Levodopa/Benserazid-Neuraxpharm 100 Mg/25 Mg Tabletten

Document: 20.04.2015 Fachinformation (deutsch) change

Text Fachinformation Levodopa/Benserazid-neuraxpharm

Version: Stand: 03/2015

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Levodopa/Benserazid-neuraxpharm 50 mg/12,5 mg Tabletten

Levodopa/Benserazid-neuraxpharm 100 mg/25 mg Tabletten

Levodopa/Benserazid-neuraxpharm 200 mg/50 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Levodopa/Benserazid-neuraxpharm 50 mg/12,5 mg

Jede Tablette enthält 50 mg Levodopa und 12,5 mg Benserazid als 14,25 mg Benserazidhydrochlorid.

Sonstiger Bestandteil: Lactose 7,22 mg Levodopa/Benserazid-neuraxpharm 100 mg/25 mg

Jede Tablette enthält 100 mg Levodopa und 25 mg Benserazid als 28,5 mg Benserazidhydrochlorid.

Sonstiger Bestandteil: Lactose 14,44 mg Levodopa/Benserazid-neuraxpharm 200 mg/50 mg

Jede Tablette enthält 200 mg Levodopa und 50 mg Benserazid als 57 mg Benserazidhydrochlorid.

Sonstiger Bestandteil: Lactose 28,88 mg

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Levodopa/Benserazid-neuraxpharm 50 mg/12,5 mg

Runde, rosafarbene (rot gesprenkelte) Tabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite, Durchmesser 8,0 mm - 8,2 mm. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Levodopa/Benserazid-neuraxpharm 100 mg/25 mg

Runde, rosafarbene (rot gesprenkelte) Tabletten mit einer Kreuzbruchkerbe auf einer Seite, Durchmesser 10,0 mm - 10,2 mm. Die Tablette kann in vier gleiche Teile geteilt werden.

Levodopa/Benserazid-neuraxpharm 200 mg/50 mg

Runde, rosafarbene (rot gesprenkelte) Tabletten mit einer Kreuzbruchkerbe auf einer Seite, Durchmesser 13,0 mm - 13,2 mm. Die Tablette kann in vier gleiche Teile geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

- Behandlung der Symptome des Morbus Parkinson.

- Behandlung des idiopathischen und infolge dialysepflichtiger Niereninsuffizienz symptomatischen Restless-Legs-Syndroms.

Hinweis:

Vor der Behandlung des Patienten mit Levodopa/Benserazid-neuraxpharm Tabletten ist abzuklären, ob die Restless-Legs-Beschwerden auf einen Eisenmangelzustand zurückzuführen sind. Dieser sollte dann durch eine geeignete Eisensubstitution behandelt werden.

Zur Anwendung bei Erwachsenen ab 25 Jahren.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Da Dosierung und Dosierungsintervall variieren, kann hier lediglich eine Richtlinie zur Dosierung gegeben werden. Die Dosis hängt vom Schweregrad der Symptome und von der individuellen Verträglichkeit ab. Hohe Einzeldosen sind zu vermeiden.

Die Behandlung und die Dosissteigerung müssen langsam begonnen bzw. erhöht werden, um die Nebenwirkungen einzuschränken und die Wahrscheinlichkeit eines therapeutischen Erfolges nicht zu gefährden.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) sollte die Dosis vorerst nicht weiter erhöht werden, eventuell sogar vorübergehend verringert und danach nochmals langsamer gesteigert werden. Bei Auftreten von gastrointestinalen Nebenwirkungen können Antiemetika wie zum Beispiel Domperidon verabreicht werden.

Morbus Parkinson:

Standarddosierung

Patienten ohne vorhergehende Levodopa-Therapie

	Dosis Levodopa	Dosis Benserazid
Initialdosis	100 - 200 mg	25 - 50 mg
Alle 3 bis 7 Tage erhöhen um	50 - 100 mg	12,5 - 25 mg
Maximaldosis	800 mg	200 mg

Zu Beginn sollten die Einzelgaben 50 mg/12,5 mg nicht überschreiten. Danach sollte die Tagesdosis auf mindestens 4 Gaben aufgeteilt werden.

Die wirksame Dosis liegt für gewöhnlich im Bereich von 400 - 800 mg Levodopa und 100 -200 mg Benserazid täglich, über den Tag verteilt. Für die meisten Patienten sind Tagesdosen bis zu 600 mg Levodopa/150 mg Benserazid ausreichend.

Eine optimale Verbesserung wird für gewöhnlich nach ein bis drei Wochen beobachtet, der volle therapeutische Effekt ist aber möglicherweise zunächst nicht erkennbar. Es wird deshalb empfohlen, einige Wochen verstreichen zu lassen, bevor eine Erhöhung der Dosis über den durchschnittlichen Dosierungsbereich hinaus in Erwägung gezogen wird. Wenn danach noch immer keine ausreichende Besserung erzielt wurde, kann die Dosis erhöht werden. Dies muss jedoch mit Vorsicht und in monatlichen Abständen geschehen. Eine tägliche Gabe von mehr als 800 mg Levodopa/200 mg Benserazid wird nur in seltenen Fällen notwendig sein.

Die Behandlung sollte mindestens sechs Monate lang fortgesetzt werden, bevor vom Ausbleiben eines klinischen Ansprechens auf ein Therapieversagen geschlossen wird.

Patienten, die zuvor mit Levodopa alleine behandelt wurden

Nach der letzten Levodopa-Gabe ist ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 12 Stunden abzuwarten, bis die Behandlung mit Levodopa/Benserazid-neuraxpharm begonnen wird. Um eine ähnliche klinische Wirkung zu erreichen, sollte die Levodopa-Dosis in Kombination mit Benserazid etwa 20 % der vorherigen Levodopa-Dosis betragen. Der Patient sollte eine Woche lang beobachtet werden, danach sind Dosiserhöhungen, falls erforderlich, wie für Patienten, die bisher kein Levodopa erhielten, vorzunehmen.

Patienten, die zuvor mit Levodopa in Kombination mit anderen Decarboxylasehemmern behandelt wurden

Die bisherige Therapie ist für einen Zeitraum von 12 Stunden abzusetzen. Um das Risiko für Levodopa-Absetzerscheinungen zu minimieren, kann es sich als vorteilhaft erweisen, die vorherige Therapie in der Nacht abzusetzen und die Behandlung mit Levodopa/Benserazid am folgenden Morgen einzuleiten. Initialdosis und Dosiserhöhungen sollten in der gleichen Weise festgelegt werden wie bei Patienten, die zuvor nicht mit Levodopa behandelt wurden.

Bei Patienten, die bereits andere Antiparkinsonmittel erhalten, kann Levodopa/Benserazid begleitend angewendet werden. Sobald sich die therapeutische Wirkung von Levodopa/Benserazid manifestiert, sollte die Dosierung der anderen Medikation bewertet und nötigenfalls langsam reduziert und abgesetzt werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Bei Patienten mit schweren Fluktuationen im therapeutischen Ansprechen empfiehlt sich die Aufteilung auf kleinere Dosen in kürzeren Intervallen (d. h. mehr als vier Mal täglich), jedoch ohne Veränderung der täglichen Gesamtdosis.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten muss die Dosis langsam angepasst werden.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Levodopa/Benserazid-neuraxpharm Tabletten sind bei Kindern und Jugendlichen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Art und Dauer der Anwendung

Levodopa/Benserazid-neuraxpharm Tabletten sind zum Einnehmen. Die Tabletten sind teilbar (siehe Abschnitt 3).

Wenn möglich, sollte Levodopa/Benserazid-neuraxpharm zur Behandlung der Symptome des Morbus Parkinson 30 Minuten bis 1 Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Gastrointestinale Nebenwirkungen, die hauptsächlich in frühen Behandlungsphasen auftreten, können durch Einnahme des Arzneimittels mit Nahrungsmitteln oder Getränken oder durch langsamere Dosissteigerung beeinflusst werden.

Levodopa/Benserazid muss üblicherweise über einen langen Zeitraum eingenommen werden (Substitutionstherapie). Wenn das Arzneimittel gut vertragen wird, muss die Behandlung der Symptome des Morbus Parkinson zeitlich nicht begrenzt werden.

Restless-Legs-Syndrom:

Standarddosierung

Die Dosierung von Levodopa/Benserazid-neuraxpharm richtet sich nach der Schwere des Restless-Legs-Syndroms. Die optimale Dosierung wird durch schrittweise, individuelle Dosistitration ermittelt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Tageshöchstdosis sollte 200 - 300 mg Levodopa in Kombination mit 50 - 75 mg Benserazid nicht überschreiten.

Einschlafstörungen

Die Behandlung der Symptome der Einschlafstörungen erfolgt mit den Wirkstoffen Levodopa/Benserazid in einer nicht retardierten Darreichungsform. Die Initialdosis beträgt zunächst 100 mg Levodopa/25 mg Benserazid. Wenn die Symptome bestehen bleiben, kann die Dosis auf 200 mg Levodopa/50 mg Benserazid in einer nicht retardierten Darreichungsform erhöht werden.

Einschlafstörungen und zusätzliche Schlafstörungen im Laufe der Nacht

Die Behandlung der Restless-Legs-Beschwerden bzw. Schlafstörungen im Laufe der Nacht neben Einschlafstörungen erfolgt in Kombination mit einer retardierten Darreichungsform. Es werden 100 mg Levodopa/25 mg Benserazid in einer retardierten Darreichungsform zusammen mit 100 mg Levodopa/25 mg Benserazid in einer nicht retardierten Darreichungsform eine Stunde vor dem Zu-Bett-Gehen eingenommen. Sofern sich dadurch die Beschwerden in der zweiten Nachthälfte nicht ausreichend bessern lassen, kann die Dosis der retardierten Darreichungsform auf 200 mg Levodopa/50 mg Benserazid erhöht werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion

Bei Patienten mit mäßigen Leberfunktionsstörungen oder mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen (Creatinin-Clearance > 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Levodopa/Benserazid-neuraxpharm Tabletten sind bei Kindern und Jugendlichen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Augmentation

Die Tagesdosis von Levodopa/Benserazid sollte die empfohlene Höchstdosis nicht überschreiten, um eine Augmentation zu vermeiden (ein frühes Einsetzen der RLS-Symptome am Tage, eine Verschlechterung der Symptome und ein Übergreifen auf andere Körperteile).

Falls eine Augmentation auftritt, ist es wichtig, die Tageshöchstdosis nicht zu überschreiten. Falls sich eine Augmentation oder ein Rückfall entwickelt, sollte eine Begleittherapie in Erwägung gezogen werden, unter Reduktion der Levodopa-Dosis oder Ausschleichen von Levodopa bei Substitution durch ein anderes Arzneimittel.

Art und Dauer der Anwendung

Levodopa/Benserazid-neuraxpharm Tabletten sind zum Einnehmen. Die Tabletten sind teilbar (siehe Abschnitt 3).

Levodopa/Benserazid-neuraxpharm Tabletten werden zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms eine Stunde vor dem Zu-Bett-Gehen eingenommen. Die Einnahme erfolgt am besten mit etwas Flüssigkeit und Gebäck.

Levodopa/Benserazid-neuraxpharm Tabletten werden in der Regel über einen längeren Zeitraum eingenommen. Dabei ist die Notwendigkeit der Anwendung zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms in geeigneten Zeitabständen kritisch zu prüfen.

4.3 Gegenanzeigen

In folgenden Fällen darf Levodopa/Benserazid nicht angewendet werden:

- Überempfindlichkeit gegen Levodopa, Benserazid oder einen der sonstigen Bestandteile;

- Patienten unter 25 Jahren;

- schwere Hyperthyreose, Tachykardie oder Phäochromozytom;

- schwere endokrine Erkrankung, schweres Herz- oder Leberleiden;

- endogene oder exogene Psychosen;

- Behandlung mit Reserpin oder nichtselektiven Monoaminoxidase (MAO)-Hemmern (siehe Abschnitt 4.5). Die Behandlung dieser MAO-Hemmer sollte mindestens 2 Wochen vor Beginn der Levodopa/Benserazid-Therapie beendet werden.

- Engwinkelglaukom;

- Morbus Parkinson: schwere Nierenerkrankung;

- Restless-Legs-Syndrom: schwere, nicht dialysierte Nierenerkrankungen.

Levodopa/Benserazid-neuraxpharm Tabletten dürfen nicht von Schwangeren oder Frauen im gebärfähigen Alter ohne wirksame Empfängnisverhütung eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.6). Wenn es bei einer Frau, die mit Levodopa/Benserazid-neuraxpharm Tabletten behandelt wird, zu einer Schwangerschaft kommt, muss das Arzneimittel nach Anweisung des verschreibenden Arztes abgesetzt werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Für die Therapie von pharmakogenen extrapyramidalen Reaktionen oder Chorea Huntington wird Levodopa/Benserazid nicht empfohlen.

Die Beurteilung der hepatischen, renalen und hämatopoetischen Funktionen sollte in der Initialphase der Therapie häufig, während der weiteren Behandlung regelmäßig erfolgen.

Bei Patienten mit Myokardinfarkt in der Anamnese, kardialer Arrhythmie oder koronarer Herzkrankheit in der Anamnese sollten regelmäßige Kreislauf- und EKG-Kontrollen durchgeführt werden.

Bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie in der Anamnese ist insbesondere bei Behandlungsbeginn eine engmaschige Überwachung erforderlich. Eine symptomatische orthostatische Hypotonie muss erforderlichenfalls behandelt werden.

Patienten mit Magen-Darm-Ulzera, Konvulsionen oder Osteomalazie in der Anamnese sind besonders sorgfältig zu überwachen.

Patienten mit chronischem Weitwinkelglaukom können unter Vorsicht mit Levodopa/Benserazid-neuraxpharm behandelt werden, vorausgesetzt ist eine gute Einstellung des Augeninnendrucks. Die Patienten sind während der Behandlung sorgfältig im Hinblick auf Veränderungen des Augeninnendrucks zu überwachen.

Bei Diabetikern sollte der Blutzuckerspiegel häufiger kontrolliert und die Dosierung der Antidiabetika entsprechend angepasst werden.

Alle Patienten sollten sorgfältig im Hinblick auf psychische Veränderungen und Depressionen mit oder ohne Suizidgedanken überwacht werden. Die Depressionen können während der Behandlung mit Levodopa/Benserazid auftreten, jedoch auch durch die zugrunde liegende Erkrankung verursacht sein.

Das plötzliche Absetzen von Levodopa/Benserazid-neuraxpharm nach langfristiger Behandlung mit Levodopa enthaltenden Arzneimitteln kann zu einem malignen Levodopa-Absetzsyndrom (mit Hyperpyrexie, Muskelsteifigkeit, manchmal psychischen Veränderungen und Anstieg der Serum-Kreatininphosphokinase) oder zu einer akinetischen Krise führen. Beide Zustände können lebensbedrohlich sein. Therapeutisch bedingte LevodopaBehandlungspausen dürfen deshalb nur in einer Klinik durchgeführt werden.

Da Levodopa/Benserazid Schläfrigkeit und in seltenen Fällen übermäßige Tagesmüdigkeit und plötzliche Schlafattacken, manchmal auch ohne Vorwarnung, verursachen kann, müssen Patienten darauf hingewiesen werden, im Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen besonders vorsichtig zu sein (siehe Abschnitt 4.8). In solchen Fällen kann eine Reduzierung der Dosis oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Wenn eine Vollnarkose erforderlich ist, kann die Behandlung mit Levodopa/Benserazid fortgesetzt werden, solange der Patient Flüssigkeit und Arzneimittel einnehmen darf. Wenn die Therapie vorübergehend ausgesetzt werden musste, kann Levodopa/Benserazid wieder in derselben Dosierung wie zuvor eingenommen werden, sobald eine orale Flüssigkeitsaufnahme gestattet ist.

Nach jeder längerfristigen Therapieunterbrechung sollte die Dosierung wieder schrittweise angepasst werden; in vielen Fällen kann der Patient jedoch rasch wieder auf seine vorherige therapeutische Dosierung eingestellt werden.

Wenn eine Notoperation erforderlich ist und Levodopa/Benserazid nicht abgesetzt wurde, ist eine Narkose mit Halothan zu vermeiden.

Bei empfindlichen Personen können allergische Reaktionen auftreten.

Die Erfahrung bei Patienten unter 25 Jahren ist begrenzt.

Levodopa steht im Verdacht, maligne Melanome zu aktivieren. Deshalb wird die Anwendung von Levodopa/Benserazid bei Patienten mit einem malignen Melanom in der Anamnese oder mit Verdacht auf ein malignes Melanom nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Antipsychotika mit Dopaminrezeptor-blockierenden Eigenschaften, insbesondere von D2-Rezeptorantagonisten, sollte mit Vorsicht erfolgen. Der Patient sollte sorgfältig im Hinblick auf einen Verlust der Antiparkinson-Wirkung oder eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Ein geringer Anteil der Parkinson-Patienten leidet an kognitiven Störungen und Verhaltensstörungen; diese stehen im direkten Zusammenhang mit der Einnahme einer erhöhten Menge des Arzneimittels entgegen der ärztlichen Anordnung und weit jenseits der Dosierungsrichtlinien zur Behandlung von motorischen Störungen.

Bei Patienten mit stärker ausgeprägtem Restless-Legs-Syndrom und bei Patienten, die höhere Dosierungen von Levodopa/Benserazid benötigen, kann das Auftreten einer Augmentation die Langzeitanwendung von Levodopa/Benserazid begrenzen (siehe Abschnitt 4.2).

Impulskontrollstörungen

Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten und/oder anderen dopaminergen Arzneimitteln, die Levodopa enthalten, einschließlich Levodopa/Benserazid-neuraxpharm, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftem Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Die Überprüfung der Behandlung wird empfohlen, wenn solche Symptome auftreten.

Levodopa/Benserazid-neuraxpharm enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Gabe von Levodopa/Benserazid mit dem Anticholinergikum Trihexyphenidyl wird die Resorptionsrate von Levodopa reduziert.

Eisensulfat senkt die maximale Plasmakonzentration und die Fläche unter der Kurve (AUC) von Levodopa um 30 - 50 %. Die pharmakokinetischen Veränderungen, die bei gleichzeitiger Gabe von Eisensulfat beobachtet wurden, scheinen bei einigen, aber nicht bei allen Patienten klinisch signifikant zu sein.

Metoclopramid erhöht die Resorptionsrate von Levodopa.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Substanzen mit Wirkung auf das extrapyramidalmotorische System

Opioide, reserpinhaltige Antihypertensiva und Neuroleptika (ausgenommen Clozapin) können die Wirkung von Levodopa/Benserazid abschwächen. Die Kombination von Levodopa/Benserazid und Neuroleptika wird nicht empfohlen. Nötigenfalls ist bei beiden Arzneimitteln die niedrigste Dosis zu verwenden.

MAO-Hemmer

Levodopa/Benserazid darf nicht gemeinsam mit nichtselektiven MAO-Hemmern angewendet werden. Die Anwendung von reinen MAO-B-Hemmern (z. B. Selegilin bis zu 10 mg täglich) oder selektiven MAO-A-Hemmern (z. B. Moclobemid) ist nicht kontraindiziert. In bestimmten Fällen kann Selegilin die Antiparkinson-Wirkung von Levodopa verstärken, ohne gefährliche Wechselwirkungen hervorzurufen.

Die Kombination von MAO-A- und MAO-B-Hemmern entspricht in der Wirkung einem nichtselektiven MAO-Hemmer und darf daher nicht gleichzeitig mit Levodopa/Benserazid verabreicht werden.

Die gemeinsame Anwendung von nichtselektiven, irreversiblen MAO-Hemmern (z. B. Tranylcypromin) kann bis zu 2 Wochen nach Absetzen des MAO-Hemmers eine hypertensive Krise verursachen.

Antihypertensiva

Symptomatische posturale Hypotonie trat bei Patienten auf, die zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Antihypertensiva Kombinationspräparate mit Levodopa und einem Decarboxylasehemmer erhielten. Eine Dosisanpassung des Antihypertensivums kann erforderlich sein.

Sympathomimetika

Levodopa/Benserazid sollte nicht in Kombination mit Sympathomimetika angewendet werden, da es die Wirkung des Sympathomimetikums verstärken kann. Wenn eine gleichzeitige Einnahme notwendig ist, muss die kardiovaskuläre Funktion überwacht und die Dosis des Sympathomimetikums reduziert werden.

Andere Antiparkinsonmittel

Levodopa/Benserazid kann mit allen anderen bekannten Antiparkinsonmitteln (z. B. Dopamin-Agonisten, Amantadin, Anticholinergika) kombiniert werden, wenn die Dosierung von Levodopa/Benserazid oder des anderen Mittels nach Bedarf reduziert wird. Bei Einleitung einer adjuvanten Therapie mit einem Catechol-O-Methyltransferase (COMT)-Hemmer kann eine Reduzierung der Levodopa/Benserazid Dosis erforderlich sein. Wenn die Therapie mit Levodopa/Benserazid eingeleitet wird, sollten Anticholinergika nicht abrupt abgesetzt werden, da Levodopa seine Wirkung erst nach einiger Zeit entfaltet.

Proteinreiche Mahlzeiten

Die gleichzeitige Einnahme einer proteinreichen Mahlzeit kann die Wirkung von Levodopa/Benserazid reduzieren.

Beeinflussung von labordiagnostischen Tests

Levodopa/Benserazid kann verschiedene labordiagnostische Tests beeinflussen:

- Bestimmung von Catecholamin, Kreatinin, Harnsäure, Glucose, alkalische Phosphatase,

Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT), Aspartattransaminase (AST), Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT), Alanintransaminase (ALT),

Laktatdehydrogenase (LDH) und Bilirubin;

- erhöhte Blut-Harnstoff-Stickstoff (BHS/BUN)-Werte wurden mit Levodopa/Benserazid beobachtet;

- falsch-positiver Ketonkörpernachweis bei Verwendung von Teststreifen (durch Kochen der Urinprobe wird diese Reaktion nicht verändert);

- falsch-negativer Harnzuckernachweis mit der Glucose-Oxidase-Methode;

- falsch-positiver Coombs-Test.

Hinweis:

Allgemeinanästhesie mit Halothan

Falls eine Allgemeinanästhesie mit Halothan benötigt wird, müssen Levodopa/Benserazid-neuraxpharm Tabletten 12 bis 48 Stunden vor der Operation abgesetzt werden, da es zu Blutdruckschwankungen und/oder zu Arrhythmien kommen kann.

Zur Allgemeinanästhesie mit anderen Narkotika siehe Abschnitt 4.4.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Levodopa/Benserazid-neuraxpharm Tabletten sind in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da keine Erfahrungen beim Menschen vorliegen und in Tierversuchen für beide Wirkstoffe Reproduktionstoxizität beschrieben wurde (siehe Abschnitt 5.3). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Levodopa/Benserazid geeignete Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergreifen. Bei Eintreten einer Schwangerschaft müssen Levodopa/Benserazid-neuraxpharm Tabletten unter schrittweiser Dosisreduktion abgesetzt werden.

Stillzeit

Levodopa hemmt die Prolaktinausschüttung und somit die Laktation. Da nicht bekannt ist, ob Benserazid in die Muttermilch übergeht, und da bei heranwachsenden Tieren nach Gabe von Benserazid degenerative Skelettveränderungen beobachtet wurden, dürfen Frauen während der Behandlung mit Levodopa/Benserazid-neuraxpharm Tabletten nicht stillen. Ist eine Behandlung mit Levodopa/Benserazid während der Stillzeit erforderlich, muss abgestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zum Einfluss von Levodopa/Benserazid auf die Fertilität vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Patienten, bei denen es unter Levodopa/Benserazid zu übermäßiger Tagesmüdigkeit oder Episoden plötzlich auftretender Schlafattacken kommt, müssen darüber informiert werden, dass sie solange keine Fahrzeuge führen und Maschinen bedienen dürfen, durch die sie sich oder andere in Gefahr bringen könnten, bis die übermäßige Tagesmüdigkeit und die Episoden plötzlicher Schlafattacken nicht mehr auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten	vorübergehende Leukopenie
Nicht bekannt	hämolytische Anämie, Thrombozytopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig	erhöhte Werte von Harnsäure oder BHS/BUN (Blutharnstoffstickstoff)
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig	Schlafstörungen (nicht durch das Restless-Legs-Syndrom bedingt), depressive Verstimmungen**, Anorexie
Häufig	Halluzinationen, Angstzustände
Nicht bekannt	zeitliche Desorientierung, Agitiertheit, Wahnideen*, leichte Hochstimmung, Benommenheit, Aggression, „Demaskierung“ von Psychosen
	Impulskontrollstörungen Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten oder anderen dopaminergen Arzneimitteln, die Levodopa enthalten, einschließlich Levodopa/Benserazid-neuraxpharm, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Fluktuationen im therapeutischen Ansprechen wie zum Beispiel „Freezing“, „End-of-Dose“- und „On-Off‘-Phänomene, Dyskinesien, unwillkürliche (choreatiforme oder athetotische) Bewegungen
Nicht bekannt	übermäßige Tagesmüdigkeit, Schlafattacken
Herzerkrankungen
Häufig	kardiale Arrhythmien

Gefäßerkrankungen
Häufig	orthostatische Hypotonie*
Nicht bekannt	Hautrötung (Flushing)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö*
Häufig	Änderung des Geschmacksempfindens*
Gelegentlich	Verlust des Geschmackssinns*
Nicht bekannt	gastrointestinale Blutungen
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig	erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase
Nicht bekannt	erhöhte Werte der Leber-Transaminasen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Nicht bekannt	allergische Hautreaktionen wie Pruritus, Ausschlag und Schwitzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nicht bekannt	Urinverfärbungen*, Urämie

* siehe folgende Abschnitte ** siehe Abschnitt 4.4

Die für ein frühes Therapiestadium typischen Nebenwirkungen (Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Änderung des Geschmacksempfindens) können normalerweise durch die Einnahme von Levodopa/Benserazid-neuraxpharm zusammen mit Nahrungsmitteln oder Getränken oder durch langsamere Dosissteigerung beherrscht werden.

Unwillkürliche (z. B. choreatiforme oder athetotische) Bewegungen, die sich in späteren Stadien der Erkrankung entwickeln können, sind durch Dosisreduktion kontrollierbar.

Fluktuationen im therapeutischen Ansprechen („Freezing“, „End-of-Dose“- und „On-Off“-Phänomene) können sich nach einer Langzeitbehandlung entwickeln. Sie können für gewöhnlich durch die Aufteilung der Dosierung in kleinere Teildosen in kürzeren Intervallen reduziert oder erträglich gemacht werden. Danach kann der Versuch unternommen werden, die Dosis von Levodopa zur Verbesserung der therapeutischen Wirkung wieder stufenweise zu erhöhen.

Agitiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, Halluzinationen, Wahnideen und zeitliche Desorientierung treten hauptsächlich bei älteren Patienten und bei Patienten mit einer einschlägigen Anamnese auf.

Orthostatische Kreislaufregulationsstörungen können in der Regel durch Reduktion der Levodopa/Benserazid-Dosis gemildert werden.

Leichte Urinverfärbungen können auftreten. Meist handelt es sich um eine leichte Rotfärbung, die sich bei längerem Stehenlassen dunkel färbt.

Hinweis zur Anwendung von Levodopa/Benserazid zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms

Die Entwicklung einer Augmentation (eine zeitliche Verschiebung des Einsetzens der RLS-Symptome vom Abend oder von der Nacht zum frühen Nachmittag oder Abend, vor Einnahme der nächsten abendlichen Dosis) ist die häufigste unerwünschte Wirkung einer dopaminergen Langzeittherapie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome der Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung entsprechen einem ausgeprägteren Nebenwirkungsprofil und umfassen hauptsächlich vermehrt Dyskinesien, Verwirrtheit, Halluzinationen und Schlafstörungen. In seltenen Fällen wurden nach einer Überdosierung von Levodopa/Benserazid Übelkeit, Erbrechen und kardiale Arrhythmien beobachtet.

Therapie bei Überdosierung

Nach akuter Überdosierung mit Levodopa/Benserazid werden eine sofortige Magenspülung, Intensivüberwachung, unterstützende Maßnahmen und eine spezielle Kontrolle der Herzfunktion empfohlen. Beim Auftreten von kardialen Arrhythmien kann die Gabe von Antiarrhythmika, z. B. Betablockern, erforderlich sein. Eine symptomatische Behandlung der zentralnervösen Effekte kann erforderlich sein (z. B. respiratorische Stimulanzien, Neuroleptika). Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel; Dopaminerge Mittel; Levodopa in Kombination mit Decarboxylasehemmern ATC-Code: N04BA02

Levodopa ist eine Aminosäure, die in Kombination mit dem peripheren Decarboxylasehemmer Benserazid der Substitution eines zentralnervösen Dopaminmangels dient. Aufgrund der Tatsache, dass mindestens 95 % des oral verabreichten Levodopa in Organen außerhalb der Blut-Hirn-Schranke (Darm, Leber, Nieren, Herz, Magen) decarboxyliert werden, gelangen bei einer Monotherapie mit Levodopa nur kleine Mengen in das Zentralnervensystem. Bei einer Monotherapie mit Levodopa führt die extrazerebrale Anreicherung von Dopamin und davon abgeleiteten Adrenergika zu zahlreichen gastrointestinalen und kardiovaskulären Nebenwirkungen.

Der Decarboxylasehemmer Benserazid tritt in therapeutischen Dosen in vernachlässigbarem Ausmaß ins Gehirn über (weniger als 6 % der Plasmakonzentration). Die gleichzeitige Gabe von Benserazid blockiert die periphere Decarboxylierung von Levodopa (besonders in der

Darmmukosa) nahezu vollständig. Infolgedessen kann die Levodopa-Dosis im Vergleich zur Dosierung bei Monotherapie auf etwa 20 % gesenkt werden, um eine ähnliche klinische Wirkung hervorzurufen. Die gastrointestinalen und kardiovaskulären Nebenwirkungen von peripher angereichertem Dopamin werden ebenfalls weitgehend vermieden. Die Benserazid-Komponente der Kombination kann infolge der Decarboxylasehemmung ein Ansteigen der Prolaktinkonzentration bewirken.

An der Pathogenese des Restless-Legs-Syndroms ist möglicherweise das dopaminerge System beteiligt. Dementsprechend konnte die Wirksamkeit von Levodopa auch bei Patienten mit einem Restless-Legs-Syndrom nachgewiesen werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Levodopa wird hauptsächlich im proximalen Abschnitt des Dünndarms resorbiert, unabhängig von der Region. Die maximale Plasmakonzentration wird bei einer Immediate-Release-Formulierung etwa eine Stunde nach der Gabe erreicht.

Resorptionsrate und -ausmaß von Levodopa werden durch Nahrungsaufnahme reduziert. Nach Einnahme einer Standardmahlzeit verringern sich die Spitzenkonzentrationen von Levodopa um ungefähr 30 % und treten mit zwei- bis dreifacher Verzögerung auf. Das Ausmaß der Resorption wird nach der Gabe mit einer Mahlzeit um ca. 15 % reduziert. Änderungen in der Entleerungszeit des Magens beeinflussen die Resorption von Levodopa.

Verteilung

Levodopa passiert die Blut-Hirn-Schranke durch einen sättigbaren Transportmechanismus. Es wird nicht an Plasmaproteine gebunden. Das Distributionsvolumen beträgt 57 Liter. Die AUC von Levodopa beträgt in der Zerebrospinalflüssigkeit 12 % des Wertes im Plasma. Im Gegensatz zu Levodopa passiert Benserazid die Blut-Hirn-Schranke nicht in therapeutischen Dosen. Die höchsten Benserazidkonzentrationen finden sich in Nieren, Lunge, Dünndarm und Leber. Benserazid passiert die Plazenta.

Metabolismus

Levodopa wird überwiegend durch Decarboxylierung, O-Methylierung, Transaminierung und Oxidation metabolisiert. Der wichtigste Abbauprozess für Levodopa ist die Decarboxylierung zu Dopamin durch die aromatische Aminosäure-Decarboxylase. Die dabei entstehenden Hauptmetaboliten sind Homovanillinsäure und Dihydroxyphenylessigsäure. Der zweite metabolische Weg ist die Methylierung von Levodopa zu 3-O-Methyldopa durch die Catechol-O-Methyltransferase. Die Eliminationshalbwertszeit von 3-O-Methyldopa beträgt 15 Stunden. Dieser Metabolit kumuliert deshalb bei Patienten, die therapeutische Dosen von Levodopa/Benserazid erhalten.

Die gleichzeitige Verabreichung von Levodopa und Benserazid vermindert die periphere Decarboxylierung. Dies manifestiert sich in höheren Plasmaspiegeln der Aminosäuren (Levodopa, 3-O-Methyldopa) und niedrigeren Spiegeln der Catecholamine (Dopamin, Noradrenalin) und Phenylcarbonsäuren (Homovanillinsäure, Dihydroxyphenylessigsäure). Benserazid wird in der Darmschleimhaut und in der Leber zum Metaboliten Trihydroxybenzylhydrazin, einem wirksamen Inhibitor der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase, hydrolysiert.

Elimination

Bei gehemmter peripherer Levodopa-Decarboxylase beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Levodopa ungefähr 1,5 Stunden. Bei älteren Parkinson-Patienten (65 - 78 Jahre) ist die Eliminationshalbwertszeit um ungefähr 25 % verlängert. Die Plasmaclearance von Levodopa beträgt 430 ml/min.

Benserazid wird fast vollständig in Form von Metaboliten ausgeschieden. Die Metaboliten werden vorwiegend renal (64 %) und in geringem Ausmaß über die Fäzes (24 %) ausgeschieden.

Bioverfügbarkeit

Die absolute Bioverfügbarkeit von Levodopa nach einer Gabe in Kombination mit Benserazid für die Hemmung der peripheren Decarboxylase beträgt durchschnittlich 98 % in einem Bereich von 74 - 112 %.

Niereninsuffizienz

Levodopa kumuliert sich bei gering bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion nicht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

In Studien zur chronischen Toxizität an Ratten verursachte die orale Gabe von Levodopa/Benserazid dosisabhängig Skelettveränderungen, die ihren Ausgangspunkt in den noch nicht geschlossenen Epiphysenfugen hatten. Knochenveränderungen traten nur bei Tieren im Wachstum auf und wurden durch Benserazid verursacht. Bei Hunden wurden dosisabhängig ein Anstieg der Leberenzyme sowie Leberverfettung, Verlängerung der Thromboplastinzeit und eine Verminderung des blutbildenden Gewebes im Knochenmark beobachtet.

Genotoxizität

In-vitro-Untersuchungen an Bakterien und Zellkulturen zeigen für Levodopa und Benserazid ein schwaches genotoxisches Potential. Es gab allerdings keine Anhaltspunkte für ein genotoxisches Potential unter den Bedingungen der klinischen Anwendung.

Reproduktionstoxizität

In Studien mit Levodopa/Benserazid an Ratten zeigten sich keinerlei teratogene Effekte. Dosen im maternaltoxischen Bereich bewirkten lediglich einen Gewichtsverlust der Feten.

Bei Kaninchen verursachten maternal toxische Dosen von Levodopa/Benserazid Embryoletalität und vermehrt fetale Skelettabnormitäten. Aufgrund von früheren Untersuchungen mit Levodopa bzw. Benserazid allein, die bei Kaninchen unter hohen (maternaltoxischen) Dosen von Levodopa vermehrt Skelettveränderungen und kardiovaskuläre Missbildungen zeigten, wurden diese toxischen Effekte Levodopa zugeschrieben.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph. Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid Mikrokristalline Cellulose Eisen(III)-oxid (E 172)

Lactose-Monohydrat

Hyprolose

Croscarmellose-Natrium Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (oPA/Al/PVC-Folie und Aluminium-Folie)

Packungsgrößen:

Packungen mit 10, 20, 30, 50, 60 und 100 Tabletten Klinikpackungen mit 300, 500 und 1000 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

neuraxpharm Arzneimittel GmbH Elisabeth-Selbert-Straße 23 40764 Langenfeld

Tel. 02173 / 1060 - 0 Fax 02173 / 1060 - 333

8. ZULASSUNGSNUMMER

Levodopa/Benserazid-neuraxpharm 50 mg/12,5 mg:

81621.00.00

Levodopa/Benserazid-neuraxpharm 100 mg/25 mg:

81622.00.00

Levodopa/Benserazid-neuraxpharm 200 mg/50 mg:

81623.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

02.11.2011

10. STAND DER INFORMATION

03/2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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