Levofloxacin Hikma 5 Mg/Ml Infusionslösung

Document: 08.04.2013 Fachinformation (deutsch) change

2626- 2 -

^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 84460.00.00

___________________________________________________________

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Levofloxacin Hikma 5 mg/ml Infusionslösung

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml der Infusionslösung enthält 5 mg Levofloxacin (als Hemihydrat).

Ein 50 ml Beutel mit Infusionslösung enthält 250 mg Levofloxacin (als Hemihydrat).

Ein 100 ml Beutel mit Infusionslösung enthält 500 mg Levofloxacin (als Hemihydrat).

Dieses Arzneimittel enthält 8,1 mmol Natrium in 50 ml Lösung und 16,2 mmol Natrium in 100 ml Lösung.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1

FE 3. Darreichungsform

Infusionslösung.

Klare, grünlich-gelbe Lösung frei von Partikeln.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Sofern eine intravenöse Behandlung angemessen ist, ist die Levofloxacin Hikma Infusionslösung angezeigt zur Behandlung von folgenden Infektionen bei Erwachsenen, wenn diese durch Levofloxacin-empfindliche Erreger verursacht sind:

– Ambulant erworbene Pneumonie,

– Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis),

– Chronische bakterielle Prostatitis,

– Haut- und Weichteilinfektionen.

Nationale und/oder lokale Richtlinien für einen angemessenen Gebrauch von Fluorchinolonen sollten vor Verordnung von Levofloxacin Hikma beachtet werden.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Levofloxacin Hikma Infusionslösung wird einmal oder zweimal täglich langsam intravenös infundiert. Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Infektion und der Empfindlichkeit des vermuteten ursächlichen Erregers. In der Regel ist es möglich je nach Zustand des Patienten nach einigen Tagen von der intravenösen Initialbehandlung auf die orale Behandlung (250 mg oder 500 mg Filmtabletten) umzustellen. Auf Grund der Bioäquivalenz der parenteralen und oralen Darreichungsformen kann die Dosis beibehalten werden.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Krankheitsverlauf. Wie bei anderen Antibiotika

wird empfohlen, die Behandlung mit Levofloxacin Hikma mindestens 48 bis 72 Stunden über die Entfieberung oder die nachweisliche Eradikation des Erregers hinaus fortzusetzen.

Dosierung

Für Levofloxacin Hikma Infusionslösung können folgende Dosierungsempfehlungen gegeben werden:

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >50 ml/min)

Indikation	Tagesdosierung (entsprechend dem Schweregrad)	Dauer der Behandlung
ambulant erworbene Pneumonie	500 mg ein- oder zweimal täglich	7-14 Tage
komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)	250 mg¹ einmal täglich	7-14 Tage
Chronische bakterielle Prostatitis	500mg einmal täglich	28 Tage
Haut- und Weichteilinfektionen	500 mg zweimal täglich	7-14 Tage

1 = bei schweren Infektionen ist eine Dosiserhöhung zu erwägen

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min)

	Dosierungsschema
	250 mg/24 Stunden	500 mg/24 Stunden	500 mg/12 Stunden
Kreatinin Clearance	Erstdosis: 250 mg	Erstdosis: 500 mg	Erstdosis: 500 mg
50 - 20 ml/min	dann: 125 mg/24 Stunden	dann: 250 mg/24 Stunden	dann: 250 mg/12 Stunden
19-10 ml/min	dann: 125 mg/48 Stunden	dann: 125 mg/24 Stunden	dann: 125 mg/12 Stunden
< 10 ml/min (einschließlich Hämodialyse und CAPD)1	dann: 125 mg/48 Stunden	dann: 125 mg/24 Stunden	dann: 125 mg/24 Stunden

1 = Nach Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) sind keine zusätzlichen Dosen erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Dosisanpassung ist bei dieser Patientengruppe nicht erforderlich, da Levofloxacin nicht nennenswert in der Leber metabolisiert und vorwiegend renal ausgeschieden wird.

Ältere Patienten

Neben der Beachtung einer möglicherweise reduzierten Nierenfunktion bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. Abschnitt 4.4 ,,QT-Intervallverlängerung‘‘).

Kinder

Levofloxacin Hikma ist kontraindiziert bei Kindern und Jugendlichen in der Wachstumsphase (s. Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Levofloxacin Hikma Infusionslösung ist nur zur langsamen intravenösen Infusion vorgesehen und wird einmal oder zweimal täglich angewendet. Die Infusionsdauer für 250 mg muss mindestens 30 Minuten und für 500 mg Levofloxacin Hikma mindestens 60 Minuten betragen (s. auch Abschnitt 4.4). Je nach Zustand des Patienten kann nach einigen Tagen von der intravenösen Initialbehandlung bei gleicher Dosis auf die orale Darreichungsform umgestellt werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Levofloxacin Hikma Infusionslösung darf nicht angewendet werden:

- bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Levofloxacin oder einen der sonstigen Bestandteile,

- bei Patienten mit Epilepsie,

- bei Patienten mit Sehnenbeschwerden nach früherer Anwendung von Fluorchinolonen,

- bei Kindern und Jugendlichen in der Wachstumsphase,

- während der Schwangerschaft,

- während der Stillzeit.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

In Fällen von schwerster Pneumokokken-Pneumonie kann Levofloxacin Hikma möglicherweise nicht die optimale Therapie sein. Nosokomiale Infektionen durch P. aeruginosa können möglicherweise eine Kombinationstherapie erfordern.

Infusionszeit

Die empfohlene Infusionszeit von mindestens 30 Minuten für 250 mg und von mindestens 60 Minuten für 500 mg Levofloxacin Hikma sollte eingehalten werden. Für Ofloxacin ist bekannt, dass während der Infusion Tachykardien und vorübergehende Blutdruckabfälle auftreten können. In seltenen Fällen kann es infolge eines starken Blutdruckabfalls zum Kreislaufkollaps kommen. Sollte es während der Infusion von Levofloxacin (L-Isomer von Ofloxacin) zu einem deutlichen Blutdruckabfall kommen, ist die Infusion umgehend zu unterbrechen.

Tendinitis und Sehnenruptur

Selten kann es zu einer Tendinitis kommen. Sie betrifft am häufigsten die Achillessehne und kann zu einer Sehnenruptur führen. Das Risiko einer Tendinitis oder Sehnenruptur ist bei älteren Patienten und bei Behandlung mit Kortikosteroiden erhöht. Daher sind diese Patienten nach Verordnung von Levofloxacin Hikma engmaschig zu überwachen. Alle Patienten sollten ihren Arzt um Rat fragen, wenn sie Symptome einer Tendinitis verspüren. Bei Verdacht auf eine Sehnenentzündung muss die Behandlung mit Levofloxacin Hikma sofort beendet und die betroffene Sehne entsprechend behandelt werden (z.B. Immobilisation).

Durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankungen

Diarrhö, insbesondere wenn sie schwer, anhaltend und/oder blutig während oder nach der Behandlung mit Levofloxacin Hikma auftritt, kann ein Hinweis auf eine durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankung sein, deren schwerste Form die pseudomembranöse Kolitis ist. Bei Verdacht auf eine pseudomembranöse Kolitis muss die Behandlung mit Levofloxacin Hikma sofort beendet werden. Die Patienten sollten unverzüglich mit unterstützenden Maßnahmen und einer spezifischen Therapie (z.B. Vancomycin oral) behandelt werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in solchen Fällen kontraindiziert.

Patienten mit Neigung zu Krampfanfällen

Levofloxacin Hikma ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Epilepsie und sollte wie andere Chinolone auch nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden bei Prädisposition für epileptische Anfälle, wie z.B. bei Patienten mit bestehenden ZNS-Läsionen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Fenbufen oder vergleichbaren nichtsteroidalen Antiphlogistika oder mit Arzneimitteln, die die Krampfschwelle herabsetzen wie beispielsweise Theophyllin (siehe hierzu auch Abschnitt 4.5). Bei Auftreten konvulsiver Krämpfe sollte die Behandlung mit Levofloxacin abgebrochen werden.

Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel

Patienten mit latentem oder bestehendem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel neigen möglicherweise zu hämolytischen Reaktionen, wenn sie mit Chinolonen behandelt werden. Deshalb sollte Levofloxacin mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da Levofloxacin vorwiegend renal ausgeschieden wird, sollte die Dosis von Levofloxcin Hikma bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden (s. Abschnitt 4.2).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Levofloxacin kann schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen

(z.B. Angioödeme bis hin zum anaphylaktischen Schock) hervorrufen, gelegentlich schon nach der ersten Dosis (s. Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt oder einen Notarzt informieren, der angemessene Notfallmaßnahmen einleiten wird.

Hypoglykämie

Wie bei allen Chinolonen sind Hypoglykämien berichtet worden, üblicherweise bei Diabetikern, die gleichzeitig mit einem oralen Antidiabetikum (z.B. Glibenclamid) oder mit Insulin behandelt wurden. Bei diesen diabetischen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen

(s. Abschnitt 4.8).

Prävention der Photosensibilisierung

Obwohl eine Photosensibilisierung bei der Anwendung von Levofloxacin nur sehr selten auftritt, wird empfohlen, dass sich Patienten nicht unnötig starker Sonnenbestrahlung oder künstlichen UV-Strahlungen (z.B. Höhensonne, Solarium) aussetzen, um eine Photosensibilisierung zu vermeiden.

Patienten unter Behandlung mit Vitamin K-Antagonisten

Wegen möglicher Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen bei Patienten, die mit Levofloxacin Hikma und Vitamin K-Antagonisten (z.B. Warfarin) in Kombination behandelt werden, sollten die Gerinnungswerte überwacht werden, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden (s. Abschnitt 4.5).

Psychotische Reaktionen

Unter der Behandlung mit Chinolonen, einschließlich Levofloxacin, sind psychotische Reaktionen bei Patienten berichtet worden. Sehr selten entwickelten sie sich zu suizidalen Gedanken und selbstgefährdendem Verhalten — manchmal schon nach einer einzelnen Dosis von Levofloxacin (s. Abschnitt 4.8). Falls ein Patient solche Reaktionen entwickelt, ist Levofloxacin abzusetzen und sind geeignete Maßnahmen einzuleiten. Vorsicht ist angezeigt, wenn Levofloxacin bei psychotischen Patienten oder solchen mit psychiatrischen Erkrankungen in ihrer Krankengeschichte angewendet wird.

QT-Intervallverlängerung

Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für QT-Intervallverlängerungen ist bei der Anwendung von Fluorchinolonen, einschließlich Levofloxacin, Vorsicht angezeigt. Solche Risikofaktoren sind, zum Beispiel:

angeborenes QT-Syndrom
Begleitmedikation mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern können (z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide).
nicht ausgeglichene Störung des Elektrolyt-Gleichgewichts (z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)
höheres Lebensalter
Herzerkrankungen (z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Bradykardie)

(s. Abschnitt 4.2 ,,Ältere Patienten‘‘, Abschnitt 4.5, Abschnitt 4.8, Abschnitt 4.9).

Periphere Neuropathie

Unter der Behandlung mit Fluorchinolonen, einschließlich Levofloxacin, sind bei Patienten sensorische oder sensomotorische periphere Neuropathien berichtet worden, die schnell einsetzen können. Wenn Patienten Symptome einer Neuropathie entwickeln, sollte Levofloxacin abgesetzt werden, um der Entwicklung eines irreversiblen Schadens vorzubeugen.

Opiate

Unter Behandlung mit Levofloxacin kann bei Patienten der Opiatnachweis im Urin falschpositiv

ausfallen. Falls erforderlich, sollten positive Ergebnisse durch spezifischere Methoden bestätigt werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Unter Levofloxacin wurden Fälle von Lebernekrosen bis hin zum lebensbedrohlichen Leberversagen berichtet, insbesondere bei Patienten mit schweren Grund-/Begleiterkrankungen, z. B. Sepsis (s. Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie die Behandlung abbrechen und ihren

Arzt konsultieren sollen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung entwickeln wie z.B. Appetitlosigkeit, Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz und Druckschmerz im Bauch.

Methicillin resistente Staphylococcus aureus (MRSA)

Levofloxacin wirkt nicht bei Infektionen, die durch MRSA (siehe Abschnitt 5.1) verursacht werden. Bei Infektionen mit Verdacht auf MRSA sollte Levofloxacin mit anderen Mitteln, die zur Behandlung von MRSA Infektionen zugelassen sind, kombiniert werden.

Myasthenia gravis

Levofloxacin kann die Symptome einer Myasthenia gravis verstärken und zu einer lebensbedrohlichen Schwäche der Atemmuskulatur führen. Bei jeglichem Anzeichen von Atemnot sollten sofort geeignete Gegenmaßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält 8,1 mmol Natrium in 50 ml Lösung und 16,2 mmol Natrium in 100 ml Lösung. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten unter Natrium kontrollierter Diät.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Levofloxacin Hikma

Theophyllin, Fenbufen oder vergleichbare nichtsteroidale Antiphlogistika

In einer klinischen Studie konnten keine pharmakokinetischen Interaktionen von Levofloxacin

mit Theophyllin nachgewiesen werden. Es kann jedoch möglicherweise zu einer deutlichen Herabsetzung der Krampfschwelle kommen, wenn Chinolone gleichzeitig mit Theophyllin, nichtsteroidalen Antiphlogistika oder anderen Substanzen gegeben werden, die die zerebrale Krampfschwelle herabsetzen.

Die Levofloxacin- Konzentrationen waren unter gleichzeitiger Fenbufen-Medikation ca. 13 % höher als bei alleiniger Gabe.

Probenecid und Cimetidin

Probenecid und Cimetidin hatten einen statistisch signifikanten Effekt auf die Elimination von Levofloxacin. Die renale Clearance von Levofloxacin wurde durch Cimetidin (24 %) und Probenecid (34 %) reduziert, da beide Arzneimittel die renale tubuläre Sekretion von Levofloxacin hemmen können. Es ist jedoch bei den in der Studie getesteten Dosen unwahrscheinlich, dass die statistisch signifikanten kinetischen Unterschiede klinisch relevant sind.

Bei gleichzeitiger Gabe von Mitteln, die die tubuläre renale Sekretion beeinflussen, z.B. Probenecid und Cimetidin, sollte Levofloxacin vorsichtig angewendet werden. Dies gilt besonders bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Weitere Hinweise

In klinisch-pharmakologischen Studien zeigte sich keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Levofloxacin bei gleichzeitiger Gabe folgender Arzneimittel: Calciumcarbonat, Digoxin, Glibenclamid, Ranitidin.

Wirkungen von Levofloxacin Hikma auf andere Arzneimittel

Ciclosporin

Die Halbwertszeit von Ciclosporin war bei gleichzeitiger Gabe von Levofloxacin um 33 % verlängert.

Vitamin K-Antagonisten

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Levofloxacin und Vitamin K-Antagonisten (z.B. Warfarin) behandelt wurden, wurden eine Verlängerung der Prothrombinzeit (Erhöhung der INR/Abfall des Quick-Wertes) und/oder auch Blutungen berichtet. Diese Blutungen können auch schwer sein. Deshalb sollten die Gerinnungswerte (INR bzw. Quick-Wert) bei Patienten, die mit Vitamin K-Antagonisten behandelt werden, überwacht werden (s. Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern können

Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern können (z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide), sollte Levofloxacin, wie andere Chinolone, nur mit Vorsicht eingesetzt werden (s. Abschnitt 4.4 ,,QT-Verlängerung‘‘).

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien zur Reproduktion gaben keinen Anlass zur Besorgnis. Dennoch darf Levofloxacin Hikma bei Schwangeren nicht angewendet werden, da Studien am Menschen fehlen und tierexperimentell das Risiko einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe belasteter Gelenke durch Fluorchinolone bei heranwachsenden Tieren beobachtet wurde (s. Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Auf Grund fehlender Studien am Menschen und wegen des tierexperimentell beobachteten Risikos einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe belasteter Gelenke bei heranwachsenden Tieren durch Fluorchinolone darf Levofloxacin Hikma bei stillenden Frauen nicht angewendet werden (s. Abschnitte 4.3 und 5.3).

Fertilität

Levofloxacin hat keinen Einfluss auf die Fertilität. Die einzige Auswirkung auf den Fetus war eine verzögerte Reifung aufgrund der mütterlichen Toxicität.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Levofloxacin Hikma hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Einige unerwünschte Wirkungen (z.B. Benommenheit/Schwindel, Schläfrigkeit, Sehstörungen)

können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen und können somit in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z.B. Autofahren, Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die nachfolgenden Angaben basieren auf Daten aus klinischen Studien mit mehr als 5.000 Patienten und auf umfangreicher Erfahrung nach Markteinführung.

Die Nebenwirkungen werden im Folgenden gemäß den MedDRA Systemorganklassen angegeben.

Die Häufigkeiten sind gemäß folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig

(≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1,000 to <1/100), selten (≥1/10,000 to <1/1,000), sehr selten (<1/10000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

MedDRA System Organ Klassen	Häufig (≥1/100 to <1/10)	Gelegentlich (≥1/1,000 to <1/100)	Selten (≥1/10,000 to <1/1,000)	Sehr selten (<1/10,000)	Nicht bekannt
Infektionen und parasitaere Erkrankungen		Pilzinfektionen (und Wachstum anderer resistenter Mikroorganismen)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Leukopenie, Eosinophilie	Thrombozytopenie, Neutropenie	Agranulozytose	Panzytopenie, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems				Anaphylaktischer Schock ^{1), 2)}	Überempfindlichkeitsreaktionen ¹⁾
Stoffwechsel- und Ernaehrungsstörungen		Anorexie		Hypoglykämie, besonders bei Diabetikern¹⁾
Psychiatrische Erkrankungen		Schlaflosigkeit, Nervosität	Psychotische Störungen, Depression, Verwirrtheit, Erregtheit, Angstzustände	psychotische Reaktionen mit selbstgefährdendem Verhalten, einschließlich suizidaler Gedanken und Handlungen¹⁾ Halluzinationen,
Erkrankungen des Nervensystems		Benommenheit, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit	Krampfanfälle, Tremor, Parästhesien	sensorische oder sensomotorische periphere Neuropathie, Geschmacksstörungen, einschließlich Geschmacksverlust, Geruchsstörungen, einschließlich Verlust des Geruchsvermögens
Augenerkrankungen				Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Schwindel		Hörstörungen	Tinnitus
Herzerkrankungen			Tachykardie		ventrikuläre Arrhythmien und Torsade de pointes Verlängerung des QT-Intervalls ^1), 3) im Elektrocardiogramm
Gefäßerkrankungen	Phlebitis		Hypotension
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Bronchospasmus, Dyspnoe	Allergische Pneumonitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhö, Übelkeit	Erbrechen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Blähungen, Verstopfung	Blutige Diarrhö, welche in sehr seltenen Fällen ein Hinweis auf eine Enterokolitis, einschließlich pseudomembranöser Kolitis, sein kann.
Leber- und Gallenerkrankungen	erhöhte Leberenzymwerte (z.B. ALT, AST, alkalische Phosphatase, GGT)	erhöhte Bilirubinwerte im Blut		Hepatitis	Zu Levofloxacin gibt es Meldungen von Gelbsucht und schweren Leberschäden, einschließlich akuten Leberversagens, insbesondere bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen ¹⁾
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Exanthem, Pruritus	Urtikaria	Angioödem, Photosensibilität	toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Hyperhidrose. Haut- und Schleimhautreaktionen können manchmal bereits nach der ersten Dosis auftreten.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen			Sehnenbeschwerden ¹⁾ einschließlich Tendinitis (z. B. Achillessehne), Arthralgie, Myalgie	Sehnenruptur ^{1), 4)}	Rhabdomyolyse
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		erhöhte Serumkreatininwerte		akutes Nierenversagen (z.B. durch interstitielle Nephritis)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Reaktionen an der Einstichstelle	Asthenie		Fieber	Schmerzen (einschließlich Schmerzen im Rücken, in der Brust und in den Extremitäten) Andere Nebenwirkungen, die unter Fluorchinolonen auftreten: - Extrapyramidale Symptome und andere Störungen der Muskelkoordination - Allergische Vaskulitis - Porphyrie-Attacken bei Patienten mit Porphyrie

¹⁾siehe Abschnitt 4.4

²⁾Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen können manchmal bereits nach der ersten Dosis auftreten.

³⁾siehe Abschnitt 4.9

⁴⁾diese Nebenwirkung kann innerhalb von 48 Stunden nach Behandlungsbeginn und bilateral auftreten. Muskelschwäche, die bei Patienten mit Myasthenia gravis von besonderer Bedeutung

sein kann.

FO 4.9 Überdosierung

Gemäß tierexperimentellen Toxizitätsstudien bzw. klinisch-pharmakologischen Studien mit supratherapeutischen Dosen sind die wichtigsten zu erwartenden Symptome nach einer akuten Überdosierung mit Levofloxacin Hikma zentralnervöse Symptome (Verwirrtheit, Benommenheit, Bewusstseinsstörungen und Krampfanfälle) und Verlängerungen des QT-Intervalls.

Bei Überdosierung sollte eine symptomorientierte Behandlung erfolgen. Wegen einer möglichen QT-Verlängerung sollte das EKG überwacht werden. Hämodialyse, einschließlich Peritonealdialyse und CAPD, können Levofloxacin nicht wirksam eliminieren.

Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Chinolon- Antibiotikum, Fluorchinolone

ATC-Code: J01MA12

Bei Levofloxacin handelt es sich um ein synthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der

Fluorchinolone. Es ist das S-(–)-Enantiomer des Racemates Ofloxacin.

Wirkungsmechanismus

Als Fluorchinolon-Antibiotikum wirkt Levofloxacin auf den DNS-/DNS-Gyrase-Komplex und die Topoisomerase IV.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Das Ausmaß der bakteriziden Aktivität von Levofloxacin hängt ab vom Verhältnis der maximalen Serumkonzentration (Cmax) oder der Fläche unter der Kurve (AUC) und der minimalen inhibitorischen Konzentration (MHK).

Resistenzmechanismus

Der Resistenzmechanismus beruht hauptsächlich auf einer gyr-A-Mutation. In vitro besteht Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Fluorchinolonen.

Auf Grund des Wirkmechanismus besteht im Allgemeinen keine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Antibiotikaklassen.

Grenzwerte für die Empfindlichkeitstestung

Die von EUCAST empfohlenen Grenzwerte von Levofloxacin zur Unterscheidung der empfindlichen von den intermediär empfindlichen sowie der intermediär empfindlichen von den resistenten Erregern sind in der folgenden Tabelle zur MHK-Testung (in mg/l) angegeben:

Klinische MHK-Grenzwerte für Levofloxacin gemäß EUCAST (2012-01-01)

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriacae	1 mg/l	>2 mg/l
Pseudomonas spp.	1 mg/l	>2 mg/l
Acinetobacter spp.	1 mg/l	>2 mg/l
Staphylococcus spp.	1 mg/l	>2 mg/l
S.pneumoniae ¹	2 mg/l	>2 mg/l
Streptococcus A,B,C,G	1 mg/l	>2 mg/l
H.influenzae M.catarrhalis ²	1 mg/l	>1 mg/l
Heliobacter pylori⁴	1 mg/l	>1 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte^3,5	1 mg/l	>2 mg/l
¹ Der S/I-Grenzwert wurde von 1.0 auf 2.0 angehoben, um eine Teilung der MHK-Verteilung der Wildtypen zu vermeiden. Der Grenzwert bezieht sich auf eine Hochdosis- Therapie. ² Stämme mit MHK-Werten oberhalb des S/I-Grenzwertes sind sehr selten oder bisher nicht berichtet. Die Identifizierung und Empfindlichkeitstestung eines jeden solchen Isolates muss wiederholt werden. Bei Bestätigung des Ergebnisses ist das Isolat an ein Referenzlabor zu schicken. Gibt es Hinweise zur klinischen Antwort von Isolaten mit MHK Werten unter den gültigen Grenzwerten sind diese als resistent zu melden. ³ Nicht speziesspezifische Grenzwerte wurden hauptsächlich auf der Basis von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten festgelegt und sind unabhängig von der MHK-Verteilung der spezifischen Spezies. Sie sind nicht für Spezies mit spezifischen Grenzwerten anzuwenden und nicht für Spezies, für die eine Empfindlichkeitstestung nicht empfohlen wird oder für die es keine hinreichenden Erkenntnisse gibt, dass die fragliche Spezies ein geeigneter Zielorganismus ist (Enterococcus, Neisseria, Gram-negative Anaerobier). ⁴Die Grenzwerte basieren auf epidemiologischen cut-off values (ECOFFs), welche zwischen Wildtyp Isolaten und solchen mit verminderter Empfindlichkeit unterscheiden. ⁵ Die Grenzwerte beziehen sich auf eine orale Dosis von 500 mg x 1 bis 500 mg x 2 und auf intravenöse Dosen von 500 mg x1 und 500 mg x 2.

Antibakterielles Spektrum

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Levofloxacin mindestens bei einigen Infektionen in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Bakterien

Staphylococcus aureus*methicillin-sensibel

Staphylococcus saprophyticus

Streptokokken, Gruppe C und G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Aerobe Gram-negative Bakterien

Burkholderia cepacia$

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae*

Haemophilus para-influenzae*

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*

Moraxella catarrhalis*

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Anaerobe Bakterien

Peptostreptococcus

Andere

Chlamydophilapneumoniae*

Chlamydophilapsittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila*

Mycoplasma pneumoniae*

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen können

Aerobe Gram-positive Bakterien

Enterococcus faecalis*

Staphylococcus aureusMethicillin-resistent

Koagulase negative Staphylococcus spp

Aerobic Gram-negative Bakterien

Acinetobacter baumannii*

Citrobacter freundii*

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*

Morganella morganii*

Proteus mirabilis*

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa*

Serratia marcescens*

Anaerobie Bakterien

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovatus$

Bacteroides thetaiotamicron$

Bacteroides vulgatus$

Clostridium difficile$

* Für empfindliche Isolate konnte bei den zugelassenen Indikationen klinische Wirksamkeit nachgewiesen werden.

$ Natürlicherweise intermediäre Empfindlichkeit

Weitere Hinweise

Nosokomiale Infektionen durch P. aeruginosa können möglicherweise eine Kombinationstherapie

erfordern.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oral verabreichtes Levofloxacin wird schnell und fast vollständig resorbiert und die maximalen Plasmakonzentrationen werden innerhalb etwa 1 Stunde erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 100 %. Die Nahrungsaufnahme hat nur einen geringen Effekt auf die Resorption von Levofloxacin.

Verteilung

Ungefähr 30 – 40 % des Levofloxacin ist an Serumproteine gebunden. Die wiederholte Gabe von 500 mg Levofloxacin 1-mal täglich zeigt eine vernachlässigbare Akkumulation. Nach Dosierungen von 500 mg 2-mal täglich kommt es zu einer geringen, aber voraussagbaren Akkumulation. Der steadystate- Zustand wird nach 3 Tagen erreicht.

Penetration in Gewebe und Körperflüssigkeiten

Penetration in Bronchialmukosa und Oberflächenfilm der Lunge (Epithelial Lining Fluid = ELF)

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen in Bronchialmukosa und ELF nach 500 mg betrugen 8,3 μg/g und 10,8 μg/ml. Sie wurden ca. 1 Std. nach Einnahme erreicht.

Penetration in Lungengewebe

Maximale Levofloxacin-Konzentrationen in der Lunge lagen bei 11,3 μg/g und wurden ca. 4 bis 6 Std. nach Einnahme von 500 mg erreicht. Die Konzentrationen in der Lunge lagen durchweg höher als im Plasma.

Penetration in Hautblasenflüssigkeit

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen betrugen ca. 4,0 und 6,7 μg/ml in Hautblasenflüssigkeit. Sie wurden unter einer 3-tägigen Behandlung (500 mg ein- oder zweimal täglich) 2 bis 4 Std. nach Gabe erreicht.

Penetration in die Cerebrospinalflüssigkeit

Levofloxacin penetriert schlecht in die Cerebrospinalflüssigkeit.

Penetration in das Prostatagewebe

Nach einmal täglicher Gabe von 500 mg Levofloxacin oral über 3 Tage betrugen die mittleren Konzentrationen im Prostatagewebe nach 2, 6 und 24 Stunden 8,7 μg/g, 8,2 μg/g und 2,0 μg/g. Das mittlere Verhältnis der Prostata-/Plasma-Konzentration betrug 1,84.

Konzentration im Urin

Die mittleren Urinkonzentrationen 8 – 12 Stunden nach oralen Einzelgaben von 150 mg, 300 mg oder 500 mg Levofloxacin betrugen 44 mg/l, 91 mg/l und 200 mg/l.

Biotransformation

Levofloxacin wird nur in geringem Ausmaß metabolisiert. Die Metaboliten Desmethyllevofloxacin

und Levofloxacin-N-Oxid stellen weniger als 5 % der mit dem Urin ausgeschiedenen Dosis dar. Levofloxacin ist stereochemisch stabil und unterliegt keiner chiralen Inversion.

Elimination

Nach oraler und intravenöser Verabreichung von Levofloxacin wird die Substanz relativ langsam aus dem Plasma eliminiert (t_1/2= 6 – 8 Stunden). Die Elimination erfolgt vorwiegend renal (>85 % der verabreichten Dosis).

Es gibt keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Levofloxacin nach intravenöser oder oraler Verabreichung, woraus sich schließen lässt, dass der orale und intravenöse Verabreichungsweg austauschbar sind.

Linearität

Levofloxacin zeigt im Dosisbereich von 50 bis 600 mg eine lineare Pharmakokinetik.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Levofloxacin ist bei Nierenfunktionsstörungen beeinflusst. Mit abnehmender Nierenfunktion sind die renale Elimination und Clearance verringert und

die Eliminationshalbwertszeiten erhöht (s. Tabelle).

Cl_cr [ml/min]	< 20	20 - 40	50 - 80
Cl_R [ml/min]	13	26	57
t_1/2 [h]	35	27	9

Ältere Patienten

Es gibt keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik zwischen jungen und älteren Patienten, außer denen, die mit einer veränderten Kreatinin-Clearance verbunden sind.

Geschlechtsunterschiede

Eine getrennte Analyse für Männer und Frauen zeigte kleine bis unbedeutende Unterschiede

in der Pharmakokinetik von Levofloxacin. Es gibt keine Hinweise, dass diese geschlechtsspezifischen Unterschiede klinisch relevant sind.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Nach intravenöser Gabe von Levofloxacin lagen die medianen letalen Dosis- (LD50)-Werte bei Mäusen und Ratten im Bereich von 250 – 400 mg/kg. Bei Hunden betrug der LD50-Wert ungefähr 200 mg/kg (einer von zwei Hunden, die diese Dosis erhielten, verstarb).

Chronische Toxizität

Levofloxacin wurde an Ratten (20, 60, 180 mg/kg/Tag) und Affen (10, 25, 63 mg/ kg/Tag) über einen Zeitraum von einem Monat intravenös angewendet. Darüber hinaus wurde mit Ratten eine 3- Monatsstudie durchgeführt (10, 30, 90 mg/kg/Tag). Die 1-Monatsstudie und die 3-Monatsstudie ergaben ,,No Observed Adverse Effect Level‘‘ (= NOEL = die Konzentration, bei der keine unerwünschten Wirkungen beobachtet wurden) von 20 mg/kg/Tag und 30 mg/ kg/Tag. In beiden Studien wurden in Dosierungen von 20 mg/kg/Tag und höher Kristallablagerungen im Urin gesehen. Nach hohen Dosen (180 mg/kg/Tag über 1 Monat oder 30 mg/kg/Tag und höher über 3 Monate) war die Nahrungsaufnahme und die Zunahme des Körpergewichts leicht vermindert. Hämatologische Untersuchungen zeigten eine reduzierte Erythrozytenzahl und eine erhöhte Leuko- und Retikulozytenzahl am Ende der 1-Monats-Studie, aber nicht der 3-Monats-Studie.

Der NOEL in der Studie mit den Affen betrug 63 mg/kg/Tag, wobei die Nahrungs- und Wasseraufnahme bei dieser Dosis nur geringfügig vermindert war.

Reproduktionstoxizität

Orale Levofloxacin-Dosen von bis zu 360 mg/kg/Tag oder intravenöse Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag führten bei Ratten zu keinen Störungen der Fertilität oder des Reproduktionsverhaltens. Levofloxacin zeigte bei Ratten in oralen Dosen von bis zu 810 mg/kg/Tag und intravenösen Dosen von bis zu 160 mg/kg/Tag kein teratogenes Potenzial. Bei Kaninchen wurde nach oralen Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag oder intravenösen Dosen von bis zu 25 mg/kg/Tag Levofloxacin keine Teratogenität beobachtet.

Levofloxacin zeigt keine Wirkung auf die Fertilität. Der einzige Effekt auf die Feten war eine verzögerte Reifung auf Grund maternaler Toxizität.

Genotoxizität

Levofloxacin führt an Bakterienzellen und an Säugetierzellen zu keinen Genmutationen, induziert aber in vitro ohne metabolische Aktivierung an Zellen der Lunge vom Chinesischen Hamster (CHL) Chromosomenaberrationen bei 100 μg/ml oder höheren Konzentrationen. In-vivo- Untersuchungen

(Mikrokerntest, Schwesterchromatidaustausch- Test, UDS-Test, Dominant-letal-Test) ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial.

Phototoxizität

Studien an der Maus zeigten, dass Levofloxacin nach oraler oder intravenöser Gabe nur bei sehr hohen Dosen phototoxisch wirkt. Levofloxacin wirkte nicht genotoxisch in einer Untersuchung zur Photomutagenität, und es reduzierte die Tumor-Entwicklung in einer Untersuchung zur Photokarzinogenität.

Karzinogenität

Eine Studie über einen Zeitraum von 2 Jahren mit Ratten, denen Levofloxacin zusammen mit der Nahrung verabreicht wurde (0, 10, 30 und 100 mg/kg/Tag), ergab keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial.

Gelenktoxizität

Wie andere Fluorchinolone zeigt auch Levofloxacin bei Ratten und Hunden Wirkungen auf Knorpelgewebe (Blasenbildung und Hohlräume). Diese Erscheinungen sind bei jungen Tieren stärker ausgeprägt.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (zur pH Einstellung)

Salzsäure (zur pH Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Levofloxacin Hikma 5 mg/ml Infusionslösung darf nicht mit Heparin oder alkalisch reagierenden Lösungen (z.B. Natriumhydrogencarbonat) gemischt werden.

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die angebrochene Infusionslösung unmittelbar verbraucht werden. Wenn kein unmittelbarer Verbrauch erfolgt, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeit und Aufbewahrungsbedingungen verantwortlich.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Den Beutel im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Unter 25°Grad lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Polyethylenbeutel mit 50 ml Infusionslösung

Polyethylenbeutel mit 100 ml Infusionslösung

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Nur für einmaligen Gebrauch. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Vor Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung prüfen. Nur klare, grün-gelbe, partikelfreie Lösungen verwenden.

Levofloxacin 5 mg/ml Infusionslösung sollte unmittelbar angewendet werden, um eine bakterielle Kontamination zu vermeiden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zu Inkompatibilitäten, siehe Abschnitt 6.6.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó, nº 8, 8A – 8B

Fervença

2705 – 906 Terrugem SNT

Portugal

Mitvertreiber:

Hikma Pharma GmbH

Lochhamer Schlag 17

82166 Gräfelfing

F5 8. Zulassungsnummer

84460.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

2626263- 3 -