Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Levodopa Carbidopa Sandoz 100/25 mg Retardtabletten

Levodopa Carbidopa Sandoz 200/50 mg Retardtabletten

Wirkstoffe: Levodopa und Carbidopa

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Levodopa Carbidopa Sandoz 100/25 mg:

Eine Retardtablette enthält 100 mg Levodopa und 27 mg Carbidopa-Monohydrat, entsprechend 25 mg Carbidopa.

Levodopa Carbidopa Sandoz 200/50 mg:

Eine Retardtablette enthält 200 mg Levodopa und 53,5 mg Carbidopa-Monohydrat, entsprechend 50 mg Carbidopa.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Levodopa Carbidopa Sandoz 100/25 mg Retardtabletten

Ockerfarbene, runde, bikonkave Retardtablette

Levodopa Carbidopa Sandoz 200/50 mg Retardtabletten

Ockerfarbene, runde, bikonvexe Retardtablette

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Idiopathische Parkinson-Krankheit, insbesondere zur Verkürzung der „Off“-Phase bei Patienten, die zuvor mit schnellfreisetzenden Levodopa/Decarboxylasehemmern oder nur mit Levodopa behandelt wurden und motorische Fluktuationen aufwiesen. Die Erfahrungen mit Levodopa/Carbidopa Retardtabletten bei zuvor nicht mit Levodopa behandelten Patienten sind begrenzt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Tagesdosis von Levodopa/Carbidopa sollte sorgfältig ermittelt werden. Die Patienten sollten während der Dosisanpassung gut überwacht werden, insbesondere bezüglich des Auftretens oder einer Zunahme von Übelkeit und abnormen unwillkürlichen Bewegungen wie Dyskinesien, Chorea und Dystonie. Ein Blepharospasmus kann ein frühes Zeichen einer Überdosierung sein.

Die Einnahme der bisherigen Mittel gegen die Parkinson-Krankheit - außer Levodopa - kann bei der Anwendung von Levodopa/Carbidopa Retardtabletten beibehalten werden, allerdings kann eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel erforderlich werden.

Da Carbidopa eine Wirkungsabschwächung von Levodopa durch Pyridoxin verhindert, können Levodopa/Carbidopa Retardtabletten auch von Patienten eingenommen werden, die zusätzlich Pyridoxin (Vitamin B₆) erhalten.

Hinweis

Damit die Retardierung des Arzneimittels erhalten bleibt, dürfen die Retardtabletten nicht geteilt sondern nur im Ganzen eingenommen werden.

Anfangsdosis

Bisher nicht mit Levodopa behandelte Patienten

Levodopa Carbidopa Sandoz 100/25 mg

Levodopa Carbidopa Sandoz 100/25 mg ist geeignet für Patienten, die bisher noch nie Levodopa eingenommen haben oder - falls erforderlich - zur Vereinfachung einer Dosisanpassung bei Patienten, die Levodopa Carbidopa Sandoz 200/50 mg Retardtabletten erhalten.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt zweimal täglich eine Retardtablette. Patienten, die mehr Levodopa benötigen, vertragen im Allgemeinen 3-4 Retardtabletten.

Levodopa Carbidopa Sandoz 200/50 mg

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt zweimal täglich eine Retardtablette. Die Anfangsdosis sollte nicht höher als 600 mg Levodopa/Tag sein Es sollten jeweils mindestens 6 Stunden zwischen den Einzelgaben liegen.

Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 2-4 Tagen vorgenommen werden.

Abhängig von der Schwere der Erkrankung können bis zu 6 Monate erforderlich sein, um einen optimalen Behandlungserfolg zu erreichen.

Dosisempfehlung für Patienten, die bisher mit nicht retardierten, schnellfreisetzenden Levodopa/Decarboxylasehemmern behandelt werden

Die Umstellung auf Levodopa/Carbidopa Retardtabletten sollte zu Beginn in einer Dosierung erfolgen, die höchstens etwa 10 % mehr Levodopa/Tag ergänzt, wenn höhere Dosen erforderlich sind (über 900 mg täglich).

Es sollten mindestens 12 Stunden zwischen der letzten Einnahme von Levodopa plus Decarboxylasehemmer und der ersten Einnahme von Levodopa/Carbidopa Retardtabletten liegen.

Der zeitliche Abstand zwischen den Einzeldosen sollte um 30-50 % auf 4-12 Stunden erhöht werden. Es sollte die niedrigste Dosis am Ende des Tages eingenommen werden, wenn unterschiedlich hohe Einzeldosen zur Anwendung kommen.

Wie unter „Dosisanpassung“ beschrieben, sollte die Dosierung daran angepasst werden, wie der Patient auf die Behandlung anspricht.

Es ist möglich, dass Dosierungen erforderlich werden, die maximal 30 % über der bisherigen Levodopa-Dosis liegen.

Hinweise zur Umstellung von schnellfreisetzenden Levodopa/Carbidopa Tabletten auf Retardtabletten sind in den folgenden Tabellen zu finden:

Levodopa Carbidopa Sandoz 100/25 mg

Levodopa/Carbidopa	Levodopa Carbidopa Sandoz 100/25 mg Retardtabletten
Tagesdosis Levodopa (mg)	Tagesdosis Levodopa (mg)	Anzahl Retardtabletten
100 – 200	200	zweimal täglich 1
300 - 400	400	4 Retardtabletten aufgeteilt in 3 oder mehr Dosen

Für höhere Dosierungen stehen Levodopa Carbidopa Sandoz 200/50 mg Retardtabletten zur Verfügung.

Levodopa Carbidopa Sandoz 200/50 mg

Levodopa/Carbidopa	Levodopa Carbidopa Sandoz 200/50 mg Retardtabletten
Tagesdosis Levodopa (mg)	Tagesdosis Levodopa (mg)	Retardtabletten / Tag
300-400	400	1, zweimal täglich
500-600	600	1, dreimal täglich
700-800	800	4, aufgeteilt in 3 oder mehr Gaben
900-1000	1000	5, aufgeteilt in 3 oder mehr Gaben
1100-1200	1200	6, aufgeteilt in 3 oder mehr Gaben
1300-1400	1400	7, aufgeteilt in 3 oder mehr Gaben
1500-1600	1600	8, aufgeteilt in 3 oder mehr Gaben

Patienten, die bisher mit Levodopa als Monotherapie behandelt wurden

Es müssen mindestens 12 Stunden zwischen der letzten Einnahme von Levodopa und der ersten Einnahme von Levodopa/Carbidopa Retardtabletten liegen. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Ausprägung der Krankheit beträgt die empfohlene Anfangsdosis zweimal täglich 2 Retardtabletten Levodopa Carbidopa Sandoz 100/25 mg bzw. zweimal täglich eine Retardtablette Levodopa Carbidopa Sandoz 200/50 mg.

Dosisanpassung

Nachdem die Dosierung festgelegt ist, kann die Dosis oder die Dosierungshäufigkeit herauf- oder herabgesetzt werden, je nachdem, wie der Patient auf die Behandlung anspricht.

Für die meisten Patienten reicht eine Tagesdosis von 2-8 Retardtabletten Levodopa Carbidopa Sandoz 200/50 mg (entsprechend 4-16 Retardtabletten Levodopa Carbidopa Sandoz 100/25 mg) aus. Die Retardtabletten sollten in Einzelgaben in Abständen von 4-12 Stunden während des Tages eingenommen werden.

Es wurden auch höhere Dosen (bis zu 12 Retardtabletten Levodopa Carbidopa Sandoz 200/50 mg) in kürzeren Zeitabständen (weniger als 4 Stunden) angewendet, was aber im Allgemeinen nicht empfohlen wird.

Es sollte die niedrigste Dosis am Ende des Tages eingenommen werden, wenn die Zeitabstände zwischen den Einzelgaben weniger als 4 Stunden betragen oder wenn unterschiedlich hohe Einzeldosen zur Anwendung kommen.

Im Vergleich zu schnellfreisetzendem Levodopa/Carbidopa kann die gewohnte Wirkung der ersten am Morgen eingenommenen Dosis bei manchen Patienten um bis zu eine Stunde verzögert sein.

Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens drei Tagen vorgenommen werden.

Erhaltungsdosis

Regelmäßige Routineuntersuchungen werden empfohlen, da die Parkinson-Krankheit progressiv ist. Eine Anpassung der festgelegten Levodopa/Carbidopa-Dosis kann erforderlich werden.

Anwendung zusätzlicher Anti-Parkinson-Mittel

Anticholinergika, Dopaminagonisten und Amantadin können zusammen mit Levodopa/Carbidopa gegeben werden. Eine Dosisanpassung von Levodopa/Carbidopa kann erforderlich werden, wenn diese Arzneimittel zusätzlich bei einer bereits begonnenen Therapie mit Levodopa/Carbidopa gegeben werden.

Therapieunterbrechung

Falls die Dosis plötzlich vermindert wird oder wenn die Therapie mit Levodopa/Carbidopa beendet werden muss, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden. Dies gilt insbesondere für Patienten, die Antipsychotika erhalten (siehe 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Plötzliches Absetzen sollte unbedingt vermieden werden.

Wenn eine Narkose erforderlich ist, kann Levodopa/Carbidopa solange gegeben werden, wie der Patient Arzneimittel einnehmen darf. Wenn die Therapie vorübergehend unterbrochen wird, kann die gewohnte Dosis gegeben werden, sobald der Patient in der Lage ist, Arzneimittel einzunehmen.

Anwendung bei Kindern

Bisher ist die Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren nicht nachgewiesen.

Anwendung bei älteren Patienten

Für die Anwendung von Levodopa/Carbidopa bei älteren Patienten liegt viel Erfahrung vor. Die oben angegebenen Empfehlungen spiegeln die klinischen Daten wider, die aus diesen Erkenntnissen gewonnen wurden.

Anwendung bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen Levodopa, Carbidopa oder einen der Hilfsstoffe

- Engwinkelglaukom

- schwere Herzerkrankungen (Herzinsuffiziens, Herzrythmusstörungen)

- akuter Schlaganfall

Levodopa/Carbidopa darf nicht angewendet werden, wenn die Gabe eines Sympathomimetikums kontraindiziert ist.

Die gleichzeitige Anwendung von Levodopa/Carbidopa und nichtselektiven Monoamino-Oxidase-(MAO-)Hemmern und selektiven MAO-A-Hemmern ist kontraindiziert. Die Anwendung dieser MAO-Hemmer sollte mindestens zwei Wochen vor Beginn einer Behandlung mit Levodopa/Carbidopa abgesetzt werden. Levodopa/Carbidopa kann gleichzeitig mit der empfohlenen Dosis eines selektiven MAO-B-Hemmers (z. B. Selegilin-HCl) eingesetzt werden (siehe 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

Da Levodopa ein malignes Melanom aktivieren kann, darf Levodopa/Carbidopa bei Patienten mit verdächtigen und noch nicht diagnostizierten Hauterkrankungen oder bei anamnestisch bekanntem Melanom nicht angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn eine Behandlung mit Levodopa/Carbidopa begonnen wird, sollten Patienten, die bisher nur mit Levodopa behandelt werden, 12 Stunden vorher die Behandlung beenden.

Dem pharmakokinetischen Profil von Retardtabletten mit Levodopa/Carbidopa entsprechend, kann die Wirkung bei Patienten, die an frühmorgendlichen Dyskinesien leiden, im Vergleich zu schnellfreisetzendem Levodopa/Carbidopa mit Verzögerung eintreten.

Die Inzidenz von Dyskinesien ist unter Behandlung mit Retardtabletten mit Levodopa/Carbidopa bei Patienten in einem fortgeschrittenen Stadium motorischer Fluktuationen höher als bei Anwendung schnellfreisetzender Tabletten mit Levodopa/Carbidopa (16,5 % versus 12,2 %).

Bei zuvor nur mit Levodopa behandelten Patienten kann es zu Dyskinesien kommen, da Carbidopa bewirkt, dass mehr Levodopa das Gehirn erreicht, so dass mehr Dopamin gebildet wird. Das Auftreten von Dyskinesien kann eine Dosisminderung erforderlich machen (siehe 4.8 „Nebenwirkungen“).

Levodopa/Carbidopa kann, wie auch Levodopa allein, unwillkürliche Bewegungen und psychische Störungen verursachen.

Wenn Retardtabletten mit Levodopa/Carbidopa eingesetzt werden, sollten Patienten mit anamnestisch bekannten ausgeprägten unwillkürlichen Bewegungen und psychischen Störungen, die vorher nur mit Levodopa oder schnellfreisetzendem Levodopa/Carbidopa behandelt wurden, sorgfältig überwacht werden. Man nimmt an, dass diese Reaktionen durch das erhöhte Angebot von Dopamin im Gehirn ausgelöst werden.

Die Anwendung von Levodopa/Carbidopa Retardtabletten kann ein Wiederauftreten bewirken und eine Dosisreduktion erforderlich machen.

Alle Patienten sollten wegen des Auftretens einer Depression mit begleitender Suizidtendenz sorgfältig überwacht werden. Die Behandlung von psychotischen Patienten und solchen mit anamnestisch bekannten Psychosen sollte mit Vorsicht erfolgen. Wenn sich eine bestehende Psychose verschlechtert, sollte Levodopa/Carbidopa abgesetzt werden.

Levodopa wurde mit Schläfrigkeit und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht. Sehr selten wurde über plötzliches Einschlafen bei Alltagsaktivitäten berichtet, in einigen Fällen unbewusst ohne vorherige Warnzeichen. Die Patienten müssen hierüber informiert und darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie während der Behandlung mit Levodopa ein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Patienten, bei denen Schläfrigkeit und/oder plötzliches Einschlafen aufgetreten ist, dürfen kein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen. Darüber hinaus sollte eine Dosisreduktion oder die Beendigung der Behandlung erwogen werden.

Impulskontrollstörungen

Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten und/oder anderen dopaminergen Substanzen, die Levodopa enthalten, einschließlich Levodopa Carbidopa Sandoz, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Die Überprüfung der Behandlung wird empfohlen, wenn solche Symptome auftreten.

Bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären oder Lungenerkrankungen, Bronchialasthma, einer Nieren-, Leber- oder endokrinen Störung sowie Ulkuserkrankungen, Hämatemesis und Krampfanfällen in der Anamnese ist Levodopa/Carbidopa mit Vorsicht anzuwenden.

Bei Patienten mit frischem Myokardinfarkt, die noch Vorhof-, Knoten- oder Kammerarrhythmie aufweisen, sollte Levodopa/Carbidopa mit Vorsicht angewendet werden. Bei diesen Patienten sollte die Herzfunktion zu Beginn der Behandlung und bei Dosisanpassungen besonders sorgfältig überwacht werden.

Patienten mit chronischem Engwinkelglaukom können vorsichtig mit Levodopa/Carbidopa behandelt werden, vorausgesetzt der Augeninnendruck ist gut eingestellt. Die Patienten sind während der Behandlung sorgfältig bezüglich Veränderungen des Augendrucks zu überwachen.

Bei plötzlicher Beendigung einer Behandlung der Parkinson-Krankheit mit Arzneimitteln wurde ein Symptomkomplex beschrieben, der dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnelt, einhergehend mit Muskelsteifigkeit, erhöhter Körpertemperatur, psychischen Veränderungen und einem Anstieg der Phosphokreatinkinase im Serum. Die Patienten sollen daher sorgfältig überwacht werden, wenn die Dosis von Levodopa/Carbidopa-Kombinationen plötzlich reduziert oder das Präparat abgesetzt wird, insbesondere wenn der Patient Antipsychotika erhält.

Von einer Anwendung von Levodopa/Carbidopa zur Behandlung pharmakogener extrapyramidaler Reaktionen sowie von Chorea Huntington wird abgeraten.

Während der Langzeitbehandlung wird empfohlen, die Leber- und Nierenfunktion sowie die Funktion blutbildender Organe und des Herz-Kreislauf-Systems regelmäßig zu überprüfen.

Bisher ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Levodopa/Carbidopa bei Neugeborenen und Kindern nicht nachgewiesen. Von der Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren wird abgeraten.

Laboruntersuchungen

Levodopa und Carbidopa haben Abweichungen in mehreren Labortests verursacht. Dies kann auch mit Levodopa/Carbidopa Retardtabletten auftreten. Dazu gehören erhöhte Werte bei Leberfunktionstests wie alkalische Phosphatase, SGOT (AST), SGPT (ALT), Laktatdehydrogenase, Bilirubin, Blutharnstoff, Kreatinin, Harnsäure sowie ein positiver Coombs-Test.

Verminderte Werte von Hämoglobin und Hämatokrit, erhöhte Blutzuckerspiegel sowie Leukozyten, Bakterien und Blut im Urin wurden beobachtet.

Wenn Teststreifen zur Untersuchung auf Ketonurie verwendet werden, kann Levodopa/Carbidopa falsch-positive Ergebnisse für Ketonkörper verursachen. Diese Reaktion verändert sich durch Kochen der Urinprobe nicht.

Es können auch falsch-negative Ergebnisse bei der Untersuchung auf Glukosurie mit der Glukoseoxidase-Methode entstehen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Levodopa/Carbidopa mit folgenden Arzneimitteln:

Antihypertonika

Wenn zu einem Dosierungsplan mit bestimmten Antihypertonika Levodopa mit einem Decarboxylasehemmer hinzukommt, ist eine symptomatische orthostatische Dysregulation aufgetreten. Während der Einstellungsphase einer Behandlung mit Levodopa/Carbidopa kann eine Dosisanpassung der Antihypertonika erforderlich sein.

Antidepressiva

Selten traten Nebenwirkungen, wie z. B. Hypertonie und Dyskinesie auf, wenn Levodopa/Carbidopa gleichzeitig mit trizyklischen Antidepressiva angewendet wurde (siehe 4.3 „Gegenanzeigen“ für Patienten, die MAO-Hemmer erhalten).

Anticholinergika

Anticholinergika können synergistisch mit Levodopa wirken, um einen Tremor zu bessern. Die gleichzeitige Anwendung kann jedoch unwillkürliche Bewegungsstörungen verschlimmern. Anticholinergika können durch Verzögerung der Resorption die Wirkung von Levodopa verschlechtern. Eine Dosisanpassung von Levodopa kann erforderlich sein.

Sonstige Arzneimittel

Dopamin-D₂-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Phenothiazine, Butyrophenone, Risperidon), Benzodiazepine und Isoniazid können die therapeutische Wirkung von Levodopa herabsetzen.

Die positive Wirkung von Levodopa bei der Parkinson-Krankheit wird durch Phenytoin und Papaverin eingeschränkt. Patienten, die eines dieserArzneimittel gleichzeitig mit Levodopa/Carbidopa einnehmen, sollten wegen eines schlechteren therapeutischen Ansprechens sorgfältig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Selegilin und Levodopa/Carbidopa kann schwerwiegende orthostatische Dysregulation hervorrufen (siehe 4.3 „Gegenanzeigen“).

COMT-Hemmer (Tolcapon, Entacapon)

Die gleichzeitige Anwendung von COMT-(Catechol-O-Methyltransferase)- Hemmern und Levodopa/Carbidopa kann die Bioverfügbarkeit von Levodopa erhöhen. Die Dosierung von Levodopa/Carbidopa muss möglicherweise angepasst werden.

Amantadin wirkt synergistisch mit Levodopa und kann die Nebenwirkungen von Levodopa verstärken. Eine Dosisanpassung von Levodopa/Carbidopa kann erforderlich sein.

Metoclopramid beschleunigt die Magenentleerung und kann die Bioverfügbarkeit von Levodopa/Carbidopa erhöhen.

Sympathomimetika können die kardiovaskulären Nebenwirkungen von Levodopa verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Eisensulfat und Levodopa/Carbidopa kann zu einer Resorptionsminderung von Levodopa führen.

Da Levodopa mit bestimmten Aminosäuren konkurriert, kann die Resorption von Levodopa bei einigen Patienten, die eine proteinreiche Diät machen, gestört sein.

Die Wirkung einer Anwendung von Antazida und Levodopa/Carbidopa auf die Bioverfügbarkeit von Levodopa wurde nicht untersucht.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Levodopa/Carbidopa bei schwangeren Frauen liegen keine ausreichenden Daten vor. Die Ergebnisse von Tierversuchen haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Levodopa/Carbidopa darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sichere Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.

Stillzeit

Levodopa tritt in signifikanter Menge in die Muttermilch über. Frauen sollten während der Anwendung von Levodopa/Carbidopa nicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten zur Auswirkung dieses Arzneimittels auf die Verkehrstüchtigkeit vor. Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit und Benommenheit können die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.

Patienten, die mit Levodopa behandelt werden und über Schläfrigkeit und/oder plötzliches Einschlafen berichten, sind zu informieren, das Fahren von Fahrzeugen zu unterlassen.

Auch andere Aktivitäten, die die volle Aufmerksamkeit erfordern, sind zu unterlassen (z. B. das Bedienen von Maschinen), da sonst für die Patienten selbst oder andere ein Verletzungs- oder Todesrisiko besteht. Das gilt, bis diese sich wiederholenden Episoden oder die Schläfrigkeit vorüber sind (siehe 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

4.8 Nebenwirkungen

In kontrollierten klinischen Prüfungen an Patienten mit mäßigen bis schweren motorischen Fluktuationen traten unter Levodopa/Carbidopa Retardtabletten keine Nebenwirkungen auf, die durch die Darreichungsform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung bedingt waren.

Störungen des blutbildenden Systems

Selten (> 1/10 000, <1/1 000):Leukopenie, hämolytische und nicht hämolytische Anämie, Thrombozytopenie

Sehr selten (< 1/10 000): Agranulozytose

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig (> 1/100, < 1/10):Anorexie

Gelegentlich (>1/1 000, < 1/100):Gewichtsab-, -zunahme

Psychische Störungen

Häufig (> 1/100, < 1/10):Halluzinationen, Verwirrtheit, Benommenheit, Albträume, Schläfrigkeit, Erschöpfung, Schlaflosigkeit, Depressionen sehr selten mit Selbstmordversuchen, Euphorie, Demenz, psychotische Episoden, Antriebssteigerung

Selten (> 1/10 000, < 1/1 000):Agitation, Furcht, Denkstörungen, Desorientierung, Kopfschmerzen, gesteigerte Libido, Erstarrung, Krampfanfälle

Levodopa/Carbidopa wird mit Schläfrigkeit und bisher sehr selten mit extremer Tagesschläfrigkeit und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht.

Impulskontrollstörungen

Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten oder anderen dopaminergen Substanzen, die Levodopa enthalten, einschließlich Levodopa Carbidopa Sandoz, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Störungen des Nervensystems und der Sinnesorgane

Häufig (> 1/100, < 1/10):Dyskinesien (bei der Anwendung von Levodopa/Carbidopa Retardtabletten wurden im Vergleich zu schnellfreisetzenden Levodopa/Carbidopa Darreichungsformen häufiger Dyskinesien gesehen), Chorea, Dystonien, extrapyramidale und Bewegungsstörungen.

Eine („on-off“-Episoden) Bradykinesie kann nach einigen Monaten bis Jahren nach Beginn einer Behandlung mit Levodopa auftreten und steht wahrscheinlich im Zusammenhang mit einem Fortschreiten der Erkrankung. Eine Anpassung des Dosierungsschemas und der Dosierungsintervalle kann erforderlich werden.

Gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100):Ataxie, Verstärkung eines Tremors der Hände

Selten (> 1/10 000, < 1/1 000):Malignes neuroleptisches Syndrom, Parästhesien, Hinfallen, Gangstörungen, Trismus

Augenleiden

Selten (> 1/10 000, < 1/1 000):verschwommenes Sehen, Blepharospasmus, Aktivierung eines latenten Horner-Syndroms, Doppeltsehen, Pupillenerweiterung, Blickkrämpfe

Ein Blepharospasmus kann ein frühes Anzeichen einer Überdosierung sein.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig (> 1/100, < 1/10):Palpitationen, unregelmäßiger Herzschlag

Funktionsstörungen der Gefäße

Häufig (> 1/100, < 1/10):orthostatische Dysregulation, Neigung zu Ohnmachtsanfällen, Synkope

Gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100):Hypertonie

Selten (>1/10 000, < 1/1 000):Phlebitis

Respiratorische Störungen

Gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100):Heiserkeit, Brustschmerzen

Selten (> 1/10 000, < 1/1 000):Dyspnoe, gestörte Normalatmung

Gastrointestinale Störungen

Häufig (>1/100, < 1/10):Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, bitterer Geschmack

Gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100):Verstopfung, Durchfall, Hypersalivation, Dysphagie, Blähungen

Selten (> 1/10 000, < 1/1 000):Dyspepsie, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich, Dunkelfärbung des Speichels, Bruxismus, Schluckauf, gastrointestinale Blutungen, Zungenbrennen, Duodenalulcera

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100):Ödeme

Selten (> 1/10 000, < 1/1 000):Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Gesichtsröte, Haarausfall, Exanthem, vermehrtes Schwitzen, Dunkelfärbung des Schweißes, Aktivierung eines malignen Melanoms (siehe 4.3 „Gegenanzeigen“), Purpura Schoenlein-Henoch

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates

Gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100):Myospasmus

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100):Dunkelfärbung des Urins

Selten (> 1/10 000, < 1/1 000):Harnretention, Harninkontinenz, Priapismus

Sonstige Störungen

Gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100):Schwächegefühl, Unwohlsein, „flare ups“

4.9 Überdosierung

Die Behandlung einer akuten Überdosierung von Levodopa/Carbidopa ist im Allgemeinen die gleiche wie bei einer akuten Überdosierung von Levodopa allein, jedoch ist Pyridoxin nicht geeignet zur Wirkungsabschwächung von Levodopa/Carbidopa.

Unter EKG-Kontrolle sollte der Patient sorgfältig wegen der Entwicklung kardialer Arrhythmien beobachtet werden. Wenn erforderlich, sollte eine angemessene antiarrhythmische Therapie erfolgen.

Die Möglichkeit, dass der Patient weitere Arzneimittel zusammen mit Levodopa/Carbidopa eingenommen hat, sollte in Betracht gezogen werden.

Bisher liegen keine Dialyse-Erfahrungen vor, daher ist der Nutzen bei der Behandlung einer Überdosierung nicht bekannt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Levodopa: Dopaminergika

Carbidopa: Dopadecarboxylase-Hemmer

ATC-Code: N04BA02

Levodopa Carbidopa Sandoz ist eine Kombination aus Carbidopa, einem aromatischen Aminosäure-Decarboxylase-Hemmer, und Levodopa, dem Stoffwechselvorläufer von Dopamin, in Form einer Tablette mit verzögerter Wirkstofffreisetzung auf Polymerbasis für die Anwendung im Rahmen einer Behandlung der Parkinson-Krankheit.

Levodopa Carbidopa Sandoz ist besonders geeignet für die Verkürzung der „Off“-Phase bei Patienten, die zuvor mit schnellfreisetzenden Levodopa/Decarboxylasehemmern behandelt wurden und bei denen Dyskinesien und motorische Fluktuationen aufgetreten sind.

Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit, die mit Levodopa behandelt wurden, kann es zu motorischen Fluktuationen kommen, die durch Wirkungsverlust vor Einnahme der nächsten Dosis („wearing off“), Dyskinesie zur Zeit der maximalen Konzentration im Plasma und Akinesie gekennzeichnet sind. Die fortgeschrittene Form von motorischen Fluktuationen („On-off-Phänomen“) zeichnet sich durch nicht vorhersehbare Wechsel von Mobilität zu Immobilität aus. Obwohl die Ursachen motorischer Fluktuationen noch nicht vollständig geklärt sind, wurde nachgewiesen, dass sie durch Behandlungsschemata reduziert werden können, die gleichmäßige Levodopa-Konzentrationen im Plasma bewirken.

Levodopa wird im Gehirn zu Dopamin decarboxyliert und beeinflusst so die Symptome der Parkinson-Krankheit günstig. Carbidopa, das die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren kann, hemmt nur die extrazerebrale Decarboxylierung von Levodopa, so dass mehr Levodopa für den Transport ins Gehirn und für die spätere Umwandlung in Dopamin zur Verfügung steht. Daher ist es normalerweise nicht erforderlich, hohe Dosen Levodopa in kurzen Zeitabständen zu geben. Gastrointestinale und kardiovaskuläre Nebenwirkungen, insbesondere solche, die auf die Dopaminbildung in extrazerebralen Geweben zurück zu führen sind, werden durch die niedrigere Dosis ganz oder teilweise vermieden.

In klinischen Prüfungen wurden bei Patienten mit motorischen Fluktuationen kürzere „Off“-Phasen mit Levodopa/Carbidopa in Retardform im Vergleich zu schnellfreisetzenden Levodopa/Carbidopa-Tabletten beobachtet. Die Reduzierung der „Off“-Zeit ist relativ gering (ca. 10 %), und die Häufigkeit von Dyskinesien war nach Anwendung von Levodopa/Carbidopa Retardtabletten im Vergleich zu einer Behandlung mit schnellfreisetzenden

Levodopa/Carbidopa-Tabletten leicht erhöht.

Sowohl durch Patienten als auch behandelnde Ärzte fiel die abschließende Bewertung zur Verbesserung und über die Alltagsaktivitäten im „On“- bzw. „Off“-Zustand für die Behandlung mit Levodopa/Carbidopa Retardtabletten besser aus als für schnellfreisetzende Levodopa/Carbidopa-Tabletten.

Bei Patienten ohne motorische Fluktuationen hatten Levodopa/Carbidopa Retardtabletten unter kontrollierten Bedingungen bei längeren Dosierungsintervallen dieselben therapeutischen Vorteile wie schnellfreisetzende Levodopa/Carbidopa-Tabletten. Eine Besserung anderer Parkinson-Symptome fand insgesamt nicht statt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Levodopa nach Gabe von Levodopa/Carbidopa Retardtabletten wurde an Parkinson-Patienten untersucht. Nicht kontrollierte Lang­zeitanwendung über 3 Monate mit der Gabe von zweimal täglich Levodopa/Carbidopa 100 mg/ 25 mg Retardtabletten (Dosierungen von 200 mg Levodopa mit 50 mg Carbidopa bis 600 mg Levodopa mit 150 mg Carbidopa) zeigte keine Akkumulation von Levodopa im Plasma. Die dosisangepasste Bioverfügbarkeit von einer Retardtablette Levodopa/Carbidopa 100 mg/ 25 mg entsprach der von einer Retardtablette Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg. Die mittlere maximale Plasmakonzentration von Levodopa betrug 70 % nach Gabe von Levodopa/ Carbidopa 100 mg/25 mg Retardtabletten im Vergleich zu der von Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg Retardtabletten. Die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentrationen im Plasma kann mit Levodopa/Carbidopa 100 mg/25 mg Retardtabletten gegenüber Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg Retardtabletten leicht reduziert sein.

Die Pharmakokinetik von Levodopa nach Verabreichung von Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg retard wurde an jungen gesunden Probanden untersucht. Nach Gabe von Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg retard dauerte es ca. zwei Stunden, bis die maximalen Levodopa-Spiegel im Plasma erreicht wurden im Vergleich zu 0,75 Stunden bei schnellfreisetzenden Tabletten, die Levodopa und Carbidopa enthalten.

Die mittleren maximalen Levodopa-Plasmaspiegel waren unter Anwendung von Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg retard um 60 % reduziert im Vergleich zu schnellfreisetzenden Tabletten, die Levodopa und Carbidopa enthalten.

Die in vivoResorption von Levodopa nach Gabe von Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg retard verlief kontinuierlich über einen Zeitraum von 4-6 Stunden. In diesen Studien schwankten die Levodopa-Plasmakonzentrationen innerhalb engerer Grenzen als unter schnellfreisetzenden Tabletten, die Levodopa und Carbidopa enthielten.

Da die Bioverfügbarkeit von Levodopa aus Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg retard im Vergleich zu schnellfreisetzenden Tabletten, die Levodopa und Carbidopa enthalten, ungefähr 70 % beträgt, sollte die tägliche Levodopa-Dosis der Retardformen in der Regel höher sein als die der schnellfreisetzenden Darreichungsformen.

Die Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf die Resorption von Levodopa. Aus der gleichzeitigen Nahrungsaufnahme resultierte eine 50 %ige Reduzierung der AUC und eine 40 %ige der C_maxfür Carbidopa. Diese niedrigeren Plasmaspiegel von Carbidopa sind ohne klinische Bedeutung.

Verteilung

Levodopa wird weitgehend in die meisten Körpergewebe verteilt, aufgrund extensiver peripherer Metabolisierung aber nicht in das zentrale Nervensystem.

Levodopa wird nicht an Plasmaproteine gebunden. Es passiert die Blut-Hirnschranke über ein aktives, sättigbares Transportsystem für große neutrale Aminosäuren.

Carbidopa passiert die Blut-Hirnschranke nicht. Sowohl Levodopa als auch Carbidopa passieren die Plazenta und gehen in die Muttermilch über.

Elimination

In Gegenwart von Carbidopa wird Levodopa hauptsächlich zu Aminosäuren metabolisiert und zu einem geringen Anteil zu Catecholaminen. Alle Metaboliten werden renal eliminiert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierversuche zur pharmakologischen Sicherheit und Toxizität nach wiederholter Anwendung, Mutagenitätsstudien und Untersuchungen zur Karzinogenität ergaben kein besonderes Risiko für den Menschen.

In reproduktionstoxikologischen Studien traten bei Kaninchen sowohl nach Gabe von Levodopa als auch nach der Anwendung von Levodopa/Carbidopa viszerale und skelettale Missbildungen auf.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Fumarsäure

Hypromellose

Macrogol 6000

Octadecylhydrogenfumarat-Natriumsalz

hochdisperses Siliciumdioxid

Chinolingelb (E 104),

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Eisen (III)-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (Aluminium/Aluminium)

Packungsgrößen: 30, 60 und 100 Retardtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

Sandoz Pharmaceuticals GmbH

Raiffeisenstraße 11

83607 Holzkirchen

8. Zulassungsnummern

Levodopa Carbidopa Sandoz 100/25 mg:

52190.00.00

Levodopa Carbidopa Sandoz 200/50 mg

52190.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen/ Verlängerung der Zulassungen

18.06.2003/ 13.08.2010

10. Stand der Information

März 2013

11. Verschreibungspflicht/Apothekenstatus

Verschreibungspflichtig