Document: 07.06.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 13.01.2014   Fachinformation (deutsch)
• 28.05.2015   Fachinformation (deutsch)
• 07.06.2013   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Levodopa-ratiopharm^®comp. 100 mg/25 mg Retardtabletten

Levodopa-ratiopharm^®comp. 200 mg/50 mg Retardtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Levodopa-ratiopharm^®comp. 100 mg/25 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 100 mg Levodopa und 26,75 mg Carbidopa-Monohydrat, entsprechend 25 mg Carbidopa.

Levodopa-ratiopharm^®comp. 200 mg/50 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 200 mg Levodopa und 53,50 mg Carbidopa-Monohydrat, entsprechend 50 mg Carbidopa.

Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Levodopa-ratiopharm^®comp. 100 mg/25 mg Retardtabletten

Ockerfarbene, runde, bikonkave Retardtabletten mit gerundeter Kante.

Levodopa-ratiopharm^®comp. 200 mg/50 mg Retardtabletten

Ockerfarbene, runde, bikonvexe Retardtabletten mit einer Prägung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Idiopathische Parkinson-Krankheit, insbesondere zur Verkürzung der „Off“-Phase bei Patienten, die zuvor mit schnellfreisetzenden Levodopa/Decarboxylasehemmern oder nur mit Levodopa behandelt wurden und motorische Fluktuationen aufwiesen.

Die Erfahrungen mit Levodopa/Carbidopa-Retardtabletten bei zuvor nicht mit Levodopa behandelten Patienten sind begrenzt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Tagesdosis sollte sorgfältig ermittelt werden. Die Patienten sollten während der Dosisanpassung gut überwacht werden, insbesondere bezüglich des Auftretens oder einer Zunahme von Übelkeit und abnormen unwillkürlichen Bewegungen wie Dyskinesien, Chorea und Dystonie. Ein Blepharospasmus kann ein frühes Zeichen einer Überdosierung sein.

Dem pharmakokinetischen Profil von Levodopa/Carbidopa-Retardtabletten entsprechend, kann die Wirkung bei Patienten, die an frühmorgendlichen Dyskinesien leiden, im Vergleich zu schnellfreisetzenden Levodopa/Carbidopa-Tabletten mit Verzögerung eintreten.

Die Einnahme der bisherigen Arzneimittel gegen die Parkinson-Krankheit - außer Levodopa - kann bei der Anwendung von Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenbeibehalten werden, allerdings kann eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel erforderlich werden.

Da Carbidopa eine durch Pyridoxin verursachte Wirkungsabschwächung von Levodopa verhindert, kann Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenauch von Patienten eingenommen werden, die zusätzlich Pyridoxin (Vitamin B₆) erhalten.

Nahrungsaufnahme, insbesondere Protein-reiche Nahrung, kann die Resorption von Levodopa beeinflussen. Deshalb sollten die Retardtabletten 30 min vor einer Mahlzeit eingenommen werden.

Hinweis:

Damit die Retardierung des Arzneimittels erhalten bleibt, dürfen die Retardtabletten weder zerkaut noch zerstoßen, sondern nur im Ganzen eingenommen werden.

1 Retardtablette Levodopa-ratiopharm^®comp. 100 mg/25 mg2- bis 3- (oder 4-) mal pro Tag. Bei Patienten, die mehr Levodopa benötigen, kann die Behandlung mit 1 Retardtablette Levodopa-ratiopharm^®comp. 200 mg/50 mg2-mal pro Tag begonnen werden.

Die anfängliche Tagesdosis von Levodopa darf 600 mg nicht übersteigen. Zwischen den Gaben sollte ein Abstand von mindestens 6 Stunden liegen. Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 2-4 Tagen vorgenommen werden.

Abhängig von der Schwere der Erkrankung, können bis zu 6 Monate erforderlich sein, um einen optimalen Behandlungserfolg zu erreichen.

Es müssen mindestens 8 h zwischen der letzten Einnahme von Levodopa und der ersten Einnahme von Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenliegen.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Ausprägung der Krankheit beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2-mal täglich 2 Retardtabletten.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Ausprägung der Krankheit beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2-mal täglich 1 Retardtablette.

Die Umstellung auf Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettensollte zu Beginn in einer Dosierung erfolgen, die höchstens etwa 10 % mehr Levodopa/Tag ergänzt. Es ist möglich, dass Dosierungen erforderlich werden, die maximal 30 % über der bisherigen Levodopa-Dosis liegen. Wenn höhere Dosen (über 900 mg täglich) erforderlich sind, ist eine maximale Steigerung von nur etwa 10 % Levodopa pro Tag erforderlich.

Der zeitliche Abstand zwischen den Einzeldosen sollte um 30-50 % auf 4-12 h erhöht werden. Es sollte die niedrigste Dosis am Ende des Tages eingenommen werden, wenn unterschiedlich hohe Tagesdosen zur Anwendung kommen.

Wie unter „Dosisanpassung“ beschrieben, sollte die Dosierung daran angepasst werden, wie der Patient auf die Behandlung anspricht.

Hinweise zur Umstellung von schnellfreisetzenden Levodopa/Decarboxylasehemmer-Tabletten auf Retardtabletten

Levodopa/Decarboxylase-hemmer	Levodopa-ratiopharm® comp. 100 mg/25 mg Retardtabletten
Tagesdosis Levodopa (mg)	Tagesdosis Levodopa (mg)	Retardtabletten/Tag
100-200	200	2 Tabletten, aufgeteilt in 2 Gaben
300-400	400	4 Tabletten, aufgeteilt in 3 oder mehr Gaben

Levodopa/Decarboxylase-hemmer	Levodopa-ratiopharm® comp. 200 mg/50 mg Retardtabletten
Tagesdosis Levodopa (mg)	Tagesdosis Levodopa (mg)	Retardtabletten/Tag
300-400	400	2 Tabletten, aufgeteilt in 2 Gaben
500-600	600	3 Tabletten, aufgeteilt in 3 Gaben
700-800	800	4 Tabletten*
900-1000	1000	5 Tabletten*
1100-1200	1200	6 Tabletten*
1300-1400	1400	7 Tabletten*
1500-1600	1600	8 Tabletten*

* aufgeteilt in 3 oder mehr Gaben

Nachdem die Dosierung festgelegt ist, kann die Dosis oder die Dosierungshäufigkeit herauf- oder herabgesetzt werden, je nachdem, wie der Patient auf die Behandlung anspricht.

Für die meisten Patienten reicht eine Tagesdosis von 400 mg Levodopa/100 mg Carbidopa bis 1600 mg Levodopa/400 mg Carbidopa aus. Die Retardtabletten sollten in Einzelgaben in Abständen von 4-12 h während des Tages eingenommen werden.

Es wurden auch höhere Dosen (bis zu 2400 mg Levodopa und 600 mg Carbidopa) in kürzeren Zeitabständen (weniger als 4 h) angewendet, was aber im Allgemeinen nicht empfohlen wird.

Es sollte die niedrigste Dosis am Ende des Tages eingenommen werden, wenn die Zeitabstände zwischen den Einzelgaben weniger als 4 h betragen oder wenn unterschiedlich hohe Tagesdosen zur Anwendung kommen. Im Vergleich zu schnellfreisetzenden Levodopa/Carbidopa-Tabletten kann die gewohnte Wirkung der ersten am Morgen eingenommenen Dosis bei manchen Patienten um bis zu 1 h verzögert sein.

Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 3 Tagen vorgenommen werden.

Regelmäßige Routineuntersuchungen werden empfohlen, da die Parkinson-Krankheit progressiv ist. Eine Anpassung der festgelegtenDosis kann erforderlich werden.

Anticholinergika, Dopaminagonisten und Amantadin können zusammen mit Levodopa/Carbidopa gegeben werden. Eine Dosisanpassung von Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenkann erforderlich werden, wenn diese Arzneimittel zusätzlich bei einer bereits begonnenen Therapie mit Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettengegeben werden.

Falls die Dosis plötzlich vermindert wird oder wenn die Therapie mit Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenbeendet werden muss, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden. Dies gilt insbesondere für Patienten, die Neuroleptika erhalten (siehe 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Wenn eine Narkose erforderlich ist, kann Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettensolange gegeben werden, wie der Patient Arzneimittel einnehmen darf. Wenn die Therapie vorübergehend unterbrochen wird, kann die gewohnte Dosis gegeben werden, sobald der Patient in der Lage ist, Arzneimittel einzunehmen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren)

Bis heute wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Levodopa/Carbidopa bei Neugeborenen und Kindern nicht belegt. Eine Behandlung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.

Anwendung bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Levodopa, Carbidopa oder einen der sonstigen Bestandteile

• Engwinkelglaukom

Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettendarf nicht angewendet werden, wenn die Anwendung eines Sympathomimetikums kontraindiziert ist.

Die gleichzeitige Anwendung von Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenund nicht-selektiven MAO-Hemmern und selektiven MAO-A-Hemmern ist kontraindiziert. Die Anwendung dieser MAO-Hemmer sollte mindestens 2 Wochen vor Beginn einer Behandlung mit Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenabgesetzt werden. Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenkann gleichzeitig mit der empfohlenen Dosis eines selektiven MAO-B-Hemmers (z. B. Selegilin) eingesetzt werden (siehe 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn eine Behandlung mit Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenbegonnen wird, sollten Patienten, die nur mit Levodopa behandelt werden, 8 h vorher die Einnahme beenden.

Bei zuvor nur mit Levodopa behandelten Patienten kann es zu Dyskinesien kommen, da Carbidopa bewirkt, dass mehr Levodopa das Gehirn erreicht, so dass mehr Dopamin gebildet wird. Das Auftreten von Dyskinesien kann eine Dosisminderung erforderlich machen (siehe 4.8 „Nebenwirkungen“).

Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenkann, wie auch Levodopa allein, unwillkürliche Bewegungen und psychische Störungen verursachen. Wenn Levodopa/Carbidopa-Retardtabletten eingesetzt werden, sollten Patienten mit anamnestisch bekannten ausgeprägten unwillkürlichen Bewegungen und psychischen Störungen, die vorher nur mit Levodopa oder schnellfreisetzenden Levodopa/Carbidopa-Tabletten behandelt wurden, sorgfältig überwacht werden. Man nimmt an, dass diese Reaktionen durch das erhöhte Angebot von Dopamin im Gehirn ausgelöst werden.

Die Anwendung von Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenkann ein Wiederauftreten bewirken und eine Dosisreduktion erforderlich machen. Alle Patienten sollten wegen des Auftretens einer Depression mit begleitender Suizidtendenz sorgfältig überwacht werden. Die Behandlung von psychotischen Patienten und solchen mit anamnestisch bekannten Psychosen sollte mit Vorsicht erfolgen. Wenn sich eine bestehende Psychose verschlechtert, sollte Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenabgesetzt werden.

Levodopa wurde mit Schläfrigkeit und Episoden plötzlich eintretender Schlafanfälle in Zusammenhang gebracht. Sehr selten wurde über plötzlich eintretende Schlafanfälle bei Alltagsaktivitäten berichtet, in einigen Fällen ohne Kenntnis oder Warnzeichen. Die Patienten müssen darüber informiert und darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie während der Behandlung mit Levodopa ein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen. Patienten, bei denen Schläfrigkeit und/oder Episoden plötzlich eintretender Schlafanfälle aufgetreten sind, dürfen weder ein Kraftfahrzeug führen noch Maschinen bedienen. Darüber hinaus sollte eine Dosisreduktion oder die Beendigung der Behandlung erwogen werden.

Bei Patienten mit einem akuten Schlaganfall oder mit schwerwiegenden kardiovaskulären oder pulmonalen Erkrankungen, Bronchialasthma, einer Nieren-, Leber- oder endokrinen Störung sowie Ulkuserkrankungen, Hämatemesis und Krampfanfällen in der Anamnese ist Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenmit Vorsicht anzuwenden.

Bei Patienten mit frischem Myokardinfarkt, die noch Vorhof-, Knoten- oder Kammerarrhythmie aufweisen, sollte Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenmit Vorsicht angewendet werden. Bei diesen Patienten sollte die Herzfunktion zu Beginn der Behandlung und bei Dosisanpassungen besonders sorgfältig überwacht werden.

Patienten mit chronischem Engwinkelglaukom können vorsichtig mit Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenbehandelt werden, vorausgesetzt der Augeninnendruck ist gut eingestellt. Die Patienten sind während der Behandlung sorgfältig bezüglich Veränderungen des Augendrucks zu überwachen.

Bei plötzlicher Beendigung einer Behandlung der Parkinson-Krankheit mit Arzneimitteln wurde ein Symptomkomplex beschrieben, der dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnelt, einhergehend mit Muskelsteifigkeit, erhöhter Körpertemperatur, psychischen Veränderungen und einem Anstieg der Phosphokreatinkinase im Serum. Die Patienten sollten daher sorgfältig überwacht werden, wenn die Dosis von Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenplötzlich reduziert oder das Präparat abgesetzt wird, insbesondere wenn der Patient Neuroleptika erhält.

Von einer Anwendung von Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenzur Behandlung pharmakogener extrapyramidaler Reaktionen sowie von Chorea Huntington wird abgeraten.

Impulskontrollstörungen

Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten und / oder anderen dopaminergen Substanzen, die Levodopa enthalten, einschließlich Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtabletten, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Die Überprüfung der Behandlung wird empfohlen, wenn solche Symptome auftreten.

Während der Langzeitbehandlung wird empfohlen, die Leber- und Nierenfunktion sowie die Funktion blutbildender Organe und des Herz-Kreislauf-Systems regelmäßig zu überprüfen.

Laboruntersuchungen

• Levodopa und Carbidopa haben Abweichungen in mehreren Labortests verursacht. Diese können auch mit Levodopa-ratiopharm^® comp. Retardtabletten auftreten. Dazu gehören erhöhte Werte bei Leberfunktionstests wie alkalische Phosphatase, SGOT (AST), SGPT (ALT), Lactatdehydrogenase, Bilirubin, Blutharnstoff, Kreatinin, Harnsäure sowie ein falsch-positiver Coombs-Test.

• Verminderte Werte von Hämoglobin und Hämatokrit, erhöhte Blutzuckerspiegel sowie Leukozyten, Bakterien und Blut im Urin wurden beobachtet.

• Wenn Teststreifen zur Untersuchung auf Ketonurie verwendet werden, kann Levodopa-ratiopharm^® comp. Retardtabletten falsch-positive Ergebnisse für Ketonkörper verursachen. Diese Reaktion verändert sich durch Kochen der Urinprobe nicht. Es können auch falsch-negative Ergebnisse bei der Untersuchung auf Glucosurie mit der Glucoseoxidase-Methode entstehen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antihypertonika

Wenn zu einem Dosierungsplan mit bestimmten Antihypertonika Levodopa mit einem Decarboxylasehemmer hinzukommt, ist eine symptomatische orthostatische Dysregulation aufgetreten. Während der Einstellungsphase einer Behandlung mit Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenkann eine Dosisanpassung der Antihypertonika erforderlich sein.

Antidepressiva

Selten traten Nebenwirkungen, wie z. B. Hypertonie und Dyskinesie auf, wenn Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettengleichzeitig mit trizyklischen Antidepressiva angewendet wurde (siehe 4.3 „Gegenanzeigen“ für Patienten, die MAO-Hemmer erhalten).

Anticholinergika

Anticholinergika können synergistisch mit Levodopa wirken, um einen Tremor zu bessern. Die gleichzeitige Anwendung kann jedoch unwillkürliche Bewegungsstörungen verschlimmern.

Anticholinergika können durch Verzögerung der Resorption die Wirkung von Levodopa verschlechtern. Eine Dosisanpassung von Levodopa kann erforderlich sein.

COMT-Hemmer (Tolcapon, Entacapon)

Die gleichzeitige Anwendung von COMT-(Catechol-O-Methyltransferase-)Hemmern und Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenkann die Bioverfügbarkeit von Levodopa erhöhen. Die Dosierung von Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenmuss möglicherweise angepasst werden.

Dopamin-D₂-Rezeptor-Antagonisten, Benzodiazepine, Isoniazid

Dopamin-D₂-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Phenothiazin-Derivate, Butyrophenone, Risperidon), Benzodiazepine und Isoniazid können die therapeutische Wirkung von Levodopa herabsetzen.

Phenytoin, Papaverin

Die positive Wirkung von Levodopa bei der Parkinson-Krankheit wird durch Phenytoin und Papaverin eingeschränkt. Patienten, die diese Arzneimittel gleichzeitig mit Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtabletteneinnehmen, sollten wegen eines schlechteren therapeutischen Ansprechens sorgfältig überwacht werden.

Selegilin

Die gleichzeitige Anwendung von Selegilin und Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenkann eine schwerwiegende orthostatische Dysregulation hervorrufen (siehe 4.3 „Gegenanzeigen“).

Amantadin

Amantadin wirkt synergistisch mit Levodopa und kann die Nebenwirkungen von Levodopa verstärken. Eine Dosisanpassung von Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenkann erforderlich sein.

Metoclopramid

Metoclopramid beschleunigt die Magenentleerung und kann die Bioverfügbarkeit von Levodopa/Carbidopa erhöhen.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die kardiovaskulären Nebenwirkungen von Levodopa verstärken.

Eisensulfat

Die gleichzeitige Anwendung von Eisensulfat und Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenkann zu einer Resorptionsminderung von Levodopa führen.

Nahrungsmittel

Da Levodopa mit bestimmten Aminosäuren konkurriert, kann die Resorption von Levodopa bei Patienten, die eine proteinreiche Diät machen, gestört sein.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenbei schwangeren Frauen liegen keine ausreichenden Daten vor. Die Ergebnisse von Tierversuchen haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Das potenzielle Risiko für den Embryo bzw. Fetus ist nicht bekannt.

Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettensollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer wenn der Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für den Fetus überwiegt.

Stillzeit

Levodopa tritt in signifikanter Menge in die Muttermilch über. Frauen sollten während der Einnahme von Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettennicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit und Benommenheit können die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.

Patienten, die mit Levodopa behandelt werden und bei denen Schläfrigkeit und/oder Episoden plötzlich eintretender Schlafanfälle auftreten, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie kein Fahrzeug führen oder keinen anderen Tätigkeiten nachgehen dürfen, bei denen sie sich selbst oder andere aufgrund verminderter Aufmerksamkeit dem Risiko schwerer Verletzungen oder des Todes aussetzen (z. B. beim Bedienen von Maschinen), bis diese wiederkehrenden Episoden und die Schläfrigkeit nicht mehr auftreten (siehe auch Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

4.8 Nebenwirkungen

In kontrollierten klinischen Prüfungen an Patienten mit mäßigen bis schweren motorischen Fluktuationen traten unter Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenkeine Nebenwirkungen auf, die durch die Darreichungsform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung bedingt waren.

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Dyskinesie (eine Art von abnormalen unfreiwilligen Bewegungen). Die Inzidenz von Dyskinesien ist unter Behandlung mit Levodopa/Carbidopa-Retardtabletten bei Patienten in einem fortgeschrittenen Stadium motorischer Fluktuationen höher als bei Anwendung schnellfreisetzender Levodopa/Carbidopa-Tabletten (16,5 % versus 12,2 %).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten (> 1/10 000, < 1/1000):Leukopenie, hämolytische und nicht-hämolytische Anämie, Thrombozytopenie

Sehr selten (< 1/10 000):Agranulozytose

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig (> 1/100, < 1/10):Anorexie

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100):Gewichtsab-, -zunahme

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig (> 1/100, < 1/10):Halluzinationen, Verwirrtheit, Benommenheit, Albträume, Schläfrigkeit, Erschöpfung, Schlaflosigkeit, Depressionen sehr selten mit Selbstmordversuchen, Euphorie, Demenz, psychotische Episoden, Antriebssteigerung

Selten (> 1/10 000, < 1/1000): Agitation, Furcht, Denkstörungen, Desorientierung, Kopfschmerzen, gesteigerte Libido, Taubheitsgefühl, Krampfanfälle

Sehr selten (< 1/10 000):Levodopa wird mit Schläfrigkeit in Verbindung gebracht und wurde sehr selten mit übermäßiger Tagesschläfrigkeit und Episoden plötzlich eintretender Schlafanfälle in Verbindung gebracht.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig (> 1/100, < 1/10):Dyskinesien, Chorea, Dystonien, extrapyramidale und motorische Störungen, Bradykinesie.

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100):Ataxie, Verstärkung eines Tremors der Hände

Selten (> 1/10 000, < 1/1000):malignes neuroleptisches Syndrom, Parästhesien, Hinfallen, Gangstörungen, Trismus

Augenerkrankungen

Selten (> 1/10 000, < 1/1000):verschwommenes Sehen, Blepharospasmus, Aktivierung eines latenten Horner-Syndroms, Doppeltsehen, Pupillenerweiterung, Blickkrämpfe

Herzerkrankungen

Häufig (> 1/100, < 1/10):Palpitationen, unregelmäßiger Herzschlag

Gefäßerkrankungen

Häufig (> 1/100, < 1/10):orthostatische Dysregulation, Neigung zu Ohnmachtsanfällen, Synkope

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100):Hypertonie

Selten (> 1/10 000, < 1/1000):Phlebitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100):Heiserkeit, Brustschmerzen

Selten (> 1/10 000, < 1/1000):Dyspnoe, gestörte Normalatmung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig (> 1/100, < 1/10):Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, bitterer Geschmack

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100):Verstopfung, Durchfall, Hypersalivation, Dysphagie, Blähungen

Selten (> 1/10 000, < 1/1000):Dyspepsie, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich, Dunkelfärbung des Speichels, Bruxismus, Schluckauf, gastrointestinale Blutungen, Zungenbrennen, Duodenalulcera

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100):Ödeme

Selten (> 1/10 000, < 1/1000):Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Gesichtsröte, Haarausfall, Exanthem, vermehrtes Schwitzen, Dunkelfärbung des Schweißes, Aktivierung eines malignen Melanoms, Purpura Schoenlein-Henoch

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100):Myospasmus

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100):Dunkelfärbung des Urins

Selten (> 1/10 000, < 1/1000):Harnretention, Harninkontinenz, Priapismus

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100):Schwächegefühl, Unwohlsein, „flare ups“

Impulskontrollstörungen

Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten oder anderen dopaminergen Substanzen, die Levodopa enthalten, einschließlich Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtabletten, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Ein Blepharospasmus kann ein frühes Anzeichen einer Überdosierung sein.

Die Behandlung einer akuten Überdosierung von Levodopa/Carbidopa ist im Allgemeinen die gleiche wie bei einer akuten Überdosierung von Levodopa allein, jedoch ist Pyridoxin nicht geeignet zur Wirkungsabschwächung von Levodopa/Carbidopa. Unter EKG-Kontrolle sollte der Patient sorgfältig wegen der Entwicklung kardialer Arrhythmien beobachtet werden. Wenn erforderlich, sollte eine angemessene antiarrhythmische Therapie erfolgen.

Die Möglichkeit, dass der Patient weitere Arzneimittel zusammen mit Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtabletteneingenommen hat, sollte in Betracht gezogen werden.

Bisher liegen keine Dialyse-Erfahrungen vor, daher ist der Nutzen bei der Behandlung einer Überdosierung nicht bekannt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Levodopa: Dopaminergikum

Carbidopa: Dopadecarboxylase-Hemmer

ATC-Code: N04BA02

Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenist eine Kombination aus Carbidopa, einem aromatischen Aminosäure-Decarboxylase-Hemmer, und Levodopa, dem Stoffwechselvorläufer von Dopamin, in Form einer Tablette mit verzögerter Wirkstofffreisetzung auf Polymerbasis für die Anwendung im Rahmen einer Behandlung der Parkinson-Krankheit.

Levodopa/Carbidopa-Retardtabletten sind besonders geeignet für die Verkürzung der „Off“-Phase bei Patienten, die zuvor mit schnellfreisetzenden Levodopa/Decarboxylasehemmer-Tabletten behandelt wurden und bei denen Dyskinesien und motorische Fluktuationen aufgetreten sind.

Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit, die mit Levodopa behandelt wurden, kann es zu motorischen Fluktuationen kommen, die durch Wirkungsverlust vor Einnahme der nächsten Dosis („wearing off“), Dyskinesie zur Zeit der maximalen Konzentration im Plasma und Akinesie gekennzeichnet sind. Die fortgeschrittene Form von motorischen Fluktuationen („On-off-Phänomen“) zeichnet sich durch nicht vorhersehbare Wechsel von Mobilität zu Immobilität aus. Obwohl die Ursachen motorischer Fluktuationen noch nicht vollständig geklärt sind, wurde nachgewiesen, dass sie durch Behandlungsschemata reduziert werden können, die gleichmäßige Levodopa-Konzentrationen im Plasma bewirken.

Levodopa wird im Gehirn zu Dopamin decarboxyliert und beeinflusst so die Symptome der Parkinson-Krankheit günstig. Carbidopa, das die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren kann, hemmt nur die extrazerebrale Decarboxylierung von Levodopa, so dass mehr Levodopa für den Transport ins Gehirn und für die spätere Umwandlung in Dopamin zur Verfügung steht. Daher ist es normalerweise nicht erforderlich, hohe Dosen Levodopa in kurzen Zeitabständen zu geben. Gastrointestinale und kardiovaskuläre Nebenwirkungen, insbesondere solche, die auf die Dopaminbildung in extrazerebralen Geweben zurück zu führen sind, werden durch die niedrigere Dosis ganz oder teilweise vermieden.

In klinischen Prüfungen wurden bei Patienten mit motorischen Fluktuationen kürzere „Off“-Phasen mit Levodopa/Carbidopa in Retardform im Vergleich zu schnellfreisetzenden Levodopa/Carbidopa-Tabletten beobachtet. Die Reduzierung der „Off“-Zeit ist relativ gering (ca. 10 %), und die Häufigkeit von Dyskinesien war nach Anwendung von Levodopa/Carbidopa-Retardtabletten im Vergleich zu einer Behandlung mit schnellfreisetzenden Levodopa/Carbidopa-Tabletten leicht erhöht.

Bei Patienten ohne motorische Fluktuationen hatten Levodopa/Carbidopa-Retardtabletten unter kontrollierten Bedingungen bei längeren Dosierungsintervallen dieselben therapeutischen Vorteile wie schnellfreisetzende Levodopa/Carbidopa-Tabletten. Eine Besserung anderer Parkinson-Symptome fand insgesamt nicht statt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentrationen im Plasma kann mit Levodopa/Carbidopa 100 mg/25 mg Retardtabletten gegenüber Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg Retardtabletten leicht reduziert sein.

Die Pharmakokinetik von Levodopa nach Verabreichung von Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg Retardtabletten wurde an jungen gesunden Probanden untersucht. Nach Gabe von Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg Retardtabletten dauerte es ca. 2 h, bis die maximalen Levodopa-Spiegel im Plasma erreicht wurden im Vergleich zu 0,75 h bei schnellfreisetzenden Tabletten, die Levodopa und Carbidopa enthalten.

Die mittleren maximalen Levodopa-Plasmaspiegel waren unter Anwendung von Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg Retardtabletten um 60 % reduziert im Vergleich zu schnellfreisetzenden Tabletten, die Levodopa und Carbidopa enthalten.

Die Resorption von Levodopa nach Gabe von Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg Retardtabletten verlief kontinuierlich über einen Zeitraum von 4-6 h. In diesen Studien schwankten die Levodopa-Plasmakonzentrationen innerhalb engerer Grenzen als unter schnellfreisetzenden Tabletten, die Levodopa und Carbidopa enthielten.

Da die Bioverfügbarkeit von Levodopa aus Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg Retardtabletten im Vergleich zu schnellfreisetzenden Tabletten, die Levodopa und Carbidopa enthalten ungefähr 70 % beträgt, sollte die tägliche Levodopa-Dosis der Retardformen in der Regel höher sein als die der schnellfreisetzenden Darreichungsformen.

Es gab keine Hinweise darauf, dass die Wirkstoffe von Levodopa-ratiopharm^®comp. Retardtablettenschnell oder unreguliert freigesetzt wurden.

Nahrungsaufnahme, insbesondere Protein-reiche Nahrung, kann die Resorption von Levodopa beeinflussen. Deshalb sollten die Retardtabletten 30 min vor einer Mahlzeit eingenommen werden. Bei Carbidopa wird bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme AUC um 50 % und C_maxum 40 % reduziert. Diese niedrigeren Plasmaspiegel von Carbidopa sind ohne klinische Bedeutung.

Verteilung

Levodopa wird zusammen mit Carbidopa, einem Decarboxylase-Inhibitor, der die Bioverfügbarkeit erhöht und die Clearance von Levodopa erniedrigt, angewendet. Wenn die Anwendung zusammen mit einem Decarboxylase-Inhibitor erfolgt, beträgt bei Levodopa die Clearance und das Verteilungsvolumen 0,3 l/h/kg bzw. 0,9-1,6 l/kg. Die Proteinbindung von Levodopa im Plasma ist vernachlässigbar. Levodopa wird im Plasma nicht kumuliert.

Metabolismus und Elimination

Die Eliminationshalbwertzeit beträgt bei Levodopa ungefähr 1-2 h. Levodopa wird vollständig metabolisiert. Die gebildeten Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Vier Abbauwege sind bekannt; der Decarboxylierungsschritt ist vorherrschend für Levodopa, das ohne irgendeinen Enzyminhibitor angewendet wird. Wenn Levodopa zusammen mit Carbidopa angewendet wird, wird die Decarboxylase gehemmt, so dass dann die Metabolisierung über die Catechol-O-methyl-Transferase (COMT) zum bestimmenden Abbauweg wird.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierversuche zur pharmakologischen Sicherheit und Toxizität nach wiederholter Anwendung, Mutagenitätsstudien und Untersuchungen zur Karzinogenität ergaben kein besonderes Risiko für den Menschen. In reproduktionstoxikologischen Studien traten bei Kaninchen sowohl nach Gabe von Levodopa als auch nach der Anwendung von Levodopa/Carbidopa viszerale und skelettale Missbildungen auf.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Fumarsäure

Hypromellose

Macrogol 6000

Octadecylhydrogenfumarat-Natriumsalz

Hochdisperses Siliciumdioxid

Chinolingelb (E 104)

Eisenoxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (Aluminium/Aluminium)

Packungsgrößen: 30, 60, 100 oder 200 Retardtabletten

6.6 Hinweise für die Handhabung

Keine speziellen Hinweise.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8. Zulassungsnummern

Levodopa-ratiopharm^®comp. 100 mg/25 mg Retardtabletten

52482.00.00

Levodopa-ratiopharm^®comp. 200 mg/50 mg Retardtabletten

52482.01.00

9. Verlängerung der Zulassungen

26. November 2004

10. Stand der Information

März 2013

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig