimittel hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.


Vergleichende klinische Studien ergaben für Levocetirizin bei Einnahme in der empfohlenen Dosierung keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, des Reaktionsvermögens und der Fahrtüchtigkeit. Allerdings kann bei einigen Patienten unter der Therapie mit Levocetirizin Bluefish Somnolenz, Müdigkeit und Abgeschlagenheit auftreten. Daher sollen Patienten, die Auto fahren, ohne sicheren Halt arbeiten oder Maschinen bedienen, die individuelle Reaktion auf das Arzneimittel berücksichtigen.


FJ 4.8 Nebenwirkungen


In klinischen Studien bei Frauen und Männern im Alter von 12-71 Jahren traten bei 15,1 % der Patienten der Levocetirizin 5 mg-Gruppe Nebenwirkungen auf, verglichen mit 11,3 % in der Placebo-Gruppe. 91,6 % dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig.


In klinischen Studien betrug der Anteil der Patienten, die aufgrund von unerwünschten Wirkungen die Studie frühzeitig abbrachen, 1,0 % (9/935) unter 5 mg Levocetirizin und 1,8 % (14/771) unter Placebo.


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:


Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


An klinisch therapeutischen Studien mit Levocetirizin nahmen 935 Patienten teil, die das Arzneimittel in der empfohlenen Tagesdosis von 5 mg einnahmen. Bei Zusammenfassung dieser Daten ergab sich folgende Inzidenz von Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von mindestens 1 % (häufig: >1/100, < 1/10) unter 5 mg Levocetirizin bzw. Placebo:



Preferred Term

(WHOART)

Placebo

(n = 771)

5 mg Levocetirizin

(n = 935)

Kopfschmerzen

25 (3,2 %)

24 (2,6 %)

Somnolenz

11 (1,4 %)

49 (5,2 %)

Mundtrockenheit

12 (1,6 %)

24 (2,6 %)

Müdigkeit

9 (1,2 %)

23 (2,5 %)

Weiterhin wurde gelegentlich ( 1/1000, < 1/100) das Auftreten von Nebenwirkungen wie Abgeschlagenheit und Bauchschmerzen beobachtet.

Sedierende Nebenwirkungen wie Somnolenz, Müdigkeit und Abgeschlagenheit traten danach unter 5 mg Levocetirizin insgesamt häufiger (8,1 %) auf als unter Placebogabe (3,1 %).


Zusätzlich zu den oben aufgeführten Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien berichtet wurden, sind in der Zeit nach der Zulassung sehr selten (< 1/10.000) die nachfolgend genannten Nebenwirkungen berichtet worden:



FO 4.9 Überdosierung


a) Symptome


Symptome einer Überdosierung umfassen bei Erwachsenen Schläfrigkeit, bei Kindern initial Agitiertheit und Ruhelosigkeit, gefolgt von Schläfrigkeit.


b) Maßnahmen bei Überdosierung


Für Levocetirizin ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt.

Im Falle einer Überdosierung wird eine symptomatische oder unterstützende Behandlung empfohlen. Eine Magenspülung kann sinnvoll sein, sofern die Überdosierung noch nicht lange zurückliegt. Levocetirizin ist nur unvollständig dialysierbar.


FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Systemische Antihistaminika des Respirationssystems, Piperazinderivate


ATC-Code: R06A E09


Levocetirizin, das (R)-Enantiomer von Cetirizin, ist ein potenter, selektiver, peripherer H1-Rezeptorantagonist.


Bindungsstudien haben ergeben, dass Levocetirizin eine hohe Affinität zu humanen H1-Rezeptoren hat (Ki = 3,2 nmol/l). Die Affinität von Levocetirizin ist damit doppelt so hoch wie die von Cetirizin (Ki = 6,3 nmol/l). Levocetirizin dissoziiert von den H1-Rezeptoren mit einer Halbwertszeit von 115 ± 38 min. Die Rezeptorbesetzung von Levocetirizin betrug nach einmaliger Anwendung 90 % nach 4 Stunden und 57 % nach 24 Stunden.


In pharmakodynamischen Studien bei gesunden Probanden wurde gezeigt, dass Levocetirizin in nur halber Dosierung von Cetirizin sowohl auf der Haut als auch in der Nase eine mit Cetirizin vergleichbare Wirkung hat.


Die pharmakodynamische Aktivität von Levocetirizin wurde in randomisierten, kontrollierten Studien untersucht:


In einer Vergleichsstudie zu den Wirkungen von Levocetirizin 5 mg, Desloratadin 5 mg und Placebo auf die histamininduzierte Erythem- und Quaddelbildung führte die Levocetirizin-Therapie im Vergleich zu Placebo und Desloratadin zu einer signifikant reduzierten Erythem- und Quaddelbildung, die in den ersten 12 Stunden am ausgeprägtesten war und 24 Stunden lang anhielt (p<0,001).


In placebokontrollierten Studien wurde mittels Modell der Allergenprovokationskammer für Levocetirizin 5 mg zur Kontrolle von polleninduzierten Symptomen der Wirkungseintritt 1 Stunde nach Substanzeinnahme beobachtet.


In-vitro-Studien (Boyden-Kammer und Zellschicht-Techniken) ergaben, dass Levocetirizin die Eotaxin-induzierte transendotheliale Migration von Eosinophilen sowohl durch Haut- als auch durch Lungenzellen inhibiert. Verglichen mit Placebo, konnten in einer pharmakodynamisch-experimentellen In-vivo-Studie (Hautkammer-Technik) an 14 erwachsenen Patienten drei wesentliche inhibitorische Wirkungen von 5 mg Levocetirizin gezeigt werden, die in den ersten 6 Stunden einer polleninduzierten Reaktion auftreten: Hemmung der VCAM-1-Freisetzung, Modulation der vaskulären Permeabilität und eine verminderte Anlockung von Eosinophilen.

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Levocetirizin wurde in mehreren doppelblinden, placebo-kontrollierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis, perennialer allergischer Rhinitis oder persistierender allergischer Rhinitis nachgewiesen. Es wurde gezeigt, dass Levocetirizin die Symptome der allergischen Rhinitis, in einigen Studien einschließlich der nasalen Obstruktion, signifikant verbessert.


In einer 6-monatigen klinischen Studie bei 551 erwachsenen Patienten (von denen 276 mit Levocetirizin behandelt wurden) mit persistierender allergischer Rhinitis (Symptome an 4 Tagen pro Woche über mindestens 4 aufeinander folgende Wochen) sowie Hausstaubmilben- und Gräserpollensensibilisierung wurde gezeigt, dass 5 mg Levocetirizin die Gesamtsymptomatik der allergischen Rhinitis über die ganze Studiendauer klinisch und statistisch signifikant besser linderte als Placebo. Eine Tachyphylaxie wurde nicht beobachtet. Während der gesamten Studiendauer verbesserte Levocetirizin signifikant die Lebensqualität der Patienten.


Die Sicherheit und Wirksamkeit von Levocetirizin Tabletten bei Kindern wurde in zwei placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren untersucht, die an saisonaler bzw. perennialer allergischer Rhinitis litten. In beiden Studien führte Levocetirizin zu einer signifikanten Verbesserung bei den Symptomen und einer Zunahme bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.


In einer placebokontrollierten klinischen Studie bei 166 Patienten mit chronischer idiopathischer Urtikaria wurden 85 Patienten mit Placebo und 81 Patienten mit Levocetirizin 5 mg einmal täglich 6 Wochen lang behandelt. Die Behandlung mit Levocetirizin führte zu einem signifikanten Rückgang des Juckreizschweregrades in der ersten Woche und über die gesamte Behandlungsdauer im Vergleich zu Placebo. Levocetirizin führte im Vergleich zu Placebo auch zu einer größeren Verbesserung bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die anhand des Dermatology Life Quality Index beurteilt wurde.


Die chronisch idiopathische Urtikaria wurde als ein Modell für urtikarische Zustände untersucht. Die Histaminfreisetzung ist ein ursächlicher Faktor für urtikarielle Erkrankungen. Zusätzlich zur chronischen idiopathischen Urtikaria wird Levocetirizin als wirksam zur unterstützenden symptomatischen Linderung für andere urtikarielle Zustände betrachtet.


Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:

Die Wirkung auf die histamininduzierten Hautreaktionen ist nicht phasengleich mit den Plasmakonzentrationen.


In EKG-Ableitungen wurden keine relevanten Auswirkungen von Levocetirizin auf das QT-Intervall beobachtet.


F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Die Pharmakokinetik von Levocetirizin ist linear sowie dosis- und zeitunabhängig, wobei die interindividuelle Variabilität gering ist. Das pharmakokinetische Profil von Levocetirizin ([R]-Enantiomer von Cetirizin) ist mit dem von Cetirizin (Razemat) identisch. Im Verlauf der Resorption und Elimination tritt keine chirale Inversion auf.


Resorption:

Levocetirizin wird nach oraler Applikation schnell und umfassend resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden 0,9 Stunden nach Einnahme erreicht. Der Steady-State-Plasmaspiegel wird nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Konzentrationen nach einer Einmalgabe von 5 mg bzw. nach einer mehrtägigen Gabe von 5 mg/d betragen 270 ng/ml bzw. 308 ng/ml. Das Ausmaß der Resorption ist dosisunabhängig und wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verändert, die maximale Plasmakonzentration wird aber hierdurch reduziert und erst verzögert erreicht.


Verteilung:

Zur Verteilung von Levocetirizin im menschlichen Gewebe liegen keine Daten vor, auch nicht zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke. Bei Ratten und Hunden wurden die höchsten Gewebespiegel in Leber und Nieren gefunden, die niedrigsten im ZNS-Kompartiment.

Levocetirizin ist zu 90 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen ist restriktiv und beträgt 0,4 l/kg.


Biotransformation:

Beim Menschen werden weniger als 14 % der Levocetirizin-Dosis metabolisiert. Daher ist anzunehmen, dass Unterschiede aufgrund genetischer Polymorphismen oder gleichzeitiger Einnahme von Enzyminhibitoren vernachlässigbar sind. Zu den Metabolisierungsprozessen gehören aromatische Oxidation, N- und O-Dealkylierung und Taurinkonjugation. Die Dealkylierung wird primär über CYP 3A4 vermittelt, während zahlreiche und/oder nicht identifizierte CYP-Isoformen an der aromatischen Oxidation beteiligt sind. Levocetirizin hat in Konzentrationen, die weit über den nach einer oralen Dosis von 5 mg erreichten maximalen Konzentrationen liegen, keine Wirkung auf die Aktivitäten der CYP-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4.

Da Levocetirizin nur zu einem geringen Teil metabolisiert wird und zu keiner Enzyminhibition führt, sind Wechselwirkungen mit anderen Substanzen unwahrscheinlich.


Elimination:

Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 7,9 1,9 Stunden. Die mittlere apparente Gesamtkörperclearance beträgt 0,63 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Levocetirizin und seinen Metaboliten beträgt durchschnittlich 85,4 % der eingenommenen Dosis. Mit den Fäzes werden nur 12,9 % der Dosis ausgeschieden. Levocetirizin wird sowohl mittels glomerulärer Filtration als auch mittels aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden.


Eingeschränkte Nierenfunktion:

Die apparente Körperclearance von Levocetirizin korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion sollten daher die Dosisintervalle von Levocetirizin entsprechend Abschnitt 4.2 angepasst werden. Bei Patienten mit anurischer terminaler Niereninsuffizienz ist die Gesamtkörperclearance verglichen mit Gesunden um etwa 80 % verringert. Im Verlauf einer 4-stündigen Standardhämodialyse werden < 10 % der Levocetirizinmenge aus dem Plasma entfernt.


F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Kanzerogenität oder Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.


FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]


Filmüberzug:

Titandioxid

Hypromellose

Macrogol 400

Polysorbat 80


FS 6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre


FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.


FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Aluminium-OPA/Alu/PVC-Blisterpackungen mit 20, 50 oder 100 Filmtabletten.


F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.



FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG


Bluefish Pharmaceuticals AB

Torsgatan 11

111 23 Stockholm

Schweden


Mitvertrieb:

Bluefish Pharma GmbH

Im Leuschnerpark 4

64347 Griesheim

Deutschland

Gratis-Info-Telefon: 0800 6648412


F5 8. ZULASSUNGSNUMMER


84843.00.00


F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG


[siehe Unterschrift]


F10 10. STAND DER INFORMATION



F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig


10101010