Document: 11.05.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 01.07.2015   Fachinformation (deutsch)
• 11.05.2014   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Levofloxacin 5 mg/ml Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine 100-ml-Polypropylen-Flasche enthält 500 mg Levofloxacin als Levofloxacin-Hemihydrat.

Ein Milliliter Infusionslösung enthält 5 mg Levofloxacin.

100 ml Infusionslösung enthalten 15,4 mmol (354,2 mg) Natrium (als Chlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Infusionslösung.

Klare, grünlich-gelbe Lösung.

Die Osmolalität der Infusionslösung beträgt ca. 300 mOsm/kg. Der pH-Wert der Infusionslösung beträgt ca. 4.8.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Bei Erwachsenen, bei denen eine intravenöse Therapie als angemessen gilt, ist die Levofloxacin-Infusionslösung für die Behandlung der folgenden Infektionen indiziert, wenn sie durch Levofloxacin-empfindliche Mikroorganismen verursacht wurden:

•    Ambulant erworbene Pneumonie (wenn Antibiotika, die für gewöhnlich zur Anfangsbehandlung dieser Infektion empfohlen werden, nicht eingesetzt werden können).

•    Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis).

•    Chronische bakterielle Prostatitis.

•    Haut- und Weichteilinfektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Vor der Verschreibung von Levofloxacin müssen die landesspezifischen und/oder lokalen Richtlinien über die richtige Anwendung von Fluorochinolonen beachtet werden.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Levofloxacin-Infusionslösung wird ein- oder zweimal täglich durch langsame intravenöse Infusion verabreicht. Die Dosierung hängt vom Typ und der Schwere der Infektion und von der Empfindlichkeit des mutmaßlich ursächlichen Erregers ab. In der Regel ist es möglich, nach wenigen Tagen von der intravenösen Anfangsbehandlung zur oralen Behandlung zu wechseln (Levofloxacin 250 oder 500

mg Tabletten), je nach Zustand des Patienten. Aufgrund der Bioäquivalenz der parenteralen und oralen Formen, kann dieselbe Dosis verwendet werden.

Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer variiert je nach Krankheitsverlauf. Wie bei AntibiotikaTherapien generell, sollte die Verabreichung von Levofloxacin c (Infusionslösung oder Tabletten) mindestens 48 bis 72 Stunden fortgesetzt werden, nachdem der Patient fieberfrei ist oder der Nachweis einer bakteriellen Eradikation gewonnen wurde.

Art der Anwendung

Levofloxacin-Infusionslösung ist nur für langsame intravenöse Infusionen vorgesehen; es wird ein- oder zweimal täglich verabreicht. Die Infusionszeit muss mindestens

30 Minuten für 250 mg oder 60 Minuten für 500 mg Levofloxacin-Infusionslösung betragen (siehe Abschnitt 4.4). Je nach Zustand des Patienten ist es möglich, nach wenigen Tagen von der intravenösen Anfangsbehandlung zur oralen Behandlung zu wechseln.

Über Inkompatibilitäten siehe Abschnitt 6.2, und über Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen siehe Abschnitt 6.6.

Dosierung

Folgende Dosierungsempfehlungen können für Levofloxacin ausgesprochen werden:

Dosierung bei Patienten mit normaler Nieren funktion

(Kreatinin-Clearance > 50 ml/min).

Indikation	Tägliches Dosisregime (je nach Schwere)
Ambulant erworbene Pneumonie	500 mg ein- oder zweimal täglich
Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis	250 mg1 einmal täglich
Chronische bakterielle Prostatitis	500 mg einmal täglich
Haut- und Weichteilinfektionen	500 mg zweimal täglich

¹ Bei schweren Infektionen sollte eine Erhöhung der Dosis in Betracht gezogen werden.

Bestimmte Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min)

	Dosisregime
	250 mg/24 h	500 mg/24 h	500 mg/12 h
Kreatinin- Clearance	erste Dosis: 250 mg	erste Dosis: 500 mg	erste Dosis: 500 mg
50 - 20 ml/min	dann: 125 mg/24 h	dann: 250 mg/24 h	dann: 250 mg/12 h
19-10 ml/min	dann: 125 mg/48 h	dann: 125 mg/24 h	dann: 125 mg/12 h
< 10 ml/min (einschließlich Hämodialyse und CAPD)1	dann: 125 mg/48 h	dann: 125 mg/24 h	dann: 125 mg/24 h

¹ Nach einer Hämodialyse oder kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse (CAPD) ist keine zusätzliche Dosis erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich, da Levofloxacin in keinem relevanten Ausmaß von der Leber metabolisiert und hauptsächlich von den Nieren ausgeschieden wird.

Bei älteren Patienten

Neben der Beachtung einer möglicherweise reduzierten Nierenfunktion bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4 QT-Intervallverlängerung).

Bei Kindern

Levofloxacin ist bei Kindern und Heranwachsenden kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.3    Gegenanzeigen

Levofloxacin-Infusionslösung darf nicht eingesetzt werden:

•    bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Levofloxacin, ein anderes Chinolon oder einen der sonstigen Bestandteile.

•    bei Patienten mit Epilepsie

•    bei Patienten mit anamnestisch bekannten Sehnenerkrankungen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Fluorochinolon

•    bei Kindern oder Heranwachsenden

•    während der Schwangerschaft

•    bei Frauen während der Stillzeit

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

In den meisten schweren Fällen einer Pneumokokkenpneumonie ist Levofloxacin möglicherweise nicht die optimale Therapie.

Durch P. aeruginosa verursachte nosokomiale Infektionen erfordern möglicherweise eine kombinierte Therapie.

Infusionszeit

Die empfohlene Infusionszeit von mindestens 30 Minuten für 250 mg oder 60 Minuten für 500 mg Levofloxacin-Infusionslösung muss beachtet werden. Bei Ofloxacin ist bekannt, dass während der Infusion Tachykardie und ein zeitweiliger Abfall des Blutdrucks auftreten können. In seltenen Fällen kann infolge eines starken Blutdruckabfalls ein Kreislaufkollaps auftreten. Falls während der LevofloxacinInfusion ein auffälliger Blutdruckabfall auftritt (I-Ofloxacin-Isomer), muss die Infusion unverzüglich angehalten werden.

Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA)

Es ist sehr wahrscheinlich, dass Methicillin-resistente Staphylococcus aureus-Bakterien eine Koresistenz gegen Fluorchinolone, einschließlich Levofloxacin, besitzen. Daher empfiehlt sich Levofloxacin nicht für die Behandlung von bekannten oder vermuteten MRSA-Infektionen, außer wenn durch Laborbefunde bestätigt wurde, dass die Organismen auf Levofloxacin empfindlich sind (siehe Abschnitt 5.1).

In seltenen Fällen kann Tendinitis auftreten. Zumeist ist die Achillessehne involviert, und es kann zu einer Sehnenruptur kommen. Das Tendinitis- und SehnenrupturRisiko ist erhöht bei älteren Patienten und Patienten, die Korticosteroide einnehmen. Wenn solche Patienten Levofloxacin verschrieben bekommen, müssen sie daher eng beobachtet werden. Patienten sollten Ihren Arzt konsultieren, falls Symptome einer Tendinitis auftreten. Falls Verdacht auf Tendinitis besteht, muss die Behandlung mit Levofloxacin unverzüglich unterbrochen und für die betroffene Sehne eine angemessene Behandlung eingeleitet werden (z.B. Immobilisierung).

Clostridium-difficile-assoziierte Erkrankung

Diarrhö, insbesondere in schwerer Form, anhaltend und/oder blutig, die während oder nach der Behandlung mit Levofloxacin auftritt, kann ein Hinweis für eine Clostridium-difficile-assoziierte Erkrankung sein, deren schwerste Form die pseudomembranöse Kolitis ist. Falls der Verdacht auf eine pseudomembranöse Kolitis besteht, muss die Behandlung mit Levofloxacin-Infusionslösung unverzüglich unterbrochen und der Patient unverzüglich mit unterstützenden Maßnahmen und einer spezifischer Therapie behandelt werden (z.B. Vancomycin oral). Produkte, die die Peristaltik beeinträchtigen, sind in solchen Fällen kontraindiziert.

Patienten mit Neigung zu Krampfanfällen

Levofloxacin-Infusionslösung ist bei Patienten mit anamnestisch bekannter Epilepsie kontraindiziert, und sollte, wie bei anderen Chinolonen, bei Patienten mit einer Prädisposition für Krampfanfälle sowie bei Patienten mit vorexistierenden Läsionen des zentralen Nervensystems mit äußerster Vorsicht angewendet werden, ebenso wie bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Fenbufen und ähnlichen nichtsteroidalen Antiphlogistika oder mit Arzneimitteln, welche die Schwelle für zerebrale Krampfanfälle herabsetzen, wie zum Beispiel Theophyllin (siehe Abschnitt 4.5). Im Fall von Krampfanfällen sollte die Behandlung mit Levofloxacin abgebrochen werden.

Patienten mit einer Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel

Patienten mit einem latenten oder bestehenden Defekt der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Aktivität könnten anfällig für eine hämolytische Reaktion sein, wenn sie mit Chinonol-Antibiotika behandelt werden, und daher sollte Levofloxacin mit Vorsicht eingesetzt werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da Levofloxacin hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Levofloxacin-Dosis bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Levofloxacin kann bereits nach der ersten Dosis ernste, potenziell tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen (vom Angioödem bis zum anaphylaktischen Schock) (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten die Behandlung unverzüglich abbrechen und ihren Arzt oder einen Notarzt konsultieren, der die adäquaten Notfallmaßnahmen einleiten wird.

Hypoglykämie

Wie bei allen Chinolonen wurden Fälle von Hypoglykämie berichtet, zumeist bei Diabetikern, die eine gleichzeitig eine Behandlung mit einem oralen Antidiabetikum (z.B. Glibenclamid) oder Insulin erhalten. Bei diesen diabetischen Patienten wird die sorgfältige Beobachtung des Blutzuckers empfohlen. (Siehe Abschnitt 4.8).

Vorbeugen einer Photosensibilisierung

Obwohl eine Photosensibilisierung unter Levofloxacin sehr selten auftritt, wird den Patienten empfohlen, sich nicht unnötig starkem Sonnenlicht oder künstlichen UV-Strahlen (z.B. Höhensonne, Solarium) auszusetzen, um einer Photosensibilisierung vorzubeugen.

Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden

Aufgrund von möglicherweise erhöhten Werten bei Gerinnungstests (PT/INR) und/oder verstärkten Blutungen bei Patienten, die mit Levofloxacin in Kombination mit Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Warfarin) behandelt werden, sollten die Gerinnungswerte beobachtet werden, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Psychotische Reaktionen

Psychotische Reaktionen wurden bei Patienten berichtet, die Chinolone einschließlich Levofloxacin einnehmen. In sehr seltenen Fällen führte dies zu Suizidgedanken und selbstgefährdendem Verhalten - manchmal bereits nach einer einzigen Levofloxacin-Dosis (siehe Abschnitt 4.8). Falls der Patient solche Reaktionen entwickelt, muss Levofloxacin abgesetzt werden, und geeignete Maßnahmen müssen eingeleitet werden. Vorsicht wird empfohlen, wenn Levofloxacin bei psychotischen Patienten oder Patienten mit anamnestisch bekannten psychiatrischen Erkrankungen angewendet wird.

Herzerkrankungen

Vorsicht ist bei der Anwendung von Fluorchinolonen einschließlich Levofloxacin im Fall von Patienten geboten, bei denen Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt sind, wie beispielsweise:

•    angeborenes QT-Syndrom

•    gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die für eine    Verlängerung des

QT-Intervalls bekannt sind (z.B.: Antiarrhythmika der Klasse IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika)

•    unkorrigierte Elektrolytentgleisung (z.B.: Hypokaliämie,    Hypomagnesiämie)

•    hohes Alter

•    Herzerkrankung (z.B.: Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt,    Bradykardie)

(Siehe Abschnitt 4.2 Ältere Patienten, Abschnitt 4.5, Abschnitt 4.8, Abschnitt 4.9). Periphere Neuropathie

Bei Patienten, die Fluorchinolone einschließlich Levofloxacin erhalten haben, wurden sensorische oder sensomotorische periphere Neuropathien berichtet, die schnell ausbrechen können. Falls beim Patienten Symptome einer Neuropathie auftreten, sollte Levofloxacin abgesetzt werden, um der Entwicklung eines irreversiblen Zustands vorzubeugen.

Opiate

Bei Patienten, die mit Levofloxacin behandelt werden, kann die Bestimmung von Opiaten im Urin falsch-positive Resultate aufzeigen. Die positiven Opiat-Werte müssen gegebenenfalls durch eine spezifischere Methode verifiziert werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Mit Levofloxacin wurden Fälle von Lebernekrosen bis hin zu lebensbedrohlichem Leberversagen berichtet, hauptsächlich bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, z.B. Sepsis (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass sie bei Anzeichen und Symptomen einer Lebererkrankung, wie Appetitverlust, Ikterus, dunkler Urin, Juckreiz oder ein druckempfindliches Abdomen, die Behandlung abbrechen und ihren Arzt informieren müssen.

Dieses Arzneimittel enthält 15,4 mmol (354,2 mg) Natrium pro 100 ml Lösung. Dies sollte bei Patienten mit einem Ernährungsplan mit kontrollierter Natriumeinnahme und in Fällen, in denen eine Flüssigkeitsbeschränkung erforderlich ist, berücksichtigt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Levofloxacin

Theophyllin, Fenbufen oder ähnliche nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel

In einer klinischen Studie wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Levofloxacin mit Theophyllin nachgewiesen. Es kann jedoch eine ausgeprägte Herabsetzung der Krampfschwelle auftreten, wenn Chinolone zusammen mit Theophyllin, nicht-steroidale Antiphlogistika oder anderen Arzneimitteln verabreicht werden, die die Anfallsschwelle herabsetzen.

Wenn Levofloxacin zusammen mit Fenbufen verabreicht wurde, waren die Levofloxacin-Konzentrationen ca. 13% höher als wenn es allein verabreicht wurde.

Probenecid und Cimetidin

Probenecid und Cimetidin hatten eine statistisch signifikante Wirkung auf die Elimination von Levofloxacin. Die renale Clearance von Levofloxacin wurde durch Cimetidin um 24% und durch Probenecid um 34% reduziert. Dies beruht darauf, dass beide Arzneimittel in der Lage sind, die tubuläre Nierensekretion von Levofloxacin zu blockieren. Allerdings sind bei den in der Studie getesteten Dosen die statistisch signifikanten kinetischen Abweichungen zu gering, um von klinischer Relevanz zu sein.

Vorsicht ist geboten, wenn Levofloxacin zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, die die tubuläre Nierensekretion beeinflussen, wie zum Beispiel Probenecid und Cimetidin, insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion.

Andere relevante Informationen

Klinische pharmakologische Studien haben gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Levofloxacin nicht in klinisch relevantem Ausmaß beeinflusst wird, wenn Levofloxacin zusammen mit folgenden Arzneimitteln verabreicht wird: Kalziumkarbonat. Digoxin, Glibenclamid, Ranitidin.

Wirkung von Levofloxacin auf andere Arzneimittel Ciclosporin

Die Halbwertzeit von Ciclosporin war um 33% erhöht, wenn es zusammen mit Levofloxacin verabreicht wurde.

Vitamin-K-Antagonisten

Erhöhte Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen, die schwerwiegend sein können, wurden bei Patienten berichtet, die mit Levofloxacin in Kombination mit einem Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Warfarin) behandelt werden. Daher sollten die Gerinnungswerte bei Patienten, die mit einem Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Medikamente, die für eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt sind

Levofloxacin sollte ebenso wie andere Fluorchinolone bei Patienten, die Medikamente einnehmen, welche für eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt sind (z.B.: Antiarrhythmika der Klasse IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika) (siehe Abschnitt 4.4) mit Vorsicht eingesetzt werden.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Fertilität

Tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass Levofloxacin keinen Einfluss auf die Fertilität hat.

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten über die Verabreichung von Levofloxacin bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Bei juvenilen und pränatalen Tieren, die Chinolonen ausgesetzt wurden, wurden Auswirkungen auf unreife Knorpel beobachtet; daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Arzneimittel bei unreifen menschlichen Organismen/ Föten Beschädigung der Gelenkknorpel hervorrufen kann (siehe Abschnitt 5.3). Das Produkt ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Levofloxacin beim Menschen/Tier in die Milch übergeht. Da keine solchen Daten vorliegen und angesichts des potenziellen Risikos eines Gelenkschadens ist Levofloxacin während der Stillzeit kontraindiziert.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Einige Nebenwirkungen (z.B. Schwindel/Vertigo, Schläfrigkeit, Sehstörungen) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen und daher in Situationen, bei denen diese Fähigkeiten besonders wichtig sind (z.B. Autofahren, Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.

4.8    Nebenwirkungen

Die nachstehenden Informationen basieren auf Daten aus klinischen Studien an mehr als 5000 Patienten und auf extensiven Post-Marketing-Erfahrungen.

Die Nebenwirkungen werden gemäß der MedDRA-Kodierung in der nachstehenden Tabelle erfasst.

Die Häufigkeiten in dieser Tabelle werden anhand der nachstehenden Konvention definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (>1/1000 bis < 1/100), selten (>1/10000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Pilzinfektionen (und Proliferation von anderen resistenten Mikroorganismen).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Leukopenie, Eosinophilie.

Selten: Thrombozytopenie, Neutropenie.

Sehr selten: Agranulozytose.

Nicht bekannt: Panzytopenie, hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaktischer Schock (siehe Abschnitt 4.4). Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen können manchmal bereits nach der ersten Dosis auftreten.

Nicht bekannt: Überempfindlichkeit (siehe Abschnitt 4.4).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie.

Sehr selten: Hypoglykämie, insbesondere bei diabetischen Patienten (siehe Abschnitt 4.4).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Insomnia, Nervosität.

Selten: Psychotische Erkrankungen, Depressionen, Verwirrung, Aufregung, Ängstlichkeit.

Sehr selten: Psychotische Reaktionen mit selbstzerstörerischem Verhalten, einschließlich Suizidgedanken oder -Versuchen (siehe Abschnitt 4.4), Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit.

Selten: Konvulsion, Tremor, Parästhesie.

Sehr selten: Sensorische und sensomotorische periphere Neuropathie, Dysgeusie einschließlich Ageusie, Parosmie einschließlich Anosmie.

Augenerkrankungen

Sehr selten: Sehstörungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo.

Sehr selten: Beeinträchtigung des Gehörs.

Nicht bekannt: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Selten: Tachykardie.

Nicht bekannt: ventrikuläre Arrhythmie und Torsades de pontes (hauptsächlich bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung berichtet), EKG-QT-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4 und 4.9)

Gefäßerkrankungen

Häufig: Phlebitis.

Selten: Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Bronchospasmus, Dyspnoe.

Sehr selten: Allergische Pneumonitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Durchfall, Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz, Konstipation. Selten: Hämorrhagische Diarrhö, die in sehr selten Fällen ein Hinweis auf eine Enterokolitis einschließlich pseudomembranöse Kolitis sein kann.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Leberenzymwerte (ALT/AST, alkaline Phosphatase, GGT). Gelegentlich: Erhöhte Blutbilirubinwerte im Blut.

Sehr selten: Hepatitis.

Nicht bekannt: Ikterus und schwere Leberschäden, einschließlich von Fällen mit akutem Leberversagen, wurden mit Levofloxacin hauptsächlich bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Exanthem, Pruritus.

Selten: Urtikaria.

Sehr selten: Angioneurotisches Ödem, Photosensibilitätsreaktion.

Nicht bekannt: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom,

Erythema multiforme, Hyperhidrose.

Mukokutane Reaktionen können manchmal bereits nach der ersten Dosis auftreten.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Sehnenerkrankungen (siehe Abschnitt 4.4) einschließlich Tendinitis (z.B. der Achillessehne), Arthralgie, Myalgie.

Sehr selten: Sehnenruptur (siehe Abschnitt 4.4). Diese Nebenwirkung kann innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung auftreten, möglicherweise beidseitig; Muskelschwäche, die bei Patienten mit Myasthenia gravis von besonderer Bedeutung sein kann.

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Erhöhte Kreatininwerte im Blut.

Sehr selten: Akutes Nierenversagen (z.B. infolge einer interstitiellen Nephritis).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reaktionen am Infusionsort.

Gelegentlich: Asthenie.

Sehr selten: Fieber.

Nicht bekannt: Schmerzen (einschließlich Schmerzen in Rücken, Brust und Extremitäten).

Andere Nebenwirkungen, die mit der Einnahme von Fluorchinolonen assoziiert wurden, umfassen:

•    extrapyramidale Symptome und andere Erkrankungen    der

Muskelkoordination,

•    Allergische Vaskulitis,

•    Porphyrie-Anfälle bei Patienten mit Porphyrie.

Nach Toxizitätsversuchen an Tieren oder klinischen pharmakologischen Studien, die mit supratherapeutischen Dosen durchgeführt wurden, sind die am ehesten zu erwartenden und wichtigsten Anzeichen infolge einer akuten Überdosierung der Levofloxacin-Infusionslösung Symptome des zentralen Nervensystems wie Verwirrung, Schwindel, Beeinträchtigung des Bewusstseins und Krampfanfälle, sowie eine Verlängerung des QT-Intervalls.

Im Fall einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen. Aufgrund einer möglichen Verlängerung des QT-Intervalls sollte ein EKG-Monitoring durchgeführt werden.

Hämodialyse einschließlich Peritonealdialyse und CAPD bewirken nicht die Entfernung von Levofloxacin aus dem Körper. Es existiert kein spezifisches Gegenmittel.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Antibiotika zur systemischen Anwendung - Chinolon-Antibiotika, Fluorchinolone ATC-Code: J01MA12

Levofloxacin ist ein synthetischer antibakterieller Wirkstoff der Fluorchinolon-Klasse und ist das S (-) Enantiomer des racemischen Arzneimittelwirkstoffs Ofloxacin.

Wirkmechanismus

Als antibakterielles Fluorochinolon wirkt Levofloxacin auf den DNA-DNA-Gyrasekomplex und die Topoisomerase IV.

PK/PD-Verhältnis

Der Grad der bakteriziden Aktivität von Levofloxacin hängt vom Verhältnis der maximalen Konzentration im Serum (Cmax) oder der Fläche unter der Kurve (AUC) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) ab.

Resistenzmechanismus

Der wichtigste Resistenzmechanismus ist auf eine gyr-A Mutation zurückzuführen. In vitro existiert eine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Fluorchinolonen.

Aufgrund des Wirkungsmechanismus existiert generell keine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Klassen antibakterieller Wirkstoffe.

Grenzwerte

EUCAST empfiehlt MHK-Grenzwerte für Levofloxacin, die empfindliche von intermediären Organismen und intermediäre von resistenten Organismen trennen, die auf der nachstehenden Tabelle für MHK-Untersuchungen (mg/L) präsentiert werden.

Klinische EUCAST-MHK-Grenzwerte für Levofloxacin:

Erreger	Empfindlich	resistent
Enterobacteriacae	<1 mg/L	>2 mg/L
Pseudomonas spp.	<1 mg/L	>2 mg/L
Acinetobacter spp.	<1 mg/L	>2 mg/L

¹    Der S/I-Grenzwert wurde von 1.0 auf 2.0 erhöht, um eine Teilung der Wildtyp-MHK-Verteilung zu vermeiden. Die Grenzwerte beziehen sich auf eine hochdosierte Therapie.

²    Stämme mit MHK-Werten über dem S/I-Grenzwert werden sehr selten oder gar nicht beobachtet. Die Identifikation und Untersuchung der antimikrobiellen Empfindlichkeit jedweden Isolats muss wiederholt werden, und falls die Resultate bestätigt werden, muss das Isolat an ein Referenzlabor gesendet werden.

³    Nicht-speziesbezogene Grenzwerte wurden hauptsächlich auf der Basis von PK/PD-Daten festgelegt und sind unabhängig von den MHK-Verteilungen spezieller Spezies.

Sie sind nur für Spezies anwendbar, denen kein artenspezifischer Grenzwert zugeordnet wurde, und sie sind nicht anwendbar für Spezies, bei denen eine Empfindlichkeitsuntersuchung nicht empfohlen wird oder bei denen kein ausreichender Beweis dafür vorhanden ist, dass die betreffende Spezies ein geeigneter Zielorganismus ist (Enterococcus, Neisseria, gramnegative Anaerobier).

Antibakterielles Spektrum

Die Prävalenz der Resistenz kann geografisch und im Verlauf der Zeit für die gewählten Spezies variieren, und lokale Informationen zur Resistenz sind wünschenswert, insbesondere wenn schwere Infektionen behandelt werden. Gegebenenfalls sollte fachmännischer Rat eingeholt werden, wenn die lokale Prävalenz der Resistenz derart ist, dass der Nutzen des Arzneimittels bei zumindest einigen Infektionsarten zweifelhaft ist.

Allgemein empfindliche Spezies

Aerobe grampostive Bakterien Staphylococcus aureus* Methicillin-empfindlich Staphylococcus saprophyticus Streptococci, Gruppe C und G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae *

Streptococcus pyogenes *

Aerobe gramnegative Bakterien Burkholderia cepacia$

Eikenella corrodens Haemophilus influenzae *

Haemophilus para-influenzae *

Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae *

Moraxella catarrhalis *

Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri

Anaerobe Bakterien Peptostreptococcus

Sonstige

Chlamydophila pneumoniae *

Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila*

Mycoplasma pneumoniae *

Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum

Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem sein kann

Aerobe grampostive Bakterien Enterococcus faecalis*

Staphylococcus aureus, Methicillin-resistent Koagulasenegativer Staphylococcus spp

Aerobe gramnegative Bakterien Acinetobacter baumannii *

Citrobacter freundii *

Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae *

Escherichia coli *

Morganella morganii *

Proteus mirabilis *

Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa*

Serratia marcescens *

Anaerobe Bakterien Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus$

Bacteroides thetaiotamicron$

Bacteroides vulgatus$

Clostridium difficile$

* Die klinische Wirksamkeit wurde für empfindliche Isolate in den zugelassenen klinischen Indikationen nachgewiesen.

$ natürliche intermediäre Empfindlichkeit

Weitere Informationen

Durch P. aeruginosa verursachte nosokomiale Infektionen erfordern möglicherweise eine kombinierte Therapie.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oral verabreichtes Levofloxacin wird schnell und nahezu vollständig resorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen innerhalb 1 h erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 100%.

Nahrungsmittel haben einen geringen Einfluss auf die Resorption von Levofloxacin. Verteilung

Levofloxacin wird zu etwa 30 - 40 % an Serumproteine gebunden. Die wiederholte Gabe von 500 mg Levofloxacin 1-mal täglich zeigt eine vernachlässigbare

Akkumulation. Es existiert eine mäßige aber vorhersehbare Akkumulation von Levofloxacin bei Dosen von 500 mg zweimal täglich. Der Steady-State wird innerhalb von 3 Tagen erreicht.

Penetration in Gewebe und Körperflüssigkeiten

Penetration in Bronchialschleimhaut und epithelialen Flüssigkeitsfilm ( Epithelial Lining Fluid, ELF)

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen in der Bronchialschleimhaut und dem epithelialen Flüssigkeitsfilm (ELF) nach 500 mg po betrugen 8.3 ^g/g bzw. 10.8 ^g/ml. Diese Konzentrationen wurden ca. eine Stunde nach der Verabreichung erreicht.

Penetration in das Lungengewebe

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen im Lungengewebe nach 500 mg po betrugen ca. 11.3 ^g/g und wurden zwischen 4 und 6 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Die Konzentrationen in der Lunge waren durchgehend höher als die Konzentrationen im Plasma.

Penetration in die Blasenflüssigkeit

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen von ca. 4.0 und 6.7 ^g/ml in der Blasenflüssigkeit wurden 2 - 4 Stunden nach 3-tägiger Verabreichung von 500 mg ein- bzw. zweimal täglich erreicht.

Penetration in den Liquor

Levofloxacin weist eine geringe Penetration in den Liquor auf.

Penetration in das Prostatagewebe

Nach 3-tägiger oraler Verabreichung von 500 mg Levofloxacin einmal täglich betrug die durchschnittliche Konzentration im Prostatagewebe 8,7 ^g/g, 8.,2 ^g/g bzw.

2,0 ^g/g nach 2 Stunden, 6 Stunden bzw. 24 Stunden; das mittlere Verhältnis der Prostata-/Plasmakonzentration betrug 1,84.

Konzentration im Urin

Die durchschnittliche Konzentration im Urin 8-12 Stunden nach einer einzigen oralen Dosis von 150 mg, 300 mg bzw. 500 mg Levofloxacin betrug 44 mg/l, 91 mg/l bzw. 200 mg/l.

Biotransformation

Levofloxacin wird in sehr geringem Ausmaß metabolisiert, wobei die Metaboliten Desmethyl-Levofloxacin und Levofloxacin N-Oxid sind. Diese Metaboliten machen weniger als 5% der über den Urin ausgeschiedenen Dosis aus. Levofloxacin ist stereochemisch stabil und wird keiner chiralen Inversion unterzogen.

Elimination

Nach oraler und intravenöser Verabreichung wird Levofloxacin relativ langsam aus dem Plasma eliminiert (t/₂: 6 - 8 h). Die Ausscheidung erfolgt primär über die Nieren (> 85% der verabreichten Dosis).

Nach einer intravenösen und oralen Verabreichung gibt es keine bedeutenden Unterschiede in der Pharmakokinetik von Levofloxacin, was darauf hindeutet, dass die orale und intravenöse Verabreichung austauschbar sind.

Linearität

Die Pharmakokinetik von Levofloxacin ist in einem Bereich von 50 bis 600 mg linear.

Personen mit Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Levofloxacin wird von einer Nierenfunktionsstörung beeinflusst. Mit abnehmender Nierenfunktion, verringern sich renale Elimination und Clearance, und die Eliminations-Halbwertzeiten erhöhen sich, wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt wird:

Clcr [ml/min]	< 20	20 - 40	50 - 80
CIr [ml/min]	13	26	57
ti/2 [h]	35	27	9

Altere Patienten

Es existieren keine signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Levofloxacin zwischen jungen und älteren Patienten, ausgenommen derer, die mit den Unterschieden der Kreatinin-Clearance zusammenhängen.

Geschlechtspezifische Unterschiede

Separate Analysen für männliche und weibliche Patienten zeigten geringe bis marginale geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Levofloxacin. Es gibt keinen Nachweis, dass diese geschlechtsspezifischen Unterschiede klinisch relevant sind.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die Werte der mittleren tödlichen Dosis (LD50), die bei Mäusen und Ratten nach intravenöser Verabreichung von Levofloxacin beobachtet wurden, lagen im Bereich 250-400 mg/kg; bei Hunden lag der LD50-Wert bei ca. 200 mg/kg, wobei eines von zwei Tieren starb, die diese Dosis erhielten.

Toxitität bei wiederholter Gabe

Bei Studien zur wiederholten intravenösen Gabe (1 Monat) umfassten die häufigen Beobachtungen einen reduzierten Nahrungskonsum und geringfügige Anderungen der hämatologischen und biochemischen Parameter bei 180 mg/kg/Tag bei Ratten und einen geringfügig reduzierten Nahrungs- und Wasserkonsum bei 63 mg/kg/Tag beim Affen.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten hatte Levofloxacin keine Auswirkungen auf die Fertilität oder Reproduktion und war auch nicht teratogen. Bei Kaninchen hatte Levofloxacin keine Auswirkungen auf die Fertilität, war nicht teratogen und die einzige Wirkung auf Föten war eine verzögerte Reifung bei Dosen, die zu maternaler Toxizität führen.

Genotoxizität und Karzinogenes Potenzial

Levofloxacin rief in den Lungenzellen des Chinesischen Zwerghamsters in vitro Chromosomenanomalien bei 100 ^g/ml oder mehr hervor, in Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung. Levofloxacin zeigte jedoch in einer Reihe von in vitro-und in vivo-Untersuchungen kein genotoxisches Potenzial, und es zeigte sich kein Hinweis auf karzinogenes Potenzial.

Phototoxisches Potenzial

Untersuchungen mit Mäusen zeigten sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Dosierung, dass Levofloxacin nur bei sehr hohen Dosen eine phototoxische Wirkung aufweist. Levofloxacin zeigte keinerlei genotoxisches Potenzial in einer Photomutagenitätsuntersuchung, und es reduzierte die Tumorentwicklung in einer Photokarzinogentätsuntersuchung.

Toxizität für die Gelenke

Wie auch andere Fluorchinolone zeigte Levofloxacin bei Ratten und Hunden Auswirkungen auf die Knorpel (Blasen und Hohlraumbildungen). Diese Befunde waren bei jungen Tieren ausgeprägter.

Bei unreifen Hunden (4-5 Monate alt) führten orale Levofloxacin-Dosen von 10 mg/kg/Tag über 7 Tage und intravenöse Levofloxacin-Dosen von 4/mg/kg/Tag über 14 Tage zu arthropathischen Läsionen. Die Verabreichung von oralen Dosen von 300 mg/kg/Tag über 7 Tage und intravenösen Dosen von 60 mg/kg/Tag über 4 Wochen rief bei jugendlichen Ratten Arthropathie hervor. Dreimonatige Beagles, die eine orale Levofloxacin-Dosis von 40 mg/kg/Tag erhielten, zeigten eine klinisch schwere Arthrotoxizität, die zu einem Abbruch der Dosierung am 8. Tag einer 14tägigen Dosierroutine führten. Leichte klinische Muskel-Skelett-Auswirkungen bei Abwesenheit grob-pathologischer oder histopathologischer Auswirkungen resultierten aus dem niedrigsten Dosis-Level von 2.5 mg/kg/Tag (ca. 0.2-faches der pädiatrischen Dosis, basierend auf AUC-Vergleichen). Synovitis und Gelenkknorpelläsionen wurden bei 10- und 40-mg/kg-Dosis-Levels beobachtet (ca. 0.7-faches bzw. 2.4-faches der pädiatrischen Dosis, basierend auf AUC-Vergleichen). Die grob pathologischen und histopathologischen Veränderungen an den Gelenken blieben bis zum Ende der 18wöchigen Erholungsperiode für diejenigen Hunde bestehen, die Dosis-Levels von 10 und 40 mg/kg/Tag erhielten.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Die Levofloxacin 5 mg/ml-Infusionslösung sollte nicht mit Heparin- oder alkalischen Lösungen gemischt werden (z.B. Natriumhydrogenkarbonat). Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, mit Ausnahme der in Abschnitt 6.6 aufgeführten Produkte.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Haltbarkeit nach Entfernung des Umbeutels:

Produkt muss nach Entfernung des Beutels sofort verbraucht werden.

Keine Verdünnung vor der Verabreichung erforderlich.

Nach dem Öffnen zeigte sich für das verdünnte Produkt eine chemische und physikalische Stabilität für 2 Stunden bei 25°C.

Vom mikrobiologischen Standpunkt aus sollte die Infusionslösung nach dem Öffnen sofort verwendet werden. Wird das Arzneimittel nicht sofort verwendet, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen nach dem Öffnen in der Verantwortung des Anwenders, es sei denn, die Rekonstruktion/Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten Bedingungen.

Die Flaschen im Umbeutel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen (siehe Abschnitt 6.3). Vor Gebrauch optisch prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

100 ml, Polypropylen-Plastikflaschen, mit einem geformten Plastikdeckel, einer Gummidichtung (Typ II) und einer Aufreißlasche. Jede Flasche befindet sich in einem metallisierten Plastikbeutel. Packungen zu je 10 Flaschen sind erhältlich.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige

Hinweise zur Handhabung

Levofloxacin 5 mg/ml Infusionslösung sollte sofort nach der Perforation des Gummistoppers verwendet werden, um bakterieller Kontaminierung vorzubeugen. Während der Infusion sind keine Lichtschutzmaßnahmen erforderlich.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Nur zum einmaligen Gebrauch.

Vermischung mit anderen Infusionslösungen:

Levofloxacin-Infusionslösung ist mit folgenden Infusionslösungen kompatibel, wenn es in Konzentrationsbereichen (0.5-4 mg/ml) verdünnt wird:

•    0.9 % (9 mg/ml) Natriumchlorid-Lösung.

•    5% (50 mg/ml) Dextrose-Injektion.

•    2.5 % (25 mg/ml) Dextrose in Ringer-Lösung.

Kombinierte Lösungen zur parenteralen Ernährung (Aminosäuren, Kohlenhydrate, Elektrolyte):

Levofloxacin-Infusionslösung kann allein oder mit einer der o.g. Infusionen verabreicht werden.

Zu Inkompatibilitäten siehe Abschnitt 6.2.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Noridem Enterprises Ltd.

Evagorou & Makariou Mitsi Building 3 Office 115, 1065 Nikosia Zypern

Mitvertrieb:

DEMO Pharmaceuticals GmbH Airport Business Center Am Söldnermoos 17 D-85399 Hallbergmoos Tel: 0811/555455-0

83108.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

05/03/2014

10.    STAND DER INFORMATION

04/2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig