^FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Levofloxacin Sandoz 250 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält Levofloxacin-Hemihydrat, entsprechend 250 mg Levofloxacin.

Sonstiger Bestandteil: Enthält 13,27 mg Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Leicht orange-pinkfarbene, achteckige, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchrille auf beiden Seiten

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Levofloxacin Sandoz 250 mg ist angezeigt zur Behandlung von leichten bis mittelschweren Infektionen bei Erwachsenen, wenn diese durch Levofloxacin-empfindliche Erreger verursacht sind:

• Akute bakterielle Sinusitis (fachgerecht diagnostiziert gemäß nationalen und/oder lokalen Richtlinien zur Behandlung von Atemwegsinfektionen und wenn die Anwendung von Antibiotika, die zur Initialbehandlung dieser Infektion üblicherweise empfohlen werden, als ungeeignet erachtet werden oder wenn diese die Infektion nicht beseitigen konnten)

• Akute bakterielle Exazerbation einer chronischen Bronchitis (fachgerecht diagnostiziert gemäß nationalen und/oder lokalen Richtlinien zur Behandlung von Atemwegsinfektionen und wenn die Anwendung von Antibiotika, die zur Initialbehandlung dieser Infektion üblicherweise empfohlen werden, als ungeeignet erachtet werden oder wenn diese die Infektion nicht beseitigen konnten)

• Ambulant erworbene Pneumonie (wenn die Anwendung von Antibiotika, die zur Initialbehandlung dieser Infektion üblicherweise empfohlen werden, als ungeeignet erachtet werden)

• Unkomplizierte Harnwegsinfektionen

• Komplizierte Harnwegsinfektionen einschließlich Pyelonephritis

• Chronische bakterielle Prostatitis

• Haut- und Weichteilinfektionen.

Nationale und/oder lokale Richtlinien für einen angemessenen Gebrauch von Fluorchinolonen sind vor Verordnung von Levofloxacin Sandoz 250 mg Filmtabletten zu beachten.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zum Einnehmen.

Levofloxacin 250 mg Sandoz Filmtablettenwerden 1-mal oder 2-mal täglich eingenommen. Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Infektion und der Empfindlichkeit des vermuteten ursächlichen Erregers.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Therapie richtet sich nach dem Krankheitsverlauf (siehe Tabelle unten). Wie allgemein in der Antibiotika-Therapie sollte die Gabe von Levofloxacin mindestens 48 bis 72 Stunden über die Entfieberung oder die nachweisliche Eradikation des Erregers hinaus fortgesetzt werden.

Art der Anwendung

Levofloxacin Sandoz 250 mg Filmtablettensind unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit zu schlucken. Sie können zur Dosisanpassung an der Bruchrille geteilt werden. Die Tabletten können während oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden. Levofloxacin Sandoz 250 mg Filmtablettensollten mindestens zwei Stunden vor oder nach der Anwendung von Eisensalzen, Antazida oder Sucralfat eingenommen werden, da die Resorption sonst vermindert sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Für Levofloxacin Sandoz 250 mg Filmtablettenkönnen folgende Dosierungsempfehlungen gegeben werden:

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion

(Kreatinin-Clearance > 50 ml/min)

Indikation	Tagesdosierung (entsprechend dem Schweregrad)	Behandlungsdauer
Akute Sinusitis	500 mg 1-mal täglich	10-14 Tage
Akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis	250-500 mg 1-mal täglich	7-10 Tage
Ambulant erworbene Pneumonie	500 mg 1- oder 2-mal täglich	7-14 Tage
Unkomplizierte Harnwegsinfektionen	250 mg 1-mal täglich	3 Tage
Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis	250 mg 1-mal täglich 1	7-10 Tage
Chronische bakterielle Prostatitis	500 mg 1-mal täglich	28 Tage
Haut- und Weichteilinfektionen	250 mg 1-mal täglich oder 500 mg 1-mal oder 2-mal täglich 2	7-14 Tage

^{1 2} Bei schweren Infektionen ist eine Dosiserhöhung in Betracht zu ziehen und vor Therapiebeginn sollten die zur Verfügung stehenden Informationen über die Resistenz gegenüber Levofloxacin besondere beachtet werden.

¹Aufgrund der zunehmenden Resistenz bei E. coli sollte die 500 mg-Tagesdosis in Betracht gezogen werden.

²Aufgrund der zunehmenden Resistenz bei Staphylokokken sollte die 500 mg-Dosis 2-mal täglich in Betracht gezogen werden.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

(Kreatinin-Clearance ≤ 50ml/min)

Dosierungsschema
	250 mg/24 Stunden	500 mg/24 Stunden	500 mg/12 Stunden
Kreatinin-Clearance	Erstdosis: 250 mg	Erstdosis: 500 mg	Erstdosis: 500 mg
50-20 ml/min	dann: 125 mg/24 Stunden	dann: 250 mg/24 Stunden	dann: 250 mg/12 Stunden
19-10 ml/min	dann: 125 mg/48 Stunden	dann: 125 mg/24 Stunden	dann: 125 mg/12 Stunden
< 10 ml/min (einschließlich Hämodialyse und CAPD) *	dann: 125 mg/48 Stunden	dann: 125 mg/24 Stunden	dann: 125 mg/24 Stunden

* Nach Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) sind keine zusätzlichen Dosen erforderlich.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, da Levofloxacin nicht nennenswert in der Leber metabolisiert und vorwiegend renal ausgeschieden wird.

Ältere Patienten

Neben der Beachtung einer möglicherweise reduzierten Nierenfunktion bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4‚ „QT-Intervallverlängerung“).

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren):

Levofloxacin ist kontraindiziert bei Kindern und Jugendlichen in der Wachstumsphase (siehe Abschnitt 4.3).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Levofloxacin Sandoz 250 mg darf nicht angewendet werden:

• bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Levofloxacin oder andere Chinolone oder einen der sonstigen Bestandteile

• bei Patienten mit Epilepsie

• bei Patienten mit Sehnenbeschwerden nach früherer Anwendung von Fluorchinolonen

• bei Kindern oder Jugendlichen in der Wachstumsphase

• während der Schwangerschaft

• in der Stillzeit.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

In Fällen von schwerster Pneumokokken-Pneumonie kann Levofloxacin möglicherweise nicht die optimale Therapie sein.

Nosokomiale Infektionen durch P. aeruginosakönnen möglicherweise eine Kombinationstherapie erfordern.

Methicillin‑resistenter Staphylococcus aureus (MRSA):

Levofloxacin ist nicht wirksam gegen Infektionen, die durch MRSA hervorgerufen werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei Verdacht auf Infektionen mit MRSA sollte Levofloxacin mit einem in der Behandlung von MRSA-Infektionen erprobten Wirkstoff kombiniert werden.

Tendinitis und Sehnenruptur

Selten kann es zu einer Tendinitis kommen. Sie betrifft am häufigsten die Achillessehne und kann zu einer Sehnenruptur führen. Das Risiko einer Tendinitis und Sehnenruptur ist bei älteren Patienten und bei Patienten in Behandlung mit Kortikosteroiden erhöht. Daher sind diese Patienten nach Verordnung von Levofloxacin engmaschig zu überwachen. Alle Patienten sollten ihren Arzt um Rat fragen, wenn sie Symptome einer Tendinitis verspüren. Bei Verdacht auf eine Tendinitis muss die Behandlung mit Levofloxacin sofort beendet und die betroffene Sehne entsprechend behandelt werden (z. B. Immobilisation).

Durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankungen

Diarrhö, insbesondere wenn sie schwer, anhaltend und/oder blutig während oder nach der Behandlung mit Levofloxacin auftritt, kann ein Hinweis auf eine durch Clostridium difficile hervorgerufene Erkrankung sein, deren schwerste Form die pseudomembranöse Kolitis ist. Bei Verdacht auf eine pseudomembranöse Kolitis muss die Behandlung mit Levofloxacin Sandoz 250 mg sofort beendet werden, und die Patienten sollten unverzüglich mit unterstützenden Maßnahmen und einer spezifischen Therapie (z. B. Vancomycin oral) behandelt werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in solchen Fällen kontraindiziert.

Patienten mit Neigung zu Krampfanfällen

Levofloxacin ist kontraindiziert bei Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte und sollte wie andere Chinolone auch nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden bei Prädisposition für epileptische Anfälle, wie z. B. bei Patienten mit bestehenden Läsionen des zentralen Nervensystems, bei gleichzeitiger Behandlung mit Fenbufen und vergleichbaren nichtsteroidalen Antiphlogistika oder mit Arzneimitteln, die die Krampfschwelle herabsetzen wie beispielsweise Theophyllin (siehe Abschnitt 4.5). Bei Auftreten konvulsiver Krämpfe sollte die Behandlung mit Levofloxacin abgebrochen werden.

Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

Patienten mit latentem oder bestehendem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel neigen möglicherweise zu hämolytischen Reaktionen, wenn sie mit antibakteriellen Chinolonen behandelt werden. Deshalb sollte Levofloxacin mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da Levofloxacin vorwiegend renal ausgeschieden wird, sollte die Dosis von Levofloxacin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Levofloxacin kann schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Angioödeme bis hin zum anaphylaktischen Schock) hervorrufen, gelegentlich schon nach der ersten Dosis (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt oder einen Notarzt informieren, der angemessene Notfallmaßnahmen einleiten wird.

Hypoglykämie

Wie bei allen Chinolonen sind Hypoglykämien berichtet worden, üblicherweise bei Diabetikern, die gleichzeitig mit einem oralen Antidiabetikum (z. B. Glibenclamid) oder mit Insulin behandelt wurden. Bei diesen diabetischen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Prävention der Photosensibilisierung

Obwohl eine Photosensibilisierung mit Levofloxacin nur sehr selten auftritt, wird empfohlen, dass sich Patienten nicht unnötig starker Sonnenbestrahlung oder künstlicher UV-Strahlung (z. B. Höhensonne, Solarium) aussetzen, um eine Photosensibilisierung zu vermeiden.

Patienten unter Behandlung mit Vitamin K-Antagonisten

Wegen möglicher Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen bei Patienten, die mit Levofloxacin und Vitamin K-Antagonisten (z. B. Warfarin) in Kombination behandelt werden, sollten die Gerinnungswerte überwacht werden, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Psychotische Reaktionen

Unter der Behandlung mit Chinolonen, einschließlich Levofloxacin, sind psychotische Reaktionen bei Patienten berichtet worden. In sehr seltenen Fällen entwickelten sie sich zu suizidalen Gedanken und selbstgefährdendem Verhalten, manchmal schon nach einer einzelnen Dosis von Levofloxacin (siehe Abschnitt 4.8). Falls ein Patient solche Reaktionen entwickelt, ist Levofloxacin abzusetzen und sind geeignete Maßnahmen einzuleiten. Vorsicht ist angezeigt, wenn Levofloxacin bei psychotischen Patienten oder solchen mit psychiatrischen Erkrankungen in ihrer Krankengeschichte angewendet wird.

QT-Intervallverlängerung

Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für QT-Intervallverlängerungen ist bei der Anwendung von Fluorchinolonen, einschließlich Levofloxacin, Vorsicht angezeigt. Solche Risikofaktoren sind zum Beispiel:

• angeborenes QT-Syndrom

• Begleitmedikation mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern können (z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika).

• nicht ausgeglichene Störung des Elektrolyt-Gleichgewichts (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)

• höheres Lebensalter

• Herzerkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Bradykardie) (siehe auch Abschnitte 4.2 „Ältere Patienten“, 4.5, 4.8, 4.9).

Periphere Neuropathie

Unter der Behandlung mit Fluorchinolonen, einschließlich Levofloxacin, sind bei Patienten sensorische oder sensomotorische periphere Neuropathien berichtet worden, die schnell einsetzen können. Wenn der Patient Symptome einer Neuropathie entwickelt, sollte Levofloxacin abgesetzt werden, um der Entwicklung eines irreversiblen Schadens vorzubeugen.

Opiate

Unter Behandlung mit Levofloxacin kann bei Patienten der Opiatnachweis im Urin falsch-positiv ausfallen. Falls erforderlich sollten positive Ergebnisse durch spezifischere Methoden bestätigt werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Unter Levofloxacin wurden Fälle von Lebernekrosen bis hin zum lebensbedrohlichen Leberversagen berichtet, insbesondere bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, z. B. Sepsis (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie die Behandlung abbrechen und ihren Arzt kontaktieren sollen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung entwickeln, wie beispielsweise Appetitlosigkeit, Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz oder Druckschmerz im Bauch.

Myasthenie

Levofloxacin sollte bei Patienten mit Myasthenie mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Lactose

Dieses Produkt enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eisensalze, Magnesium- oder Aluminium-haltige Antazida

Bei gleichzeitiger Anwendung von Eisensalzen oder von Magnesium- oder Aluminium-haltigen Antazida mit Levofloxacin ist die Resorption von Levofloxacin signifikant reduziert. Es wird empfohlen, Zubereitungen, die 2-wertige oder 3-wertige Kationen enthalten, wie beispielsweise Eisensalze oder Magnesium- oder Aluminium-haltige Antazida, 2 Stunden vor oder bis 2 Stunden nach der Einnahme von Levofloxacin Sandoz 250 mg nicht einzunehmen. Für Calciumcarbonat konnte keine Wechselwirkung nachgewiesen werden.

Sucralfat

Die Bioverfügbarkeit von Levofloxacin Tabletten ist bei gleichzeitiger Anwendung von Sucralfat signifikant reduziert. Muss der Patient mit Sucralfat und Levofloxacin gleichzeitig behandelt werden, ist es am besten, Sucralfat 2 Stunden nach Einnahme von Levofloxacin einzunehmen.

Theophyllin, Fenbufen oder vergleichbare nichtsteroidale Antiphlogistika

In einer klinischen Studie konnten keine pharmakokinetischen Interaktionen von Levofloxacin mit Theophyllin nachgewiesen werden. Es kann jedoch möglicherweise zu einer deutlichen Herabsetzung der Krampfschwelle kommen, wenn Chinolone gleichzeitig mit Theophyllin, nicht-steroidalen Antiphlogistika oder anderen Substanzen gegeben werden, die die zerebrale Krampfschwelle herabsetzen. Die Levofloxacin-Konzentrationen waren unter gleichzeitiger Einnahme von Fenbufen um ca. 13 % höher als bei alleiniger Gabe.

Probenecid und Cimetidin

Probenecid und Cimetidin hatten einen statistisch signifikanten Effekt auf die Elimination von Levofloxacin. Die renale Clearance von Levofloxacin wurde durch Cimetidin (24 %) und Probenecid (34 %) reduziert, da beide Arzneimittel die renale tubuläre Sekretion von Levofloxacin hemmen können. Es ist jedoch bei den in der Studie getesteten Dosen unwahrscheinlich, dass die statistisch signifikanten kinetischen Unterschiede klinisch relevant sind.

Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die die tubuläre renale Sekretion beeinflussen, wie Probenecid und Cimetidin, sollte Levofloxacin vorsichtig angewendet werden. Dies gilt besonders bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Ciclosporin

Die Halbwertszeit von Ciclosporin war bei gleichzeitiger Gabe von Levofloxacin um 33 % verlängert.

Vitamin K-Antagonisten

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Levofloxacin und Vitamin K-Antagonisten (z. B. Warfarin) behandelt wurden, wurde über erhöhte Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder, auch schwere, Blutungen berichtet. Deshalb sollten die Gerinnungswerte bei Patienten, die mit Vitamin K-Antagonisten behandelt werden, überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern können

Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern können (z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide, Antipsychotika), sollte Levofloxacin, wie andere Fluorchinolone, nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4 „QT-Verlängerung“).

Mahlzeiten

Es gibt keine klinisch relevante Wechselwirkung mit der Nahrung. Levofloxacin kann deshalb unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Weitere relevante Informationen

Es wurden klinisch-pharmakologische Studien zur Untersuchung möglicher pharmakokinetischer Interaktionen zwischen Levofloxacin und häufig verschriebenen Arzneimitteln durchgeführt.

In klinisch-pharmakologischen Studien zeigte sich keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Levofloxacin bei gleichzeitiger Gabe folgender Arzneimittel:

• Calciumcarbonat

• Glibenclamid

• Ranitidin

• Digoxin.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Aus Tierstudien ergaben sich keine Hinweise auf ein reproduktionstoxisches Potential . Da keine hinreichenden Daten von Schwangeren vorliegen, darf Levofloxacin bei Schwangeren nicht angewendet werden. Bei Jungtieren und ungeborenen Tieren, wurden unter Chinolonexposition Auswirkungen auf den unreifen Knorpel beobachtet. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Arzneimittel Schaden am Gelenkknorpel des kindlichen oder jugendlichen Organismus/Fötus verursacht (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Auf Grund fehlender Humandaten und wegen des möglichen Risikos von Gelenkschäden darf Levofloxacin Sandoz 250 mg während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Levofloxacinhat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Einige unerwünschte Wirkungen (z. B. Benommenheit/Schwindel, Schläfrigkeit, Sehstörungen) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen und können somit in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind, ein Risiko darstellen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die nachfolgenden Angaben basieren auf Daten aus klinischen Studien mit mehr als 5.000 Patienten und auf umfangreicher Erfahrung nach Markteinführung.

Die Nebenwirkungen werden im Folgenden gemäß den MedDRA-Systemorganklassen angegeben.

Die Häufigkeiten sind gemäß folgender Konvention definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Pilzinfektionen (und Wachstum anderer resistenter Mikroorganismen)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Leukopenie, Eosinophilie

Selten: Thrombozytopenie, Neutropenie

Sehr selten: Agranulozytose

Nicht bekannt: Panzytopenie, hämolytische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: anaphylaktischer Schock (siehe Abschnitt 4.4)

Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen können manchmal bereits nach der ersten Dosis auftreten.

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe Abschnitt 4.4)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie

Sehr selten: Hypoglykämie, besonders bei Diabetikern (siehe Abschnitt 4.4)

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Nervosität

Selten: psychotische Störung, Depression, Verwirrtheit, Erregtheit, Angstzustände

Sehr selten: psychotische Reaktionen mit selbstgefährdendem Verhalten einschließlich suizidaler Gedanken und Handlungen (siehe Abschnitt 4.4), Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Benommenheit, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit

Selten: Krampfanfälle, Tremor, Parästhesien

Sehr selten: sensorische oder sensomotorische periphere Neuropathie, Geschmacksstörungen einschließlich Geschmacksverlust, Geruchsstörungen einschließlich Verlust des Geruchsvermögens

Augenerkrankungen

Sehr selten: Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Schwindel

Sehr selten: Hörstörungen

Nicht bekannt: Tinnitus

Herzerkrankungen

Selten: Tachykardie

Nicht bekannt: ventrikuläre Arrhythmien und Torsades de pointes (vorwiegend berichtet bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung), EKG QT-Verlängerung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9)

Gefäßerkrankungen

Selten: Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Bronchospasmus, Dyspnoe

Sehr selten: Allergische Pneumonitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhö, Übelkeit

Gelegentlich: Erbrechen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Blähungen, Verstopfung

Selten: blutige Diarrhö, welche in sehr seltenen Fällen ein Hinweis auf eine Enterokolitis, einschließlich pseudomembranöser Kolitis, sein kann

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Leberenzymwerte (z. B. ALT, AST, alkalische Phosphatase, GGT)

Gelegentlich: erhöhte Bilirubinwerte

Sehr selten: Hepatitis

Nicht bekannt: Zu Levofloxacin gibt es Meldungen von Gelbsucht und schweren Leberschäden, einschließlich akuten Leberversagens, insbesondere bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Exanthem, Pruritus

Selten: Urtikaria

Sehr selten: Angioödem, Photosensibilität

Nicht bekannt: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema exsudativum multiforme, Hyperhidrose

Haut- und Schleimhautreaktionen können manchmal bereits nach der ersten Dosis auftreten.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Sehnenbeschwerden (siehe Abschnitt 4.4) einschließlich Tendinitis (z. B. Achillessehne), Arthralgie, Myalgie

Sehr selten: Sehnenruptur (siehe Abschnitt 4.4). Diese Nebenwirkung kann innerhalb von 48 Stunden nach Behandlungsbeginn und bilateral auftreten.

Muskelschwäche, die bei Patienten mit Myasthenia gravis von besonderer Bedeutung sein kann

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: erhöhte Serumkreatininwerte

Sehr selten: akutes Nierenversagen (z. B. durch interstitielle Nephritis)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Asthenie

Sehr selten: Fieber

Nicht bekannt: Schmerzen (einschließlich Schmerzen im Rücken, in der Brust und in den Extremitäten)

Weitere Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von Fluorchinolonen in Zusammenhang gebracht wurden, sind:

• - extrapyramidale Symptome und andere Störungen der Muskelkoordination

• - allergische Vaskulitis

• - Porphyrie-Attacken bei Patienten mit Porphyrie.

FO 4.9 Überdosierung

Gemäß tierexperimentellen Toxizitätsstudien oder klinisch-pharmakologischen Studien mit supratherapeutischen Dosen sind die wichtigsten zu erwartenden Symptome nach einer akuten Überdosierung mit Levofloxacin zentralnervöse Störungen wie Verwirrtheit, Benommenheit, Bewusstseinsstörungen und Krampfanfälle sowie eine Verlängerung des QT-Intervalls und gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Schleimhauterosionen.

Bei Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen. Wegen einer möglichen QT-Verlängerung sollte das EKG überwacht werden. Antazida können zum Schutz der Magenschleimhaut eingesetzt werden. Hämodialyse, einschließlich Peritonealdialyse und CAPD, kann Levofloxacin nicht wirksam eliminieren. Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Chinolon-Antibiotika, Fluorchinolone

ATC -Code: J01MA12

Bei Levofloxacin handelt es sich um ein synthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Fluorchinolone. Es ist das S-(-)-Enantiomer des Racemates Ofloxacin.

Wirkungsmechanismus

Als Fluorchinolon-Antibiotikum wirkt Levofloxacin auf den DNS-/DNS-Gyrase-Komplex und die Topoisomerase IV.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Das Ausmaß der bakteriziden Aktivität von Levofloxacin hängt ab vom Verhältnis der maximalen Serumkonzentration (C_max) oder der Fläche unter der Kurve (AUC) und der minimalen inhibitorischen Konzentration (MHK).

Resistenzmechanismus

Der Resistenzmechanismus beruht hauptsächlich auf einer gyr-A-Mutation. In vitrobesteht Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Fluorchinolonen.

Grenzwerte

Die von EUCAST empfohlenen MHK-Grenzwerte von Levofloxacin zur Unterscheidung der empfindlichen von den intermediär empfindlichen sowie der intermediär empfindlichen von den resistenten Erregern sind in der folgenden Tabelle zur MHK-Testung (in mg/l) angegeben:

Klinische MHK-Grenzwerte für Levofloxacin gemäß EUCAST (7. April 2009):

	Empfindlich	Resistent
Enterobacteriacae	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Pseudomonas spp.
Acinetobacter spp.
Staphylococcus spp.
Streptococcus spp.
Nicht-speziesspezifische Grenzwerte3
S.pneumoniae 1	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
H.influenzae, M.catarrhalis 2	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l

¹Streptococcus pneumoniae- Wildtyp S. pneumoniaegilt als nicht empfindlich gegenüber Ciprofloxacin oder Ofloxacin und wird daher als intermediär eingestuft. Für Ofloxacin wurde der I/R-Grenzwert von 1.0 auf 4.0 mg/l und für Levofloxacin wurde der S/I-Grenzwert von 1.0 auf 2.0 angehoben, um eine Teilung der MHK-Verteilung der Wildtypen zu vermeiden. Die Grenzwerte für Levofloxacin beziehen sich auf eine Hochdosis-Therapie.

²Stämme mit MHK-Werten oberhalb des S/I-Grenzwertes sind sehr selten oder bisher nicht berichtet. Die Identifizierung und Empfindlichkeitstestung eines jeden solchen Isolates muss wiederholt werden, und bei Bestätigung des Ergebnisses ist das Isolat an ein Referenzlabor zu senden. Bis das klinische Ansprechen für bestätigte Isolate mit einer MHK oberhalb der aktuellen Grenzwerte für Resistenz (in Kursivschrift) belegt ist, sollten sie als resistent angegeben werden.

Haemophilus/Moraxella– In H. influenzaekann eine Low-Level-Fluorchinolon-Resistenz auftreten (Ciprofloxacin MHK von 0,125 – 0,5 mg/l). Die klinische Relevanz einer Low-Level-Resistenz bei Infektionen der Atemwege durch H. influenzae ist nicht belegt.

³Nicht speziesspezifische Grenzwerte wurden hauptsächlich auf der Basis von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten festgelegt und sind unabhängig von der MHK-Verteilung bestimmter Spezies. Sie sind nicht für Spezies mit spezifischen Grenzwerten anzuwenden und nicht für Spezies, für die eine Empfindlichkeitstestung nicht empfohlen wird oder für die es keine hinreichenden Erkenntnisse gibt, dass die fragliche Spezies ein geeigneter Zielorganismus ist (Enterococcus, Neisseria, Gram-negative Anaerobier) (Spezies, die nicht in der Tabelle oder Fußnote aufgeführt sind).

Antibakterielles Spektrum

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Levofloxacin zumindest bei einigen Infektionen in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Bakterien Staphylococcus aureus*, Methicillin- empfindlich Kogulase-negative, Methicillin-empfindliche Staphylococcus spp. einschließlich Staphylococcus saprophyticus Streptokokken, Gruppe C und G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Aerobe Gram-negative Bakterien Eikenella corrodens Haemophilus influenzae * Haemophilus para-influenzae * Klebsiella oxytoca * Klebsiella pneumoniae * Legionella pneumophilia * Moraxella catarrhalis * Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Anaerobe Bakterien Clostridium perfringens Fusobacterium Prevotella $ Propionibacterium Andere Chlamydophila pneumoniae* Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Mycoplasma pneumoniae* Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Bakterien Enterococcus faecalis * Staphylococcus aureus*, Methicillin- resistent Kogulase-negative, Methicillin-resistente Staphylococcus spp. Aerobe Gram-negative Bakterien Acinetobacter baumannii * Citrobacter freundii * Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae * Escherichia coli * Morganella morganii * Proteus mirabilis * Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa * Serratia marcescens * Anaerobe Bakterien Peptostreptococcus

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Bakterien Enterococcus faecium Aerobe Gram-negative Bakterien Burkholderia cepacia Anaerobe Bakterien Bacteroides Clostridium difficile

* Für empfindliche Isolate konnte bei den zugelassenen Indikationen klinische Wirksamkeit nachgewiesen werden. $ Natürlicherweise intermediäre Empfindlichkeit

Weitere Informationen

Nosokomiale Infektionen durch P. aeruginosaund Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) können möglicherweise eine Kombinationstherapie erfordern.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oral verabreichtes Levofloxacin wird schnell und fast vollständig resorbiert und die maximalen Plasmakonzentrationen werden innerhalb etwa 1 Stunde erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 100 %. Levofloxacin zeigt im Dosisbereich von 50 bis 600 mg eine lineare Pharmakokinetik.

Die Nahrungsaufnahme hat nur einen geringen Effekt auf die Resorption von Levofloxacin.

Verteilung

Ungefähr 30 – 40 % des Levofloxacins ist an Serumproteine gebunden. Die wiederholte Gabe von 500 mg Levofloxacin 1-mal täglich zeigt eine vernachlässigbare Akkumulation. Nach Dosierungen von 500 mg 2-mal täglich kommt es zu einer geringen, aber voraussagbaren Akkumulation. Der Steady State wird nach 3 Tagen erreicht.

Penetration in Gewebe und Körperflüssigkeiten

Penetration in Bronchialmukosa und Oberflächenfilm der Lunge (Epithelial Lining Fluid = ELF)

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen in Bronchialmukosa und ELF nach 500 mg betrugen 8,3 Microgramm/g und 10,8 Microgramm/ml. Sie wurden ca. 1 Stunde nach Einnahme erreicht.

Penetration in Lungengewebe

Maximale Levofloxacin-Konzentrationen in der Lunge lagen bei 11,3 Microgramm/g und wurden ca. 4 bis 6 Stunden nach Einnahme von 500 mg erreicht. Die Konzentrationen in der Lunge lagen durchweg höher als im Plasma.

Penetration in Hautblasenflüssigkeit

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen betrugen ca. 4,0 und 6,7 Microgramm/ml in Hautblasenflüssigkeit. Sie wurden unter einer 3-tägigen Behandlung (500 mg 1-mal oder 2-mal täglich) 2 bis 4 Stunden nach Gabe erreicht.

Penetration in den Liquor cerebrospinalis

Levofloxacin penetriert schlecht in die Cerebrospinalflüssigkeit.

Penetration in das Prostatagewebe

Nach einmal täglicher Gabe von 500 mg Levofloxacin oral über 3 Tage betrugen die mittleren Konzentrationen im Prostatagewebe nach 2, 6 und 24 Stunden 8,7 Mikrogramm/g, 8,2 Mikrogramm/g und 2,0 Mikrogramm/g. Das mittlere Verhältnis der Prostata-/Plasma-Konzentration betrug 1,84.

Konzentration im Urin

Die mittleren Urinkonzentrationen 8 – 12 Stunden nach oralen Einzelgaben von 150 mg, 300 mg oder 500 mg Levofloxacin betrugen 44 mg/l, 91 mg/l und 200 mg/l.

Biotransformation

Levofloxacin wird nur in geringem Ausmaß metabolisiert. Die Metaboliten Desmethyl-Levofloxacin und Levofloxacin-N-Oxid stellen weniger als 5 % der mit dem Urin ausgeschiedenen Dosis dar. Levofloxacin ist stereochemisch stabil und unterliegt keiner chiralen Inversion.

Elimination

Nach oraler und intravenöser Gabe von Levofloxacin wird die Substanz relativ langsam aus dem Plasma eliminiert (t½ = 6 – 8 Stunden). Die Elimination erfolgt vorwiegend renal (> 85 % der verabreichten Dosis).

Es gibt keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Levofloxacin nach intravenöser oder oraler Verabreichung, woraus sich schließen lässt, dass der orale und intravenöse Verabreichungsweg austauschbar sind.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Levofloxacin ist bei Nierenfunktionsstörungen beeinflusst. Mit abnehmender Nierenfunktion sind die renale Elimination und Clearance verringert und die Eliminationshalbwertszeiten erhöht (siehe Tabelle unten).

Clcr [ml/min]	< 20	20-40	50-80
ClR [ml/min]	13	26	57
t½ [h]	35	27	9

Ältere Patienten

Es gibt keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik zwischen jungen und älteren Patienten, außer denen, die mit einer veränderten Kreatinin-Clearance verbunden sind.

Geschlechtsunterschiede

Eine getrennte Analyse für Männer und Frauen zeigte kleine bis unbedeutende Unterschiede in der Pharmakokinetik von Levofloxacin. Es gibt keine Hinweise, dass diese geschlechtsspezifischen Unterschiede klinisch relevant sind.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Nach oraler Gabe von Levofloxacin lag die LD50 bei Mäusen und Ratten im Bereich von 1.500-2.000 mg/kg.

Bei Affen führten 500 mg/kg p.o., abgesehen von Erbrechen, nur zu unwesentlichen Effekten.

Chronische Toxizität

Studien über einen Zeitraum von einem und sechs Monaten wurden bei Sondenverabreichung an Ratten und Affen durchgeführt. Bei der Ratte betrugen die Dosierungen 50, 200, 800 mg/kg/Tag und 20, 80, 320 mg/kg/Tag über 1 und 6 Monate, und beim Affen 10, 30, 100 mg/kg/Tag und 10, 25, 62,5 mg/kg/Tag über 1 und 6 Monate.

Ratten zeigten geringfügige Effekte in erster Linie bei Dosierungen von 200 mg/kg/Tag und höher in Form von reduzierter Nahrungsaufnahme und leichten Veränderungen der hämatologischen und biochemischen Parameter. Die “No Observed Adverse Effect Levels” (NOELs) betrugen in diesen Studien 200 und 20 mg/kg/Tag nach 1 bzw. 6 Monaten.

Die Toxizität oraler Dosen bei Affen war gering und äußerte sich in reduziertem Körpergewicht bei 100 mg/kg/Tag, einhergehend mit Speichelfluss, Diarrhö und erniedrigtem pH-Wert des Urins bei einigen Tieren in dieser Dosisgruppe. Keine Toxizität wurde in der Studie über 6 Monate beobachtet. Der NOEL betrug 30 bzw. 62,5 mg/kg/Tag nach einem Monat bzw. nach 6 Monaten.

Der NOEL betrug in der 6-Monatsstudie 20 mg/kg/Tag bei Ratten und 62,5 mg/kg/Tag bei Affen.

Reproduktionstoxizität

Orale Levofloxacin-Dosen von bis zu 360 mg/kg/Tag oder intravenöse Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag führten bei Ratten nicht zu Störungen der Fertilität oder des Reproduktionsverhaltens.

Levofloxacin zeigte bei Ratten in oralen Dosierungen von bis zu 810 mg/kg/Tag und intravenösen Dosen von bis zu 160 mg/kg/Tag kein teratogenes Potenzial. Bei Kaninchen wurde nach oralen Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag oder intravenösen Dosierungen von bis zu 25 mg/kg/Tag Levofloxacin keine Teratogenität beobachtet.

Levofloxacin zeigt keine Wirkung auf die Fertilität. Der einzige Effekt auf die Feten war eine verzögerte Reifung auf Grund maternaler Toxizität.

Genotoxizität

Levofloxacin führt an Bakterienzellen und an Säugetierzellen nicht zu Genmutationen, induziert aber in vitro ohne metabolische Aktivierung an Zellen der Lunge vom Chinesischen Hamster Chromosomenaberrationen bei 100 Mikrogramm /ml oder höheren Konzentrationen. In-vivo-Untersuchungen (Mikrokerntest, Schwesterchromatidaustausch-Test, UDS-Test, Dominant-letal-Test) ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial.

Phototoxisches Potential

Studien an der Maus zeigten, dass Levofloxacin nach oraler oder intravenöser Gabe nur bei sehr hohen Dosen phototoxisch wirkt. Levofloxacin wirkte nicht genotoxisch in einer Untersuchung zur Photomutagenität, und es reduzierte die Tumor-Entwicklung in einer Untersuchung zur Photokarzinogenität.

Karzinogenes Potential

Eine Studie über einen Zeitraum von 2 Jahren mit Ratten, denen Levofloxacin zusammen mit der Nahrung verabreicht wurde (0, 10, 30 und 100 mg/kg/Tag), ergab keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial.

Gelenktoxizität

Wie andere Fluorchinolone zeigt auch Levofloxacin bei Ratten und Hunden Wirkungen auf das Knorpelgewebe (Blasenbildung und Hohlräume). Diese Effekte sind bei jungen Tieren stärker ausgeprägt.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Povidone K30

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Talkum

Hochdisperses Siliciumdioxid

Croscarmellose-Natrium

Glyceroldibehenat (Ph.Eur.)

Tablettenfilm:

Hypromellose

Hyprolose

Macrogol 6000

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Eisen(III)-oxid(E172)

Talkum

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/TE/PVDC//Al-Blisterpackungen mit 3, 5, 7, 10 Filmtabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Sandoz Pharmaceuticals GmbH

Raiffeisenstraße 11

83607 Holzkirchen

e-mail: info@sandoz.de

F5 8. Zulassungsnummer

70385.00.00

F6 9. Datum der Zulassung

18. März 2011

F10 10. Stand der Information

Juni 2011

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig