Levocomp 100/25mg
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Levocomp 100/25 mg, Tabletten Levocomp® 200/50 mg, Tabletten Levocomp® 250/25 mg, Tabletten
Wirkstoffe: Levodopa und Carbidopa
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Levocomp 100/25 mg
1 Tablette enthält 100 mg Levodopa und 27 mg Carbidopa-Monohydrat, entsprechend 25 mg Carbidopa.
Levocomp 200/50 mg
1 Tablette enthält 200 mg Levodopa und 54 mg Carbidopa-Monohydrat, entsprechend 50 mg Carbidopa.
Levocomp 250/25 mg
1 Tablette enthält 250 mg Levodopa und 27 mg Carbidopa-Monohydrat, entsprechend 25 mg Carbidopa.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette
Levocomp 100/25 mg
Levocomp 100/25 mg sind weiße bis cremefarbene, oblonge Tabletten mit Bruchkerbe auf beiden Seiten.
Levocomp 200/50 mg
Levocomp 200/50 mg sind weiße bis cremefarbene, oblonge Tabletten mit Bruchkerbe auf beiden Seiten.
Levocomp 250/25 mg
Levocomp 250/25 mg sind weiße, bikonvexe, runde Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Parkinson-Syndrome
Hinweis
Levocomp ist nicht indiziert bei medikamentös induziertem Parkinson-Syndrom.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die optimale Dosierung von Levocomp 100/25 mg, Levocomp 200/50 mg und Levocomp 250/25 mg Tabletten muss sorgfältig für jeden Patienten ermittelt werden. Levocomp 100 mg/25 mg und Levocomp 200/50 mg Tabletten liefern Carbidopa und Levodopa im Verhältnis 1 : 4 (25 mg Carbidopa und 100 mg Levodopa bzw. 50 mg Carbidopa und 200 mg Levodopa) und Levocomp 250/25 mg Tabletten Carbidopa und Levodopa im Verhältnis 1 : 10 (25 mg Carbidopa, 250 mg Levodopa). Tabletten der beiden Verhältnisse können getrennt oder gemeinsam gegeben werden, um die optimale Dosierung zu erreichen.
Levocomp 100/25 mg, Levocomp 200/50 mg und Levocomp 250/25 mg Tabletten sind halbierbar.
Allgemeine Hinweise
Die Dosierung richtet sich nach der Schwere der extrapyramidalen Symptomatik und der Verträglichkeit im Einzelfall. Es kann nötig sein, sowohl die Einzeldosis als auch die Dosierungsintervalle anzupassen. Hohe Einzeldosen sollten vermieden werden. Die Behandlung wird mit langsam ansteigender Dosierung durchgeführt.
Die Behandlung muss langsam einschleichend erfolgen, um das Ausmaß der Nebenwirkungen gering zu halten und einen möglichen Behandlungserfolg nicht zu gefährden.
Bei Auftreten von Nebenwirkungen wird die Dosissteigerung zunächst unterbrochen oder die Dosis vorübergehend gesenkt und die weitere Erhöhung langsamer vorgenommen.
Bei stärkeren gastrointestinalen Beschwerden können Antiemetika wie Domperidon verabreicht werden (keine Metoclopramid-haltigen Präparate!).
Durch entsprechende Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die periphere Dopa-Decarboxylase durch 70-100 mg Carbidopa täglich maximal gehemmt wird. Patienten, die eine geringere Carbidopa-Menge erhalten, können mit Übelkeit und Erbrechen reagieren.
Die Tagesdosis soll auf wenigstens 3 bis 4 Einzeldosen verteilt werden.
Levocomp 100/25 mg
Bei bisher unbehandelten Patienten sollte die Therapie mit einer Dosierung von 1 Tablette Levocomp 100/25 mg 3-mal täglich (300 mg Levodopa und 75 mg Carbidopa) begonnen werden.
Eine Dosissteigerung kann um 1 Tablette Levocomp 100/25 mg jeden Tag oder jeden 2. Tag bis zu einer maximalen Tagesdosis von 8 Tabletten vorgenommen werden.
Bei einer höheren Dosis als 6 Tabletten Levocomp 100/25 mg (600 mg Levodopa und 150 mg Carbidopa), wenn mehr Levodopa benötigt wird, wird die Einnahme eines Präparates mit Levodopa und Carbidopa im Verhältnis 10:1 (Levocomp 250/25 mg Tabletten) empfohlen.
Levocomp 200/50 mg
Bei bisher unbehandelten Patienten sollte die Therapie mit einer Dosierung von % Tablette Levocomp 200/50 mg 3-mal täglich (300 mg Levodopa und 75 mg Carbidopa) begonnen werden.
Eine Dosissteigerung kann um % Tablette Levocomp 200/50 mg jeden Tag oder jeden 2. Tag bis zu einer maximalen Tagesdosis von 4 Tabletten vorgenommen werden.
Bei einer höheren Dosis als 3 Tabletten Levocomp 200/50 mg (600 mg Levodopa und 150 mg Carbidopa), wenn mehr Levodopa benötigt wird, wird die Einnahme eines Präparates mit Levodopa und Carbidopa im Verhältnis 10:1 (Levocomp 250/25 mg Tabletten) empfohlen.
Levocomp 250/25 mg
Bei bisher unbehandelten Patienten wird empfohlen, mit einer Dosierung von % Tablette Levocomp 250/25 mg 2-mal täglich zu beginnen. Dies könnte jedoch für einige Patienten eine nicht ausreichende Carbidopa-Dosis bedeuten. Wenn nötig, kann eine Dosissteige-
rung um % Tablette Levocomp 250/25 mg jeden Tag oder jeden 2. Tag bis zum optimalen Therapieansprechen vorgenommen werden.
Tagesdosen von 8 Tabletten Levocomp 250/25 mg (2.000 mg Levodopa und 200 mg Carbidopa) sollen in der Regel nicht überschritten werden.
Umstellung von einem reinen Levodopa-Präparat
Da sowohl therapeutische Effekte als auch Nebenwirkungen unter Levocomp schneller auftreten als unter Levodopa allein, müssen Patienten während der Dosiseinstellung besonders sorgfältig beobachtet werden. Insbesondere unwillkürliche Bewegungen werden unter Levocomp schneller auftreten als unter Levodopa, da durch die Wirkung von Carbidopa mehr Levodopa das Gehirn erreicht und daher mehr Dopamin gebildet wird. Das Auftreten von unwillkürlichen Bewegungen kann eine Dosisreduktion nötig machen. Blepharospasmus kann ein nützliches frühes Zeichen für eine Überdosierung sein.
Levodopa sollte mindestens 12 Stunden vor Beginn der Therapie mit Levocomp abgesetzt werden (24 Stunden, falls retardierte Levodopa-Formen gegeben werden). Es sollte eine Dosierung für Levocomp gewählt werden, die etwa 20 % der bisherigen LevodopaMenge liefert.
Patienten, die weniger als 1.500 mg Levodopa pro Tag erhalten, sollten mit 3- bis 4-mal täglich je 1 Tablette Levocomp 100/25 mg beginnen. Für Patienten, die mehr als 1.500 mg Levodopa pro Tag erhalten, werden zum Therapiebeginn 3- bis 4-mal täglich je 1 Tablette Levocomp 250/25 mg empfohlen.
Umstellung von einem Präparat mit Levodopa und einem anderen Decarboxylasehemmer Wird ein Patient, der bisher Levodopa und einen anderen Decarboxylasehmmer erhalten hat, auf Levocomp umgestellt, sollte die Dosierung von Levocomp zu Beginn so gewählt werden, dass die Levodopa-Dosis der des bisher eingenommenen Präparates entspricht.
Maximale Tagesdosis
Im Allgemeinen sollte die maximale Tagesdosis 8 Tabletten Levocomp 250/25 mg (2.000 mg Levodopa und 200 mg Carbidopa) nicht überschreiten. Dies entspricht bei einem Patienten von 70 kg Körpergewicht etwa 3 mg/kg Carbidopa und 30 mg/kg Levodopa. Erfahrungen mit täglichen Carbidopa-Dosen über 200 mg sind begrenzt.
Art und Dauer der Anwendung
Die Einnahme erfolgt am besten 30 Minuten vor oder 90 Minuten nach den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit und Gebäck. Vor der Einnahme sind große eiweißreiche Mahlzeiten zu vermeiden.
Levocomp wird in der Regel über einen längeren Zeitraum eingenommen (Substitutionstherapie). Die Anwendung ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.
4.3 Gegenanzeigen
Levocomp darf nicht gegeben werden bei
• Überempfindlichkeit gegen Levodopa, Carbidopa oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• gleichzeitiger Gabe von nicht-selektiven MAO-Hemmern. Diese MAO-Hemmer müssen spätestens 2 Wochen vor Beginn der Therapie mit Levodopa/Carbidopa abgesetzt werden. Levodopa/Carbidopa kann gleichzeitig mit selektiven MAO-B-Hemmern (z. B. Selegilin) in der empfohlenen Dosierung angewandt werden.
• verdächtigen, nicht diagnostizierten Hautveränderungen oder einem anamnestisch bekannten Melanom, da Levodopa ein malignes Melanom aktivieren kann
• Engwinkelglaukom
Levocomp ist nicht bestimmt für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Levocomp sollte nicht gegeben werden bei
• schwerer Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung, Bronchialasthma, Nieren-, Leberoder endokriner Erkrankung (z. B. Schilddrüsenüberfunktion, Phäochromozytom) sowie bei einem peptischen Ulcus oder Krampfanfällen in der Vorgeschichte
• Tachykardien
• schweren Störungen des hämatopoetischen Systems sowie bei Vorliegen einer Kontraindikation für Sympathomimetika
• Psychosen.
Hinweise
Bei der Gabe von Levocomp an Patienten mit Vorhof-, Knoten- oder Kammerarrhythmie nach durchgemachtem Herzinfarkt ist, wie bei Levodopa, Vorsicht geboten. Bei der Einstellung dieser Patienten auf Levocomp sollte die Herzfunktion in einer Einrichtung mit der Möglichkeit intensivmedizinischer Betreuung besonders sorgfältig überwacht werden (Monitoring).
Die Ausscheidung der wirksamen Bestandteile von Levocomp in Urin, Speichel und Schweiß kann Flecken in der Kleidung verursachen, die nach dem Antrocknen nicht mehr entfernt werden können, weshalb die Flecken in frischem Zustand ausgewaschen werden sollten.
Warnhinweise
Nach langjähriger Behandlung mit Präparaten, die Levodopa enthalten, kann ein plötzliches Absetzen oder sehr rasche Dosisreduzierung von Levocomp zu einem malignen Levodopa-Entzugssyndrom (malignes neuroleptisches Syndrom mit Hyperpyrexie, Muskelrigidität, psychischen Auffälligkeiten und einem Anstieg der Serumkreatin-Phosphokinase) oder einer akinetischen Krise führen. Beide Zustände sind lebensbedrohlich. Aus therapeutischen Gründen indizierte Levodopa-Pausen dürfen daher nur in der Klinik durchgeführt werden, v. a. wenn der Patient Neuroleptika erhält.
Impulskontrollstörungen
Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten und/oder anderen dopaminergen Substanzen, die Levodopa enthalten, einschließlich Levocomp, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Die Überprüfung der Behandlung wird empfohlen, wenn solche Symptome auftreten.
Hinweise zur Überwachung der Behandlung
In der Einstellungsphase sind häufigere Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion sowie des Blutbildes zu empfehlen (später mindestens einmal jährlich).
Bei Herzinfarktanamnese, Herzrhythmusstörungen oder koronaren Durchblutungsstörungen sollen regelmäßige, vor allem zu Beginn der Behandlung häufige, Kreislaufund EKG-Kontrollen vorgenommen werden. Patienten mit Konvulsionen oder Magen-Darm-Ulcera in der Vorgeschichte sollten ebenfalls ärztlich besonders beobachtet werden. Patienten mit einem chronischen Weitwinkelglaukom können behutsam mit Levocomp behandelt werden, wenn der intraokuläre Druck gut eingestellt ist und regelmäßig kontrolliert wird.
Alle Patienten sollten sorgfältig auf psychische Veränderungen und auf Anzeichen einer Depression mit und ohne Suizidtendenzen überwacht werden. Patienten mit Psychosen oder Psychosen in der Vorgeschichte sollten mit Vorsicht behandelt werden.
Malignes Melanom
Parkinson-Patienten haben nach epidemiologischen Studien ein etwa 2-6fach erhöhtes Risiko, ein malignes Melanom zu entwickeln, als die allgemeine Bevölkerung. Es ist unklar, ob das erhöhte Risiko auf die Parkinson-Erkrankung zurückzuführen ist oder auf andere Faktoren, wie z. B. auf die Arzneimittel zur Behandlung der Erkrankung.
Daher sollten Patienten und Angehörige bzw. Betreuungspersonen angewiesen werden, während der Behandlung mit Levodopa/Carbidopa die Haut häufig und regelmäßig auf Anzeichen eines Melanoms zu untersuchen. Im Idealfall sollten regelmäßige Hautuntersuchungen durch einen Hautarzt durchgeführt werden.
In sehr seltenen Fällen wurde bei Parkinson-Patienten eine eigenmächtige, missbräuchliche Dosissteigerung beobachtet.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Vorsicht ist geboten, wenn die nachfolgend genannten Substanzen gleichzeitig mit Levo-dopa/Carbidopa gegeben werden:
Antihypertensiva
Bei Patienten, die Levodopa/Decarboxylasehemmer-Präparate zusammen mit Antihypertonika (insbesondere Reserpin-haltige Präparate) erhielten, ist eine symptomatische orthostatische Hypotonie aufgetreten. Daher kann zu Beginn der Behandlung mit Levo-dopa/Carbidopa eine Anpassung der Antihypertonika-Dosis erforderlich werden.
Antidepressiva
Über Nebenwirkungen, einschließlich Hypertonie und Dyskinesie, bei gleichzeitiger Anwendung von trizyklischen Antidepressiva und Levodopa/Carbidopa-Präparaten wurde selten berichtet. Unter kombinierter Therapie mit Selegilin und Levodopa/Carbidopa kann eine massive orthostatische Hypotonie auftreten, die nicht allein auf Levodopa/Carbidopa zurückzuführen ist. Bezüglich Patienten, die MAO-Hemmer erhalten, wird auf die entsprechenden Ausführungen in Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen verwiesen.
Kombination mit anderen Antiparkinsonmitteln
Es ist möglich, Levocomp mit allen bekannten Antiparkinsonmitteln zu kombinieren, wobei eine eventuell notwendige Dosisverminderung von Levocomp oder der anderen Substanzen zu beachten ist.
Andere Arzneimittel
Antipsychotisch wirksame Arzneimittel, wie z. B. Phenothiazine, Butyrophenone und Ris-peridon, können die therapeutische Wirkung von Levodopa beeinträchtigen, ebenso auch Isoniazid. Eine verminderte Anti-Parkinson- Wirkung von Levodopa unter Phenytoin, Papaverin und Opioiden wurde berichtet. Patienten sollten sorgfäItig auf Verringerung oder Ausbleiben des therapeutischen Ansprechens beobachtet werden.
Die gleichzeitige Einnahme von Levodopa/Carbidopa und Sympathomimetika kann deren Wirkung verstärken und eine Dosisreduktion der Sympathomimetika erfordern.
Die Anwendung von Levodopa/Carbidopa mit Substanzen, die zu einer DopaminVerarmung führen (z. B. Reserpin oder Tetrabenazin), oder anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie einen Monoamin-Speicher-entleerenden Effekt haben, wird nicht empfohlen.
Die Wirkung von Levodopa/Carbidopa wird durch Vitamin B6 in niedrigen Dosen nicht beeinträchtigt.
Die gleichzeitige Einnahme einer proteinreichen Mahlzeit oder von Eisensulfat-haltigen oder Eisengluconat-haltigen Arzneimitteln kann zu einer geringeren Aufnahme von Levo-dopa/Carbidopa im Magen-Darm-Trakt führen.
Laboruntersuchungen
Es können verschiedene labordiagnostische Messungen gestört sein:
• Bestimmungen von Katecholaminen, Kreatinin, Harnsäure, Glukose, alkalischer Phosphatase, SGOT, SGPT, LDH, Bilirubin und Blutharnstoff-N.
• Erniedrigtes Hämoglobin und Hämatokrit, erhöhte Serum-Glukose und Urinbefunde (Leukozyten, Bakterien und Blut) wurden beobachtet.
• falsch-positiver Ketonnachweis bei Verwendung von Teststreifen (durch Kochen der Urinprobe wird diese Reaktion nicht verändert).
• falsch-negativer Harnzuckernachweis bei Verwendung der Glukose-OxidaseMethode.
• falsch-positiver Coombs-Test (zu einer hämolytischen Anämie kam es dabei nur äußerst selten).
Hinweis
Vor Narkosen mit Halothan, Cyclopropan und anderen Substanzen, die das Herz gegenüber sympathomimetischen Aminen sensibilisieren, muss Levodopa/Carbidopa wenigstens 8 Stunden vorher abgesetzt werden, sofern nicht gleichzeitig Opioide zur Anwendung kommen.
Wenn die Therapie vorübergehend unterbrochen wird, sollte die übliche Tagesdosis wieder eingenommen werden, sobald der Patient wieder orale Arzneimittel nehmen kann.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft
Über mögliche Risiken durch diese Arzneimittel in der Schwangerschaft liegen unzureichende Daten vor. Das Arzneimittel führte in präklinischen Untersuchungen zu pathologischen Veränderungen an inneren Organen und Skelett beim Kaninchen.
Levodopa/Carbidopa sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es ist jedoch im Einzelfall zu entscheiden, ob ein Absetzen der Therapie mit Levodopa/Carbidopa bei der Schwangeren verantwortet werden kann, weil es aufgrund der Schwere der unbehandelten Erkrankung möglicherweise zu einer ernsthaften Gefährdung der Patientin kommen kann.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff Carbidopa in die Muttermilch übergeht. In einer Studie mit einer stillenden Mutter mit Parkinsonscher Erkrankung wurde die Ausscheidung von Levodopa in die Muttermilch beobachtet.
Levodopa/Carbidopa hemmen die Prolaktinausschüttung und somit die Laktation. Ist eine Behandlung mit Levodopa/Carbidopa während der Stillzeit erforderlich, muss abgestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Da Levodopa/Carbidopa auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Müdigkeit und in sehr seltenen Fällen übermäßige Tagesmüdigkeit und plötzlich auftretende Schlafattacken (eventuell auch ohne vorherige Warnzeichen) verursachen kann, müssen Patienten darauf hingewiesen werden, im Straßenverkehr, beim Bedienen von Maschinen sowie bei
Arbeiten ohne sicheren Halt besonders vorsichtig zu sein. Patienten, bei denen übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken aufgetreten sind, dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, durch die sie selbst oder andere dem Risiko schwerwiegender Verletzung ausgesetzt sein könnten. In derartigen Fällen sollte auch eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie erwogen werden.
4.8 Nebenwirkungen
Die unter Levodopa/Carbidopa-Behandlung häufig beobachteten Nebenwirkungen sind auf die zentralen neuropharmakologischen Wirkungen des Dopamin zurückzuführen.
Diese Reaktionen können in der Regel durch Dosisreduktion verringert werden.
Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Dyskinesien (choreoforme, dystone und andere unwillkürliche Bewegungen) und Übelkeit. Muskelzucken und Blepharospasmus können frühzeitig eine zu hohe Dosis anzeigen.
In klinischen Studien und seit Markteinführung wurden außerdem die folgenden Nebenwirkungen beobachtet:
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Agranulozytose, Leukopenie, hämolytische und nicht hämolytische Anämie, Thrombozytopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Konfusion, depressive Verstimmungen u. U. mit Suizidtendenzen, Albträume, Halluzinationen
Gelegentlich: Agitiertheit
Selten: Demenz, psychotische Zustandsbilder wie Wahnideen und paranoide Gedankenbildung
Impulskontrollstörungen
Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten oder anderen dopaminergen Substanzen, die Levodopa enthalten, einschließlich Levocomp, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: On-off-Phänomene (Wechsel von Beweglich- und Unbeweglichkeit), Schwindel, Parästhesien (z. B. Kribbeln und Einschlafen der Glieder), Schläfrigkeit (einschließlich sehr selten auftretender übermäßiger Tagesmüdigkeit und Schlafattacken)
Gelegentlich: Synkope
Selten: Krampfanfälle (Konvulsionen, der kausale Zusammenhang mit Levodopa/Carbidopa ist nicht gesichert), malignes neuroleptisches Syndrom (siehe Warnhinweise)
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Herzklopfen Selten: kardiale Arrhythmien
Gefäßerkrankungen
Häufig: orthostatische Regulationsstörungen (Blutdruckabfall beim Wechsel der Körperlage) einschließlich hypotensiver Episoden Selten: Hypertonie, Phlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Atemnot
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Durchfall, Erbrechen
Selten: dunkler Speichel, Entwicklung eines Duodenalulcus, abdominale Blutungen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Urtikaria
Selten: Alopezie, Angioödem, dunkler Schweiß, Purpura Schoenlein-Henoch, Pruritus, Hautausschlag
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: dunkler Urin
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Brustschmerzen
Andere unter Levodopa oder Levodopa/Carbidopa berichtete Nebenwirkungen umfassen:
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
malignes Melanom (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gewichtszunahme, Gewichtsverlust
Psychiatrische Erkrankungen
Angst, Zähneknirschen, Orientierungsstörungen, Euphorie, Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Aktivierung eines latenten Horner-Syndroms, Ataxie, bitterer Geschmack, verminderte geistige Leistungsfähigkeit, Bewegungs- und extrapyramidal-motorische Störungen, Ohnmachtsgefühl, Kopfschmerz, verstärkter Tremor der Hände, Taubheitsgefühl, angeregte Stimmung
Augenerkrankungen
Blepharospasmus, Verschwommensehen, Pupillenerweiterung, Diplopie, Blickkrämpfe (okulogyre Krisen)
Gefäßerkrankungen
Flushing, Hitzegefühl
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
unregelmäßige Atmung, Heiserkeit
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Zungenbrennen, Verstopfung, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Dysphagie, Bauchschmerzen, Flatulenz, Schluckauf, Speichelfluss
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
vermehrtes Schwitzen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Muskelkrämpfe, Trismus
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Harninkontinenz, Harnretention
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Priapismus
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Asthenie, Ödeme, Abgeschlagenheit, Gangstörungen, Mattigkeit, Schwäche,
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Fallneigung
Untersuchungen
Siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome einer Überdosierung
Die Symptome einer Überdosierung entsprechen den in Abschnitt 4.8 beschriebenen Nebenwirkungen.
Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Die Therapiemaßnahmen bei akuter Überdosierung mit Levodopa/Carbidopa entsprechen weitgehend denen bei Überdosierung mit Levodopa, außer dass Pyridoxin nicht wirksam ist. Bei akuter Überdosierung von Levodopa/Carbidopa sind neben einer sofortigen Magenspülung eine intensivmedizinische Überwachung und Stützmaßnahmen unter besonderer Beachtung der Herz- und Kreislauffunktionen erforderlich. Kardiale Arrhythmien können die Anwendung von Antiarrhythmika, wie z. B. Beta-Rezeptorenblockern, erforderlich machen. Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Es liegen keine DialyseErfahrungen vor.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel ATC-Code: N04B A10
Die Aminosäure Levodopa dient der Substitution des beim Parkinson-Syndrom bestehenden Dopamin-Mangels. Da wenigstens 95 % des oral verabreichten Levodopa bereits in extrazerebralen Organen (Darm, Leber, Nieren, Herz, Magen) decarboxyliert werden, gelangen nur geringe Mengen ins Gehirn. Durch das extrazerebral gebildete Dopamin und die aus ihm entstehenden adrenergen Substanzen sind zahlreiche Nebenwirkungen gastrointestinaler und kardiovaskulärer Art bei der Monotherapie mit Levodopa bedingt.
Durch die gleichzeitige Gabe des Decarboxylasehemmers Carbidopa wird die Decarboxylierung von Levodopa in der Peripherie weitgehend verhindert. Dadurch kann die Dosis Levodopa, die zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte notwendig ist, auf bis zu 20 % der bei der Monotherapie notwendigen Dosis gesenkt werden. Die gastrointestinalen und kardiovaskulären Nebenwirkungen werden damit weitgehend vermieden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die orale Gabe von 25 mg Carbidopa in Kombination mit 100 mg bzw. 250 mg Levodopa führte nach 0,7 Stunden bzw. 0,6 Stunden zu maximalen LevodopaPlasmakonzentrationen von 1.091 ng/ml und 1.413 ng/ml.
Die Bioverfügbarkeit von Carbidopa lag zwischen 58 % und 71 %. Maximale Carbidopa-Konzentrationen im Plasma, die nach 1,9-2,4 Stunden erreicht wurden, betrugen 69,293,6 ng/ml.
Die Plasmahalbwertszeit von Levodopa steigt mit zunehmender Carbidopa-Dosierung von
1,1 Stunden bei 10 mg Carbidopa/100 mg Levodopa auf 1,5 Stunden bei 62,5 mg Car-bidopa/250 mg Levodopa. Die Plasmaclearance für Levodopa war bei Kombination mit Carbidopa nur etwa halb so groß wie bei der Monotherapie. Die Eiweißbindung von Carbidopa liegt bei 36 %. Es wurde eine Eliminationshalbwertszeit von 7,7-11,7 Stunden gemessen.
Die Hemmung der peripheren Decarboxylasen führt, wenn man die Plasmakonzentration der Metaboliten bei Mono- und Kombinationstherapie vergleicht, zu erhöhten Plasmakonzentrationen bei den Aminosäuren (Levodopa und sein 3-O-Methyl-Derivat) und zur Abnahme der Plasmakonzentration bei den Katecholaminen (Dopamin, Noradrenalin), der Homovanillinsäure und der 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure. So konnte z. B. die maximale Dopaminkonzentration im Plasma durch Carbidopazusatz von 300 ng/ml auf unter 2,5 ng/ml gesenkt werden. 50-60 % der applizierten Carbidopa-Dosis wurden renal ausgeschieden. Davon konnte etwa ein Drittel als unverändertes Carbidopa identifiziert werden. Als Metaboliten fand man im Urin: 2-Methyl-3'-methoxy-4'-hydroxyphenyl-propionsäure, 2-Methyl-3,4-dihydroxyphenyl-propionsäure, 3-Hydroxy-alpha-methylphenyl-propionsäure und 3,4-Dihydroxyphenylaceton. Diese vier Metaboliten traten überwiegend in konjugierter Form auf.
Auch die Metaboliten des Levodopa werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Bei gleichzeitiger Gabe von Carbidopa konnte im 48-Stunden-Sammelharn eine deutliche Abnahme der Homovanillinsäure- und Dopaminmenge festgestellt werden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Akute Toxizität
Carbidopa
Die orale LD50 von Carbidopa beträgt 1.750 mg/kg bei erwachsenen weiblichen Mäusen, 4.810 mg/kg bei jungen erwachsenen weiblichen und 5.610 mg/kg bei jungen erwachsenen männlichen Ratten. Die akute orale Toxizität von Carbidopa ist bei entwöhnten Ratten und erwachsenen Ratten ähnlich, die Verbindung erweist sich jedoch für die jungen
Ratten als toxischer. Die toxischen Anzeichen (Ptose, Ataxie und Abnahme der Aktivität) waren bei Mäusen und Ratten gleich. Bei Mäusen wurde noch Bradypnoe festgestellt.
Der Tod trat gewöhnlich über Nacht ein, gelegentlich erst nach 12 Tagen.
Levodopa
Die orale LD50 von Levodopa reicht von 800 mg/kg bei jungen noch nicht geschlechtsreifen männlichen und weiblichen Ratten bis 2260 mg/kg bei herangewachsenen weiblichen Ratten. Toxische Zeichen waren: Lautäußerungen, Reizbarkeit, Erregbarkeit, Ataxie sowie verstärkte Aktivität, der nach 1-2 Stunden eine verminderte Aktivität folgte. Der Tod trat gewöhnlich - frühestens nach 30 Minuten - über Nacht ein, gelegentlich erst nach 5 Tagen.
Kombination von Levodopa und Carbidopa
Die orale LD50 verschiedener Kombinationen von Carbidopa und Levodopa reicht bei Mäusen von 1.930 mg/kg bei einem Verhältnis von 1:1 bis zu 3.270 mg/kg bei einem Verhältnis von 1:3. Diese Mengen sind die Summe der Einzeldosen von Carbidopa und Levodopa. Andere Testkonzentrationen über 1:3 (1:4, 1:5, 1:10) veränderten die beim Verhältniswert 1:3 gefundene LD50 nicht merklich. Die Verhältniswerte 1:3 und darüber waren weniger toxisch als die 1:1- und 1:2-Relationen. Toxizitätsanzeichen waren aufgestellte Schwänze, Piloerektion, Ataxie, Tränenfluss und verstärkte Aktivität. Klonische Konvulsionen und erhöhte Reizbarkeit traten bei Dosen von 1.500 mg/kg und höher auf. Bei Dosen von 4.120 mg/kg und höher kam es zum Anschwellen des Kopfes und zu Tremor des ganzen Körpers. Der Tod trat bei Gaben von 4.120 und 5.780 mg/kg nach 30 Minuten bis 24 Stunden, bei Dosen von 2.940 mg/kg spätestens nach 12 Tagen ein.
Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität
Carbidopa
Chronische orale Toxizitätsuntersuchungen von Carbidopa wurden ein Jahr lang an Affen und 96 Wochen an Ratten mit Dosen von 25-135 mg/kg/Tag durchgeführt. Bei den Affen konnten keine arzneimittelbedingten Wirkungen festgestellt werden. Bei den Ratten wurden in allen Dosierungsgruppen einige Fälle von Schwächeerscheinungen beobachtet. Das durchschnittliche Gewicht der Rattennieren war in der höchsten Dosierungsgruppe signifikant höher als das bei den entsprechenden Kontrolltieren, obwohl sich weder makroskopische noch mikroskopische Veränderungen fanden, die als Ursache dafür hätten gelten können. Es zeigten sich keine auf die Behandlung zurückzuführenden histologischen Veränderungen. Carbidopa beeinflusste bei der 96 Wochen andauernden Untersuchung an Ratten weder die Art noch das Auftreten von Neoplasmen.
Carbidopa hatte bei Hunden einen Pyridoxinmangel zur Folge, der durch die zusätzliche Gabe von Pyridoxin kompensiert wurde. Abgesehen vom Pyridoxinmangel bei Hunden zeigte Carbidopa keine Anzeichen einer Toxizität, die mit Hydrazinen in Zusammenhang stehen.
Kombination von Levodopa und Carbidopa
Drei verschiedene Dosiskombinationen von Carbidopa und Levodopa, die 54 Wochen lang Affen und 106 Wochen lang Ratten oral verabreicht wurden, zeigten, dass die physischen Hauptwirkungen auf die pharmakologische Aktivität der Substanzen zurückzuführen waren. Die untersuchten Dosierungen waren (Carbidopa/Levodopa) 10/20, 10/50 und 10/100 mg/kg/Tag. Dosierungen von 10/20 mg/kg/Tag hatten keine sichtbaren physischen Effekte zur Folge.
Bei Affen konnte man mit Dosierungen von 10/50 und 10/100 mg/kg/Tag Hyperaktivität feststellen, die unter der höheren Dosis 32 Wochen lang anhielt. Mit der Dosierung von 10/50 mg/kg/Tag verringerte sich bei Fortdauer der Untersuchung die Hyperaktivität; nach der 14. Woche war sie nicht mehr vorhanden. Störungen der Muskelkoordination und Schwäche waren unter der Dosis von 10/100 mg/kg/Tag bis zur 22. Woche zu be-
obachten. Pathologisch-anatomische Untersuchungen zeigten keine morphologischen Veränderungen.
Ratten, die 10/50 und 10/100 mg/kg/Tag erhielten, wiesen eine Verlangsamung der normalen Aktivität auf und zeigten eine anomale Körperhaltung. Die höhere Dosis verursachte exzessive Salivation. Die Körpergewichtszunahme war vermindert.
Organuntersuchungen ließen bei zwei Ratten, die 26 Wochen lang 10/100 mg/kg/Tag erhalten hatten, eine sehr leichte Hypertrophie der azinösen Zellen der Unterkieferdrüsen erkennen. Unter keiner Dosis wurden histomorphologische Veränderungen nach 54 bzw.
106 Wochen festgestellt. Hypertrophie der azinösen Zellen der Speicheldrüse wurde bei Ratten beobachtet, die mit höheren Dosen der Kombination für kürzere Zeitabschnitte und mit Levodopa allein behandelt wurden.
Reproduktionstoxikologie
Carbidopa
In Ratten beeinflusste die perorale Verabreichung von Carbidopa in Dosen von 30, 60 oder 120 mg/kg/Tag weder das Paarungsverhalten noch die Fruchtbarkeit oder das Überleben des Nachwuchses. Die höchste genannte Dosis verursachte eine geringfügige Verringerung der Gewichtszunahme bei männlichen Tieren. Carbidopa, verabreicht an Mäusen und Kaninchen in Dosen bis zu 120 mg/kg/Tag, zeigte keinerlei Anzeichen teratogener Wirkungen.
Levodopa
Levodopa verursachte bei Gaben von 125 und 250 mg/kg/Tag viszerale Missbildungen und Veränderungen des Skeletts bei Kaninchen.
Kombination von Levodopa und Carbidopa
Mit Carbidopa/Levodopa-Kombinationen, verabreicht in Dosen von 25/250 bis 100/500 mg/kg/Tag, war bei Mäusen kein Hinweis auf Missbildungen festzustellen; bei Kaninchen hingegen traten Deformationen am Skelett bzw. viszerale Missbildungen auf, die quantitativ und qualitativ denen unter der alleinigen Gabe von Levodopa ähnlich waren.
Carbidopa/Levodopa-Kombinationen, verabreicht in Dosen von 10/20, 10/50 oder 10/100 mg/kg/Tag, hatten weder auf die Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsfähigkeit männlicher oder weiblicher Ratten noch auf das Wachstum oder die Überlebensfähigkeit der Jungen irgendwelche nachteiligen Auswirkungen.
Mutagenität
Carbidopa
Carbidopa wurde nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Carbidopa erwies sich im mikrobiellen Mutagenitätstest als nicht mutagen.
Levodopa
Levodopa wurde nicht getestet, da es sich um eine natürlicherweise vorhandene Substanz handelt.
Kanzerogenität
Carbidopa
In Ratten ergab die perorale Verabreichung von Carbidopa während 96 Wochen in den Dosierungen 25, 45 oder 135 mg/kg/Tag hinsichtlich der Mortalität und der Kanzerogenität keine Unterschiede im Vergleich der behandelten mit den Kontrolltieren.
Kombination von Levodopa und Carbidopa
Ratten erhielten peroral Kombinationen von Carbidopa und Levodopa während 106 Wochen in Dosen von 10/20, 10/50 und 10/100 mg/kg/Tag. Hinsichtlich der Mortalität, des Auftretens von Neoplasien sowie deren Art ergaben sich keine Unterschiede im Vergleich der behandelten mit den Kontrolltieren.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Levocomp 100/25 mg/- 200/50 mg
• mikrokristalline Cellulose
• wasserfreie Citronensäure (Ph.Eur.)
• Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
• vorverkleisterte Stärke (Mais)
Hinweis für Diabetiker
1 Tablette enthält weniger als 0,01 BE.
Levocomp 250/25 mg
• mikrokristalline Cellulose
• Croscarmellose-Natrium
• Glyceroltridocosanoat
• Hypromellose
• Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
• [Poly(oxyethylen)-8]docosanoat
• hochdisperses Siliciumdioxid
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Levocomp 100/25 mg/- 200/50 mg Braunglasflaschen: 5 Jahre Aluminiumblister: 3 Jahre
Levocomp 250/25 mg
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Levocomp 100/25 mg/- 200/50 mg
Blister: Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Braunglasflaschen: Gut verschlossen aufbewahren!
Levocomp 250/25 mg
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Levocomp 100/25 mg/- 200/50 mg
Braunglasflaschen (Typ III) mit weißem PE-Verschluss und Trockenmittel Originalpackungen mit 30, 60, 100 und 200 (2x100) Tabletten
Aluminium-Blister
Originalpackungen mit 30, 60, 100 und 200 Tabletten
Levocomp 250/25 mg Aluminium-Blister
Originalpackungen mit 30, 60, 100 und 200 Tabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNGEN
Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Levocomp 100/25 mg
43065.01.00
Levocomp 200/50 mg 43065.00.00
Levocomp 250/25 mg
43065.02.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN
Levocomp 100/25 mg/- 200/50 mg
Datum der Erteilung der Zulassung: 31. Mai 1999
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. März 2004
Levocomp 250/25 mg
Datum der Erteilung der Zulassung: 06. Juli 2004
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. September 2009
10. STAND DER INFORMATION
Oktober 2015
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig