Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 50 mg/12,5 mg/200 mg Filmtabletten Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 75 mg/18,75 mg/200 mg Filmtabletten Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 100 mg/25 mg/200 mg Filmtabletten Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 125 mg/31,25 mg/200 mg Filmtabletten Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 150 mg/37,5 mg/200 mg Filmtabletten Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 175 mg/43,75 mg/200 mg Filmtabletten Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 200 mg/50 mg/200 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 50 mg/12,5 mg/200 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 50 mg Levodopa, 12,5 mg Carbidopa (als 13,5 mg Carbidopa-Monohydrat) und 200 mg Entacapon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 112 mg Lactose.

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 75 mg/18,75 mg/200 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 75 mg Levodopa, 18,75 mg Carbidopa (als 20,24 mg Carbidopa-

Monohydrat) und 200 mg Entacapon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 124 mg Lactose.

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 100 mg/25 mg/200 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 100 mg Levodopa, 25 mg Carbidopa (als 27 mg Carbidopa-Monohydrat) und 200 mg Entacapon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 139 mg Lactose.

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 125 mg/31,25 mg/200 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 125 mg Levodopa, 31,25 mg Carbidopa (als 33,74 mg Carbidopa-Monohydrat) und 200 mg Entacapon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 152 mg Lactose.

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 150 mg/37,5 mg/200 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Levodopa, 37,5 mg Carbidopa (als 40,48 mg Carbidopa-

Monohydrat) und 200 mg Entacapon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 166 mg Lactose.

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 175 mg/43,75 mg/200 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 175 mg Levodopa, 43,75 mg Carbidopa (als 47,23 mg Carbidopa-Monohydrat) und 200 mg Entacapon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 180 mg Lactose.

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 200 mg/50 mg/200 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 200 mg Levodopa, 50 mg Carbidopa (als 54 mg Carbidopa-Monohydrat) und 200 mg Entacapon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 194 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 50 mg/12,5 mg/200 mg Filmtabletten Bräunlich-rote, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „50“ auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite. Durchmesser: 11,1 mm.

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 75 mg/18,75 mg/200 mg Filmtabletten Hellbräunlich-rote, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „75“ auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite. Größe: 14,1 mm x 8,2 mm.

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 100 mg/25 mg/200 mg Filmtabletten Bräunlich-rote, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „100“ auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite. Größe: 16,6 mm x 7,8 mm.

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 125 mg/31,25 mg/200 mg Filmtabletten Hellbräunlich-rote, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „125“ auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite. Größe: 14,3 mm x 9,4 mm.

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 150 mg/37,5 mg/200 mg Filmtabletten Bräunlich-rote, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „150“ auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite. Größe: 14,6 mm x 9,7 mm.

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 175 mg/43,75 mg/200 mg Filmtabletten Hellbräunlich-rote, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „175“ auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite. Größe: 17,3 mm x 8,1 mm.

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 200 mg/50 mg/200 mg Filmtabletten Dunkelbräunlich-rote, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „200“ auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite. Größe: 17,3 mm x 8,1 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL wird bei erwachsenen Patienten mit Morbus Parkinson eingesetzt, bei denen „end-of-dose“-Fluktuationen im Krankheitsbild auftreten, die durch eine Behandlung mit Levodopa und einem Dopadecarboxylase-Hemmer (DDC-Hemmer) nicht ausreichend stabilisiert sind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Die optimale tägliche Dosierung muss bei jedem Patienten mittels vorsichtiger Titration von Levodopa ermittelt werden. Die Tagesdosis sollte vorzugsweise unter Verwendung einer der verfügbaren sieben Tablettenstärken (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg oder 200 mg/50 mg/200 mg Levodopa/Carbidopa/Entacapon) optimiert werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, je Anwendung nur eine Tablette Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL einzunehmen. Bei Patienten, die weniger als 70-100 mg Carbidopa täglich erhalten, treten mit höherer Wahrscheinlichkeit Übelkeit und Erbrechen auf. Während die Erfahrung mit höheren Tagesgesamtdosen als 200 mg Carbidopa begrenzt ist, beträgt die empfohlene Tageshöchstdosis von Entacapon 2.000 mg, was für die Tablettenstärken 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg und 150 mg/37,5 mg/200 mg einer maximalen Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL-Dosis von 10 Tabletten täglich entspricht. 10 Tabletten Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 150 mg/37,5 mg/200 mg entsprechen einer Carbidopa-Tagesdosis von 375 mg. Entsprechend dieser Carbidopa-Tagesdosis wird für Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 175 mg/43,75 mg/200 mg eine maximale Tagesdosis von 8 Tabletten empfohlen und für Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 200 mg/50 mg/200 mg eine maximale Tagesdosis von 7 Tabletten empfohlen.

Für gewöhnlich soll Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL bei Patienten angewendet werden, die bisher mit Standardpräparaten von Levodopa/DDC-Hemmer und Entacapon in entsprechenden Dosen behandelt wurden.

Umstellung von Patienten, die Levodopa/DDC-Hemmer (Carbidopa oder Benserazid) enthaltende Präparate und Entacapon-Tabletten anwenden, auf Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL

•    a. Patienten, die bisher mit Entacapon sowie Standardpräparaten von Levodopa/Carbidopa in Dosen behandelt wurden, die den

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL-Tablettenstärken entsprechen, können direkt auf die entsprechenden Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL-Tabletten umgestellt werden. Zum Beispiel kann ein Patient, der bisher viermal täglich eine Tablette Levodopa/Carbidopa 50 mg/12,5 mg zusammen mit einer Tablette Entacapon 200 mg eingenommen hat, eine Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL-Tablette 50 mg/12,5 mg/200 mg viermal täglich anstelle seiner üblichen Levodopa/Carbidopa- und Entacapon-Dosen einnehmen.

•    b. Die Einleitung der Behandlung mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL bei Patienten, die bisher mit Entacapon und Levodopa/Carbidopa in Dosen behandelt wurden, die nicht Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 50 mg/12,5 mg/200 mg (oder 75 mg/18,75 mg/200 mg oder 100 mg/25 mg/200 mg oder 125 mg/31,25 mg/200 mg oder 150 mg/37,5 mg/200 mg oder 175 mg/43,75 mg/200 mg oder 200 mg/50 mg/200 mg) Tabletten entsprechen, sollte in Form einer sorgfältigen Titration der Dosierung von Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL erfolgen, um ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen. Die Dosierung von Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL sollte zu Beginn so gewählt werden, dass sie der bisher angewendeten Tages-Gesamtdosis von Levodopa möglichst nahe kommt.

•    c. Die Umstellung von Patienten, die bisher mit Entacapon und einem Standardpräparat von Levodopa/Benserazid behandelt wurden, sollte durch Absetzen von Levodopa/Benserazid am Abend und erster Anwendung von Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL am darauffolgenden Morgen erfolgen. Die

zu Beginn angewendete Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL-Dosis sollte die gleiche Levodopa-Menge oder etwas mehr (5-10 %) aufweisen.

Umstellung von derzeit nicht mit Entacapon behandelten Patienten auf Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL

Bei einigen Patienten mit Morbus Parkinson und „end-of-dose“-Fluktuationen, die mit ihrer derzeitigen Behandlung mit Standardpräparaten von Levodopa/DDC-Hemmer nicht ausreichend stabilisiert sind, kann die Einleitung einer Behandlung mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL in Dosen, die der bisherigen Behandlung entsprechen, erwogen werden.

Für Patienten mit vorbestehenden Dyskinesien oder einer Tagesdosis von mehr als 800 mg Levodopa wird eine direkte Umstellung der Behandlung auf Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL nicht empfohlen. Bei diesen Patienten ist anzuraten, die Behandlung mit einer separaten Gabe von Entacapon-Tabletten zu beginnen und die Levodopa-Dosis, falls erforderlich, anzupassen, bevor auf die Behandlung mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL umgestellt wird.

Entacapon verstärkt die Wirkung von Levodopa. Es kann daher insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Dyskinesien erforderlich sein, die Levodopa-Dosis innerhalb der ersten Tage bis Wochen nach Aufnahme der Behandlung mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL um 10-30 % zu reduzieren. Die Tagesdosis Levodopa kann je nach klinischem Zustand des Patienten durch eine Verlängerung der Dosierungsintervalle und/oder Verringerung der Levodopa-Menge pro Einzeldosis gesenkt werden.

Dosisanpassung im Behandlungsverlauf

Wird eine höhere Levodopa-Dosis erforderlich, sollte unter Berücksichtigung der Dosierungsempfehlungen eine Erhöhung der Anwendungshäufigkeit und/oder der Einsatz alternativer Dosisstärken von Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL in Betracht gezogen werden.

Wird weniger Levodopa gebraucht, sollte die Tages-Gesamtdosis von Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL entweder durch Verminderung der Anwendungshäufigkeit, d. h. Verlängerung der Abstände zwischen den Tabletteneinnahmen, oder durch Herabsetzen der Stärke von Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL je Anwendung verringert werden.

Wenn andere Levodopa Präparate gleichzeitig mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL-Tabletten angewendet werden, sind die Empfehlungen zur Höchstdosis zu befolgen.

Absetzen der Behandlung mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL Wenn eine Behandlung mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL abgesetzt und der Patient auf Levodopa/DDC-Hemmer ohne Entacapon umgestellt werden soll, muss die Dosierung anderer Antiparkinson-Mittel, insbesondere von Levodopa, angepasst werden, um die Symptome der Parkinson-Krankheit ausreichend unter Kontrolle zu halten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberinsuffizienz

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL soll bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz vorsichtig angewendet werden. Eine Dosisverringerung kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2). Bezüglich schwerer Leberinsuffizienz siehe Abschnitt 4.3.

Niereninsuffizienz

Eine Niereninsuffizienz beeinflusst die Pharmakokinetik von Entacapon nicht. Über die Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen keine speziellen Studien vor. Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, einschließlich Dialysepatienten, vorsichtig angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Jede Tablette ist mit oder ohne eine Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Eine Tablette enthält eine Behandlungsdosis und darf nur als ganze Tablette eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    schwere Leberinsuffizienz

•    Engwinkelglaukom

•    Phäochromozytom

•    gleichzeitige Anwendung von Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL mit nichtselektiven Monoaminoxidase- (MAO-A- und MAO-B-)Hemmern (z. B. Phenelzin, Tranylcypromin)

•    gleichzeitige Anwendung mit einem selektiven MAO-A- und einem selektiven MAO-B-Hemmer (siehe Abschnitt 4.5)

•    malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) und/oder atraumatische Rhabdomyolyse in der Anamnese

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

•    Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL wird für die Behandlung von arzneimittelinduzierten extrapyramidalen Reaktionen nicht empfohlen.

•    Eine Behandlung mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL sollte bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit, einer schweren kardiovaskulären oder pulmonalen Erkrankung, Bronchialasthma, einer Nieren- oder endokrinen Erkrankung sowie bei Patienten mit peptischen Ulzera oder Krampfanfällen in der Anamnese vorsichtig erfolgen.

•    Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und residualer Vorhof-, AV-Knoten- oder Kammerarrhythmie sollte während des Zeitraums der ersten Dosisanpassungen die Herzfunktion besonders engmaschig überwacht werden.

•    Alle mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL behandelten Patienten sollten im Hinblick auf die Entwicklung von mentalen Veränderungen, Depressionen mit Suizidneigung und anderen schweren Verhaltensauffälligkeiten sorgfältig kontrolliert werden. Patienten mit Psychosen, auch in der Vorgeschichte, sollten mit Vorsicht behandelt werden.

•    Die gleichzeitige Anwendung dopaminrezeptorenblockierender Antipsychotika, insbesondere D2-Rezeptor-Antagonisten, mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL sollte vorsichtig erfolgen und der Patient sollte engmaschig auf einen Verlust

der Antiparkinson-Wirkung bzw. eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome hin überwacht werden.

•    Patienten mit chronischem Weitwinkelglaukom können vorsichtig mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL behandelt werden, vorausgesetzt, dass der Augeninnendruck gut kontrolliert und der Patient sorgfältig auf Veränderungen des intraokularen Drucks hin überwacht wird.

•    Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL kann orthostatische Hypotonie hervorrufen. Bei Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, welche eine orthostatische Hypotonie hervorrufen können, ist Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL daher mit Vorsicht anzuwenden.

•    Entacapon in Kombination mit Levodopa ist bei Parkinson-Patienten mit Somnolenz und mit Episoden plötzlich eintretender Schlafanfälle in Zusammenhang gebracht worden. Daher ist beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.7).

•    In klinischen Studien traten dopaminerge Nebenwirkungen, z. B. Dyskinesien, häufiger bei Patienten auf, die Entacapon zusammen mit Dopamin-Agonisten (z. B. Bromocriptin), mit Selegilin oder mit Amantadin erhielten, verglichen mit Patienten, die Placebo in dieser Kombination erhielten. Die Dosierung anderer AntiparkinsonMittel muss möglicherweise angepasst werden, wenn bei einem bisher nicht mit Entacapon therapierten Patienten die Behandlung mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL begonnen wird.

•    In seltenen Fällen wurde bei Parkinson-Patienten Rhabdomyolyse nach schweren Dyskinesien oder malignem neuroleptischen Syndrom (MNS) beobachtet. Daher sollte jede abrupte Dosisminderung oder abruptes Absetzen von Levodopa engmaschig überwacht werden, insbesondere bei Patienten, die zusätzlich Neuroleptika erhalten. MNS, einschließlich Rhabdomyolyse und Hyperthermie, ist durch motorische Symptome (Rigor, Myoklonien, Tremor), mentale Veränderungen (z. B. Erregung, Verwirrung, Koma), Hyperthermie, Störungen des autonomen Nervensystems (Tachykardie, labiler Blutdruck) und erhöhte Spiegel der Serum-Kreatinphosphokinase gekennzeichnet. Im Einzelfall können jeweils nur einzelne dieser Symptome und/oder Befunde auffällig sein. Die frühe Diagnose ist wichtig für eine adäquate Behandlung des MNS. Nach abruptem Absetzen von AntiparkinsonMitteln wurde über ein dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnliches Syndrom mit Muskelsteifigkeit, erhöhter Körpertemperatur, mentalen Veränderungen und erhöhter Serum-Kreatinphosphokinase berichtet. Im Zusammenhang mit der Entacapon-Behandlung in kontrollierten Studien, bei denen Entacapon abrupt abgesetzt wurde, wurde weder über ein malignes neuroleptisches Syndrom noch über Rhabdomyolyse berichtet. Seit der Markteinführung wurde in Einzelfällen über ein malignes neuroleptisches Syndrom berichtet, insbesondere nach einer abrupten Dosisreduzierung oder Unterbrechung der Behandlung mit Entacapon und anderen dopaminergen Begleitmedikationen. Der Ersatz von Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL durch Levodopa/DDC-Hemmer ohne Entacapon bzw. eine andere dopaminerge Medikation sollte langsam erfolgen; möglicherweise wird eine Erhöhung der Levodopa-Dosis erforderlich.

•    Wenn eine Vollnarkose erforderlich ist, kann die Behandlung mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon so lange fortgesetzt werden, wie der Patient Flüssigkeit und Arzneimittel über den Mund einnehmen darf. Muss die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden, kann Levodopa/Carbidopa/Entacapon, sobald die orale Einnahme von Arzneimitteln wieder möglich ist, in der gleichen Dosierung wie zuvor wieder angewendet werden.

•    Während einer längeren Behandlung mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL wird eine regelmäßige Kontrolle der Leber und Nierenfunktion sowie der hämatopoetischen und kardiovaskulären Funktionen empfohlen.

•    Für Patienten, die eine Diarrhö entwickeln, wird eine Überwachung des Gewichtes empfohlen, um einen möglichen übermäßigen Gewichtsverlust zu vermeiden. Falls während der Behandlung mit Entacapon eine Diarrhö über einen längeren Zeitraum bzw. anhaltend auftritt, kann es sich um ein Anzeichen einer Kolitis handeln. Im Falle einer über einen längeren Zeitraum bzw. anhaltend auftretenden Diarrhö sollte das Arzneimittel abgesetzt und eine angemessene Behandlung sowie Untersuchung in Erwägung gezogen werden.

•    Die Patienten sollten regelmäßig auf das Auftreten von Impulskontrollstörungen hin überwacht werden. Patienten und ihre Betreuer sollten darüber informiert werden, dass als Impulskontrollstörungen Verhaltensweisen wie Spielsucht/pathologisches Spielen, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Kaufsucht sowie Ess-Sucht und zwanghafte Nahrungsaufnahme bei Patienten auftreten können, die Dopamin-Agonisten und/oder dopaminerge Arzneimittel, die Levodopa enthalten, einschließlich Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL, anwenden. Falls solche Symptome auftreten, wird eine Überprüfung der Behandlung empfohlen.

•    Bei Patienten, die innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums eine progrediente Anorexie, Asthenie und Gewichtsverlust entwickeln, ist eine umfassende medizinische Untersuchung einschließlich der Leberfunktion in Erwägung zu ziehen.

•    Levodopa/Carbidopa können zu falsch-positivem Ketonnachweis bei TeststreifenUntersuchungen des Urins führen. Durch Kochen der Urinprobe wird diese Reaktion nicht verändert. Bei Einsatz von Glukose-Oxidase-Methoden besteht die Möglichkeit falsch-negativer Ergebnisse hinsichtlich Glukosurie.

•    Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Andere Antiparkinson-Mittel

Bisher liegen keine Hinweise auf Wechselwirkungen vor, die einer gleichzeitigen Anwendung von Standard-Antiparkinson-Mitteln mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL entgegenstehen würden. Hoch dosiertes Entacapon kann die Resorption von Carbidopa beeinflussen. Jedoch wurde unter dem empfohlenen Dosierungsschema (200 mg Entacapon bis zu 10-mal täglich) keine Wechselwirkung von Entacapon mit Carbidopa beobachtet. Wechselwirkungen zwischen Entacapon und Selegilin wurden in Mehrfachdosisstudien an Parkinson-Patienten untersucht, die mit Levodopa/DDC-Hemmer behandelt wurden; Wechselwirkungen wurden nicht verzeichnet. Bei gemeinsamer Anwendung mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL darf die Tagesdosis von Selegilin 10 mg nicht überschreiten.

Bei der gleichzeitigen Anwendung folgender Arzneimittel mit einer Levodopa-Therapie ist Vorsicht geboten.

Antihypertonika

Wenn Levodopa der Behandlung von Patienten, die bereits Antihypertonika erhalten, hinzugefügt wird, kann es zu symptomatischer orthostatischer Hypotonie kommen. Eine Dosisanpassung des Antihypertonikums kann erforderlich werden.

Antidepressiva

In seltenen Fällen wurden bei gleichzeitiger Anwendung von trizyklischen Antidepressiva und Levodopa/Carbidopa Nebenwirkungen einschließlich Hypertonie und Dyskinesie berichtet. Wechselwirkungen zwischen Entacapon und Imipramin sowie zwischen Entacapon und Moclobemid wurden in Einzeldosisstudien an gesunden Probanden untersucht.

Es wurden keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Eine beträchtliche Anzahl von Parkinson-Patienten wurde mit der Kombination aus Levodopa, Carbidopa und Entacapon zusammen mit verschiedenen Arzneimitteln einschließlich MAO-A-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva, NoradrenalinWiederaufnahmehemmern wie Desipramin, Maprotilin und Venlafaxin sowie Substanzen, die durch COMT metabolisiert werden (z. B. solche, die eine Katecholgruppe besitzen, Paroxetin), behandelt. Es wurden keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen verzeichnet. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL ist dennoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 sowie 4.4).

Sonstige Arzneimittel

Dopaminrezeptor-Antagonisten (z. B. einige Antipsychotika und Antiemetika), Phenytoin und Papaverin können die therapeutische Wirkung von Levodopa herabsetzen. Patienten, die solche Arzneimittel zusammen mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL einnehmen, sollten engmaschig auf einen Verlust des therapeutischen Ansprechens hin überwacht werden.

Aufgrund der in-vitro-Affinität von Entacapon zu Cytochrom P450 2C9 (siehe Abschnitt 5.2) kann es potenziell zu Wechselwirkungen zwischen Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL und Wirkstoffen kommen, deren Metabolisierung von diesem Isoenzym abhängig ist, wie z. B. S-Warfarin. In einer Interaktionsstudie an gesunden Probanden veränderte Entacapon jedoch nicht die Plasmaspiegel von S-Warfarin, während die AUC von R-Warfarin im Mittel um 18 % (90 % Konfidenzintervall 11 %-26 %) erhöht war.

Die INR-Werte erhöhten sich im Mittel um 13 % (90 % Konfidenzintervall 6 %-19 %). Daher wird bei mit Warfarin behandelten Patienten zu Beginn der Behandlung mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL eine Kontrolle der INR-Werte empfohlen.

Sonstige Wechselwirkungen

Die Resorption von Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL kann, da Levodopa mit bestimmten Aminosäuren konkurriert, bei einigen Patienten mit hoch eiweißreicher Ernährung eingeschränkt sein.

Levodopa und Entacapon können im Magen-Darm-Trakt Chelatkomplexe mit Eisen bilden. Daher müssen Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL und Eisenpräparate im Abstand von mindestens 2 bis 3 Stunden eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).

In-vitro-Daten

Entacapon wird von Humanalbumin an der Bindungsstelle II gebunden, die auch verschiedene andere Arzneimittel wie z. B. Diazepam und Ibuprofen bindet. Aufgrund von in-vitro-Studien ist keine signifikante Verdrängung zu erwarten, wenn diese Arzneimittel in therapeutischen Dosen angewendet werden. Dementsprechend liegen bis dato keine Hinweise auf derartige Wechselwirkungen vor.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung der Kombination aus Levodopa, Carbidopa und Entacapon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität der einzelnen Wirkstoffe gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt die möglichen Risiken für den Fetus.

Stillzeit

Levodopa geht in die menschliche Muttermilch über. Es wurde nachgewiesen, dass die Milchbildung während einer Behandlung mit Levodopa unterdrückt wird. Carbidopa und Entacapon gingen bei Tieren in die Milch über, jedoch ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. Über die Sicherheit von Levodopa, Carbidopa oder Entacapon bei Säuglingen ist nichts bekannt. Frauen dürfen während der Behandlung mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL nicht stillen.

Fertilität

In präklinischen Studien wurden bei alleiniger Verabreichung von Entacapon, Levodopa oder Carbidopa keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Fertilitätsstudien bei Tieren mit der Kombination aus Entacapon, Levodopa und Carbidopa wurden nicht durchgeführt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Einnahme von Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL kann großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Kombination von Levodopa, Carbidopa und Entacapon kann Benommenheit und orthostatische Symptome hervorrufen. Daher ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Patienten, die mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL behandelt werden und bei denen Somnolenz oder Episoden plötzlich eintretender Schlafanfälle auftreten, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie kein Fahrzeug führen oder keinen anderen Tätigkeiten nachgehen dürfen, bei denen sie sich selbst oder andere aufgrund verminderter Aufmerksamkeit dem Risiko schwerer Verletzungen oder des Todes aussetzen (z. B. beim Bedienen von Maschinen). Sie dürfen erst dann wieder ein Fahrzeug führen oder solche Tätigkeiten wieder aufnehmen, wenn diese Episoden nicht mehr auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

4.8 Nebenwirkungen

a)    Kurzgefasstes Sicherheitsprofil

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Levodopa/Carbidopa/Entacapon sind: Dyskinesien bei etwa 19 % der Patienten; gastrointestinale Symptome, einschließlich Übelkeit und Durchfall bei etwa 15 % bzw. 12 % der Patienten; Schmerzen von Muskeln, Skelettmuskulatur sowie Bindegewebe bei etwa 12 % der Patienten; eine unbedenkliche rötlich-braune Verfärbung des Urins (Chromaturie) bei etwa 10 % der Patienten. In klinischen Studien mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon oder Entacapon in Kombination mit Levodopa/DDCHemmer wurden als schwerwiegende Ereignisse gastrointestinale Blutungen (gelegentlich) und Angioödem (selten) identifiziert. Schwere Hepatitis mit vorwiegend cholestatischen Erscheinungen, Rhabdomyolyse und malignes neuroleptisches Syndrom können bei der Behandlung mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon auftreten, obwohl die Auswertung klinischer Studiendaten keine entsprechenden Fälle ergeben hat.

b)    Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nachfolgend in der Tabelle 1 aufgelisteten Nebenwirkungen wurden sowohl anhand der

Auswertung gepoolter Daten aus 11 doppelblinden Studien mit 3230 Patienten (1810 behandelt mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon oder Entacapon in Kombination mit Levodopa/DDC-Hemmer und 1420 behandelt mit Placebo in Kombination mit

Levodopa/DDC-Hemmer oder Cabergolin in Kombination mit Levodopa/DDC-Hemmer) als auch anhand der nach Markteinführung von Entacapon zur kombinierten Anwendung mit Levodopa/DDC-Hemmer erhobenen Daten ermittelt.

Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet, wobei die häufigste Nebenwirkung zuerst genannt wird. Folgende Häufigkeitsangaben wurden verwendet: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar, da aus klinischen oder epidemiologischen Studien keine valide Schätzung abgeleitet werden kann).

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie

Gelegentlich: Thrombozytopenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtsabnahme*, verminderter Appetit*

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, Halluzinationen, Verwirrtheit*, ungewöhnliche Träume*, Angst, Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Psychotische Episoden, Agitiertheit*

Nicht bekannt: Suizidneigung

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Dyskinesien*

Häufig: Verstärkung der Parkinson-Symptome (z. B. bradykinetische Episoden)*, Tremor, On-off-Phänomen, Dystonie, mentale Beeinträchtigung (z. B. kognitive Dysfunktion, Demenz), Somnolenz, Benommenheit*, Kopfschmerzen Nicht bekannt: Malignes neuroleptisches Syndrom*

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommensehen

Herzerkrankungen

Häufig: Symptome der koronaren Herzkrankheit, außer Herzinfarkt (z. B. Angina pectoris)**, unregelmäßiger Herzrhythmus Gelegentlich: Herzinfarkt**

Gefäßerkrankungen

Häufig: Orthostatische Hypotonie, Hypertonie Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö*, Übelkeit*

Häufig: Obstipation*, Erbrechen*, Dyspepsie, Abdominalschmerzen und -beschwerden*, Mundtrockenheit*

Gelegentlich: Kolitis*, Dysphagie

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Leberfunktionstests außerhalb der Norm*

Nicht bekannt: Hepatitis mit vorwiegend cholestatischen Erscheinungen (siehe

Abschnitt 4.4)*

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag*, vermehrtes Schwitzen

Gelegentlich: Verfärbungen, außer Urinverfärbungen (z. B. Haut, Nägel, Haare, Schweiß)*

Selten: Angioödem Nicht bekannt: Urtikaria*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Schmerzen von Muskeln, Skelettmuskulatur sowie Bindegewebe*

Häufig: Muskelkrämpfe, Gelenkschmerz Nicht bekannt: Rhabdomyolyse*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Verfärbung des Urins (Chromaturie)*

Häufig: Harnwegsinfektionen Gelegentlich: Harnverhalt

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schmerzen im Brustkorb, periphere Ödeme, Stürze, Gangstörungen, Asthenie, Fatigue

Gelegentlich: Unwohlsein

* Nebenwirkungen, die vorwiegend Entacapon zugeordnet werden oder häufiger unter Entacapon als unter Levodopa/DDC-Hemmer allein auftreten (Differenz der Häufigkeit mindestens 1 % basierend auf den Daten der klinischen Studien). Siehe Abschnitt c).

** Die Häufigkeitsangaben zum Herzinfarkt und Symptomen der koronaren Herzkrankheit (0,43 % bzw. 1,54 %) wurden aus 13 doppelblinden Studien ermittelt, bei welchen 2082 Patienten mit „end-of-dose“-Fluktuationen Entacapon erhielten.

c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die vorwiegend Entacapon zugeordnet werden, oder häufiger unter Entacapon als unter Levodopa/DDC-Hemmer allein auftreten, sind in der Tabelle 1 im Abschnitt 4.8b) mit einem Stern bezeichnet. Einige dieser Nebenwirkungen hängen mit der erhöhten dopaminergen Aktivität zusammen (z. B. Dyskinesien, Übelkeit und Erbrechen) und treten meist zu Beginn der Behandlung auf. Das Herabsetzen der Levodopa-Dosis vermindert den Schweregrad und die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen. Von wenigen Nebenwirkungen ist bekannt, dass sie direkt dem Wirkstoff Entacapon zugeordnet werden können. Hierzu gehören Diarrhö und eine rötlich-braune Verfärbung des Urins. Entacapon kann in einigen Fällen auch Verfärbungen z. B. der Haut, der Nägel, der Haare sowie des Schweißes verursachen. Andere in der Tabelle 1 im Abschnitt 4.8b) mit einem Stern versehene Nebenwirkungen sind so gekennzeichnet, weil sie, basierend auf den Daten der klinischen Studien, häufiger unter Entacapon als unter Levodopa/DDC-Hemmer allein auftraten (Differenz der Häufigkeit mindestens 1 %) oder als Nebenwirkungsmeldungen in Einzelfällen nach der Markteinführung von Entacapon erhalten wurden.

Selten traten unter Levodopa/Carbidopa Krampfanfälle auf; ein Kausalzusammenhang mit Levodopa/Carbidopa ist jedoch nicht gesichert.

Impulskontrollstörungen: Spielsucht/pathologisches Spielen, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Kaufsucht sowie Ess-Sucht und zwanghafte Nahrungsaufnahme können bei Patienten auftreten, die Dopamin-Agonisten und/oder dopaminerge Arzneimittel, die Levodopa enthalten, einschließlich Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL, anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Einnahme von Entacapon in Kombination mit Levodopa wurde in Einzelfallen mit übermäßiger Schläfrigkeit während des Tages sowie mit Episoden plötzlicher Schlafanfälle in Zusammenhang gebracht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Seit der Markteinführung wurde in Einzelfällen von Überdosierungen berichtet. Die höchsten in diesem Zusammenhang genannten Tagesdosen betrugen wenigstens 10.000 mg Levodopa und 40.000 mg Entacapon. Die akuten Symptome und Anzeichen solcher Überdosierungen umfassten Agitation, Verwirrtheit, Koma, Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie, Cheyne-Stokes-Atmung, Verfärbungen der Haut, Zunge und Bindehaut sowie Urinverfärbung. Die Behandlung einer akuten Überdosierung von Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL entspricht weitestgehend derjenigen einer akuten Überdosierung von Levodopa. Pyridoxin ist jedoch zur Umkehrung der Wirkungen von Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL nicht wirksam. Es wird zu einer stationären Aufnahme und Anwendung allgemeiner unterstützender Maßnahmen sowie unverzüglicher Magenspülung und wiederholten Anwendungen von Aktivkohle geraten. Dadurch kann die Elimination von Entacapon - vor allem durch eine Verminderung der Resorption/Rückresorption aus dem Gastrointestinaltrakt - beschleunigt werden. Die Funktionsfähigkeit des Atmungs-, Kreislauf- und Nierensystems ist engmaschig zu überwachen und es sollten geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Eine EKG-Überwachung sollte eingeleitet und der Patient genau auf eine mögliche Entwicklung von Arrhythmien hin überwacht werden. Falls erforderlich, ist eine antiarrhythmische Behandlung einzuleiten. Die Möglichkeit, dass der Patient neben Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL noch weitere Arzneimittel eingenommen hat, ist in Erwägung zu ziehen.

Über den Nutzen einer Dialyse bei der Behandlung einer Überdosierung ist nichts bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel, Dopa und Dopa-Derivate ATC-Code: N04BA03

Nach derzeitigem Kenntnisstand hängen die Symptome der Parkinson-Krankheit mit einem

Dopaminmangel im Corpus striatum zusammen. Dopamin passiert die Blut-HirnSchranke nicht. Levodopa, der Vorläufer von Dopamin, passiert die Blut-Hirn-Schranke und mildert die

Erkrankungssymptome. Da Levodopa in der Peripherie stark metabolisiert wird, gelangt nur ein geringer Anteil einer verabreichten Dosis zum Zentralnervensystem, wenn Levodopa ohne Stoffwechselenzym-Hemmer angewendet wird.

Carbidopa und Benserazid sind periphere DDC-Hemmer, die den peripheren Metabolismus von Levodopa zu Dopamin reduzieren, so dass dem Gehirn mehr Levodopa zur Verfügung steht. Wird die Decarboxylierung von Levodopa mit Hilfe der gleichzeitigen Anwendung eines DDC-Hemmers vermindert, kann eine geringere Levodopa-Dosis angewendet und die Häufigkeit von Nebenwirkungen wie z. B. Übelkeit herabgesetzt werden.

Bei einer Hemmung der Decarboxylase durch einen DDC-Hemmer wird die Catechol-O-methyltransferase (COMT) zum wichtigsten peripheren Stoffwechselweg. Sie katalysiert die Umwandlung von Levodopa in 3-O-Methyldopa (3-OMD), einen potenziell schädlichen Levodopa-Metaboliten. Entacapon ist ein spezifischer und hauptsächlich peripher wirksamer COMT-Hemmer mit reversibler Wirkung, der zur Anwendung in Kombination mit Levodopa entwickelt wurde. Entacapon verlangsamt die Clearance von Levodopa aus dem Blut, was zu einer Zunahme der „area under the curve“ (AUC) im pharmakokinetischen Profil von Levodopa führt. In der Folge ist das klinische Ansprechen auf jede Levodopa-Dosis verstärkt und verlängert.

Der Nachweis der therapeutischen Wirkungen von Levodopa/Carbidopa/Entacapon basiert auf zwei doppelblinden klinischen Studien (Phase III), in denen insgesamt 376 Patienten mit Morbus Parkinson und „end-of-dose“-Fluktuationen zusammen mit jeder Dosis Levodopa/DDC-Hemmer entweder Entacapon oder Placebo erhielten. Die tägliche „On-Zeit“ mit und ohne Entacapon wurde durch die Patienten in speziellen Tagebüchern aufgezeichnet. In der ersten Studie nahm die mittlere tägliche „On-Zeit“ unter Entacapon gegenüber dem Ausgangswert um 1 Stunde 20 Minuten (CI₉₅% 45 Minuten, 1 Stunde 56 Minuten) zu. Dies entspricht einer Zunahme des Anteils der täglichen „On-Zeit“ um 8,3 %. Entsprechend betrug unter Entacapon die Abnahme der täglichen „Off-Zeit“ 24 %, gegenüber 0 % in der Placebo-Gruppe. In der zweiten Studie stieg der mittlere Anteil der täglichen „On-Zeit“ um 4,5 % (CI₉₅% 0,93 %, 7,97 %) gegenüber dem Ausgangswert. Dies entspricht einer mittleren Zunahme der täglichen „On-Zeit“ um 35 Minuten. Entsprechend nahm die täglich „Off-Zeit“ unter Entacapon um 18 % und unter Placebo um 5 % ab. Da die Wirkungen von Levodopa/Carbidopa/Entacapon-Tabletten mit denjenigen von Entacapon 200 mg Tabletten, die gleichzeitig mit auf dem Markt befindlichen Carbidopa/Levodopa-Standardpräparaten in entsprechenden Dosen angewendet wurden, vergleichbar sind, lassen sich diese Ergebnisse auch zur Beschreibung der Wirkungen von Levodopa/Carbidopa/Entacapon heranziehen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Substanzeigenschaften Resorption/Verteilung

Die Resorption von Levodopa, Carbidopa und Entacapon unterliegt erheblichen intra-und interindividuellen Schwankungen. Sowohl Levodopa als auch Entacapon werden rasch resorbiert und eliminiert. Carbidopa wird etwas langsamer resorbiert und eliminiert als

Levodopa. Bei separater Anwendung ohne die beiden anderen arzneilich wirksamen Bestandteile beträgt die Bioverfügbarkeit von Levodopa 15 bis 33 %, von Carbidopa 40 bis 70 % und von Entacapon 35 % nach einer oralen Dosis von 200 mg. Mahlzeiten mit einem hohen Anteil an großen neutralen Aminosäuren können die Resorption von Levodopa verzögern und herabsetzen. Die Resorption von Entacapon wird durch Nahrungsaufnahme nicht wesentlich beeinflusst. Das Verteilungsvolumen von Levodopa (Vd 0,36 bis 1,6 l/kg) und Entacapon (Vd_ss 0,27 l/kg) ist relativ klein, während für Carbidopa keine Daten vorliegen.

Levodopa wird nur zu einem geringen Anteil von etwa 10-30 % an Plasmaproteine gebunden;

Carbidopa wird zu ca. 36 % gebunden, während Entacapon stark an Plasmaproteine, vor allem Serumalbumin, gebunden wird (ca. 98 %). In therapeutischen Konzentrationen verdrängt Entacapon andere stark gebundene Substanzen (z. B. Warfarin, Salizylsäure, Phenylbutazon oder Diazepam) nicht, ebenso wenig wird es von einer dieser Substanzen in therapeutischen oder höheren Konzentrationen in signifikantem Ausmaß verdrängt.

Biotransformation und Elimination

Levodopa wird in hohem Maß zu verschiedenen Metaboliten verstoffwechselt, wobei Decarboxylierung durch Dopadecarboxylase (DDC) und O-Methylierung durch Catechol-O-methyltransferase (COMT) die wichtigsten Stoffwechselwege darstellen. Carbidopa wird zu zwei Hauptmetaboliten verstoffwechselt, die als Glucuronide und unkonjugierte Verbindungen mit dem Urin ausgeschieden werden. Unverändertes Carbidopa nimmt einen Anteil von 30 % an der Gesamtausscheidung über den Urin ein.

Entacapon wird vor der Ausscheidung über den Urin (10 bis 20 %) bzw. Galle und Faeces (80 bis 90 %) nahezu vollständig metabolisiert. Der hauptsächliche Stoffwechselweg ist die Glucuronidierung von Entacapon und dessen aktivem Metaboliten, dem cis-Isomer, das etwa 5 % der Gesamtmenge im Plasma ausmacht.

Die Gesamtclearance für Levodopa liegt in einem Bereich zwischen 0,55 und 1,38 l/kg/Stunde und für Entacapon um 0,70 l/kg/Stunde. Die Eliminations-Halbwertszeit (t_1/2) beträgt 0,6 bis 1,3 Stunden für Levodopa, 2 bis 3 Stunden für Carbidopa und 0,4 bis 0,7 Stunden für Entacapon bei jeweils separater Anwendung.

Aufgrund ihrer kurzen Eliminations-Halbwertszeiten tritt bei wiederholter Anwendung keine

substantielle Akkumulation von Levodopa oder Entacapon auf.

Daten aus in-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Entacapon das

Cytochrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 pM) hemmt. Entacapon zeigte eine geringe oder keine Hemmung anderer P450-Isoenzyme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A und CYP2C19) (siehe Abschnitt 4.5).

Eigenschaften bei der Anwendung am Patienten Ältere Patienten

Nach Anwendung ohne Carbidopa und Entacapon erfolgt die Resorption von Levodopa bei älteren Personen stärker und die Elimination langsamer als bei jüngeren. Nach Kombination von Carbidopa mit Levodopa ist jedoch die Resorption von Levodopa bei jüngeren und älteren Personen vergleichbar, die AUC ist allerdings aufgrund der verminderten DDC-Aktivität und langsameren Clearance bei Älteren nach wie vor 1,5fach höher als bei Jüngeren. Es ist kein signifikanter Unterschied in der AUC von Carbidopa oder Entacapon zwischen jüngeren (45 bis 64 Jahre) und älteren (65 bis 75 Jahre) Personen festzustellen.

Geschlecht

Die Bioverfügbarkeit von Levodopa ist bei Frauen signifikant höher als bei Männern. In den mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon durchgeführten pharmakokinetischen Studien war die Bioverfügbarkeit von Levodopa bei Frauen höher als bei Männern, vorwiegend aufgrund des unterschiedlichen Körpergewichts, während es hinsichtlich Carbidopa und Entacapon keinen Unterschied zwischen den Geschlechtern gab.

Leberinsuffizienz

Der Metabolismus von Entacapon ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A und B) verlangsamt, wodurch es in der Resorptions- und in der Eliminationsphase zu erhöhten Plasmaspiegeln von Entacapon kommt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Es liegen keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Carbidopa und Levodopa bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor; dennoch wird angeraten, Levodopa/Carbidopa/Entacapon bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz vorsichtig anzuwenden.

Niereninsuffizienz

Niereninsuffizienz beeinflusst die Pharmakokinetik von Entacapon nicht. Es liegen keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Jedoch kann bei Dialysepatienten eine Verlängerung des Dosierungsintervalls von Levodopa/Carbidopa/Entacapon erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten von Levodopa, Carbidopa und Entacapon allein oder in Kombination keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur chronischen Toxizität von Entacapon wurde eine Anämie beobachtet, die höchstwahrscheinlich auf die Bildung von Chelatkomplexen von Entacapon mit Eisen zurückzuführen ist. In Studien zur Reproduktionstoxizität von Entacapon wurden an Kaninchen bei systemischer Exposition im therapeutischen Bereich verminderte Fetengewichte und eine geringfügig verzögerte Knochenentwicklung beobachtet. Sowohl Levodopa als auch Kombinationen von Carbidopa und Levodopa haben viszerale Missbildungen und Missbildungen des Skeletts an Kaninchen verursacht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Croscarmellose-Natrium Mikrokristalline Cellulose Poloxamer 188 Hyprolose

Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 50 mg/12,5 mg/200 mg Filmtabletten Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 100 mg/25 mg/200 mg Filmtabletten Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 150 mg/37,5 mg/200 mg Filmtabletten Hypromellose Titandioxid (E171)

Glycerol

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Polysorbat 80 Hyprolose

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 75 mg/18,75 mg/200 mg Filmtabletten Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 125 mg/31,25 mg/200 mg Filmtabletten Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 175 mg/43,75 mg/200 mg Filmtabletten Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 200 mg/50 mg/200 mg Filmtabletten Hypromellose Titandioxid (E171)

Glycerol

Eisen(III)-oxid (E172)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Polysorbat 80 Hyprolose

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate.

Haltbarkeit nach Anbruch der Flasche: 3 Monate.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

Blisterpackung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. HDPE-Flasche

In der Originalverpackung aufbewahren und die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Flasche mit Aluminiumsiegel-Verschluss und einem Kanister mit SiliciumdioxidGel als losem Bestandteil in der Flasche.

Blisterpackung (Aluminium-Aluminium)

Packungsgrößen:

Blisterpackung: 30 Filmtabletten HDPE-Flaschen: 30, 100 oder 175 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 50 mg/12,5 mg/200 mg Filmtabletten

94400.00. 00

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 75 mg/18,75 mg/200 mg Filmtabletten

94401.00. 00

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 100 mg/25 mg/200 mg Filmtabletten

94402.00. 00

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 125 mg/31,25 mg/200 mg Filmtabletten

94403.00. 00

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 150 mg/37,5 mg/200 mg Filmtabletten

94404.00. 00

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 175 mg/43,75 mg/200 mg Filmtabletten

94405.00. 00

Levodopa/Carbidopa/Entacapon HEXAL 200 mg/50 mg/200 mg Filmtabletten

94406.00. 00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG 19.02.2016

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2016

11. VERKAUF SABGRENZUN G

V erschreibungspflichtig