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Levofloxacin Tiefenbacher 250 Mg Filmtabletten

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2727- 2 -

^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 80706.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Levofloxacin Tiefenbacher 250 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält als arzneilich wirksamen Bestandteil 250.mg Levofloxacin, entsprechend 256,23 mg Levofloxacin-Hemihydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette.

Pfirsichfarbene, oblonge überzogene Tablette mit beidseitiger Bruchkerbe und der Prägung „L” auf einer Seite beidseits der Kerbe.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Levofloxacin wird angewendet bei Erwachsenen mit einer der folgenden leicht bis mittelschwer ausgeprägten Infektionen, wenn diese durch Levofloxacin-empfindliche Erreger verursacht ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

Akute bakterielle Sinusitis (fachgerecht diagnostiziert gemäß nationalen und/oder lokalen Richtlinien zur Behandlung von Atemwegsinfektionen und wenn die Anwendung von üblicherweise als Initialtherapie dieser Infektion empfohlenen Antibiotika als nicht angemessen betrachtet wird oder wenn diese nicht in der Lage waren, die Infektion zu bekämpfen)
Akute bakterielle Exazerbation einer chronischen Bronchitis (fachgerecht diagnostiziert gemäß nationalen und/oder lokalen Richtlinien zur Behandlung von Atemwegsinfektionen und wenn die Anwendung von üblicherweise als Initialtherapie dieser Infektion empfohlenen Antibiotika als nicht angemessen betrachtet wird oder wenn diese nicht in der Lage waren, die Infektion zu bekämpfen)
Ambulant erworbene Pneumonie (wenn die Anwendung von üblicherweise als Initialtherapie dieser Infektion empfohlenen Antibiotika als nicht angemessen betrachtet wird)
Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis
Chronische bakterielle Prostatitis
Haut- und Weichteilinfektionen
Unkomplizierte Harnwegsinfektionen.

Vor der Verordnung von Levofloxacin sind die nationalen und/oder lokalen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von Fluorchinolonen zu beachten.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Levofloxacin wird ein- oder zweimal täglich eingenommen. Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Infektion und nach der Empfindlichkeit des vermuteten ursächlichen Erregers.

Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer ist abhängig vom Krankheitsverlauf (siehe Tabelle). Wie bei einer Antibiotika-Therapie allgemein wird empfohlen, die Behandlung mit Levofloxacin mindestens 48 bis 72 Stunden über die Entfieberung des Patienten oder nachweisliche Eradikation des Erregers hinaus fortzusetzen.

Art der Anwendung

Levofloxacin ist unzerkleinert mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen. Die Tabletten können zur Dosisanpassung an der Bruchkerbe geteilt werden. Sie können während oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden. Levofloxacin soll mindestens zwei Stunden vor oder nach Einnahme von Eisensalzen, Antazida oder Sucralfat eingenommen werden, da sonst eine Reduktion der Resorption auftreten kann (siehe Abschnitt 4.5).

Die Bruchkerbe ermöglicht die Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Dosierung

Für Levofloxacin können die folgenden Dosierungsempfehlungen gegeben werden:

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >50 ml/min)

Indikation	Tagesdosierung (entsprechend dem Schweregrad)	Behandlungsdauer
Akute Sinusitis	500 mg einmal täglich	10–14 Tage
Akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis	250 bis 500 mg einmal täglich	7–10 Tage
Ambulant erworbene Pneumonie	500 mg ein- oder zweimal täglich	7–14 Tage
Unkomplizierte Harnwegsinfektionen	250 mg einmal täglich	3 Tage
Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis	250 mg einmal täglich	7–10 Tage
Chronische bakterielle Prostatitis	500 mg einmal täglich	28 Tage
Haut- und Weichteilinfektionen	250 mg einmal täglich oder 500 mg ein- oder zweimal täglich	7–14 Tage

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50 ml/min)

	Dosierungsschema 250 mg/24 h	500 mg/24 h	500 mg/12 h
Kreatinin- Clearance	erste Dosis: 250 mg	erste Dosis: 500 mg	erste Dosis: 500 mg
50‑20 ml/min	dann: 125 mg/24 h	dann: 250 mg/24 h	dann: 250 mg/12 h
19‑10 ml/min	dann: 125 mg/48 h	dann: 125 mg/24 h	dann: 125 mg/12 h
<10 ml/min	dann: 125 mg/48 h	dann: 125 mg/24 h	dann: 125 mg/24 h

(einschließlich Hämodialyse und CAPD)¹

¹Nach Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) sind keine zusätzlichen Dosen erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, da Levofloxacin nicht in relevantem Maße in der Leber metabolisiert wird und vorwiegend renal ausgeschieden wird.

Ältere Patienten

Außer der Beachtung einer möglicherweise eingeschränkten Nierenfunktion ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich. (Siehe Abschnitt 4.4 Verlängerung des QT-Intervalls).

Kinder und Jugendliche

Levofloxacin darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Levofloxacin darf nicht angewendet werden:

bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Levofloxacin, andere Chinolone oder einen der sonstigen Bestandteile,
bei Patienten mit Epilepsie,
bei Patienten mit Sehnenbeschwerden nach früherer Anwendung von Fluorchinolonen,
bei Kindern und Jugendlichen in der Wachstumsphase,
in der Schwangerschaft,
in der Stillzeit.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

In besonders schweren Fällen von Pneumokokken-Pneumonie ist Levofloxacin möglicherweise nicht die optimale Therapie.

Nosokomiale Infektionen mit P. aeruginosa können eine Kombinationstherapie erfordern.

Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA)

Levofloxacin ist bei durch MRSA verursachten Infektionen nicht wirksam (siehe Abschnitt 5.1). Bei Verdacht auf eine Infektion mit MRSA ist Levofloxacin mit einem anderen Arzneimittel zu kombinieren, dass für die Behandlung von MRSA-Infektionen zugelassen ist.

Tendinitis und Sehnenruptur

In seltenen Fällen kann es zu einer Tendinitis kommen. Diese betrifft am häufigsten die Achillessehne und kann zu einem Sehnenriss führen. Das Risiko einer Tendinitis und Sehnenruptur ist bei älteren Patienten und bei Behandlung mit Kortikosteroiden erhöht. Daher müssen diese Patienten nach Verordnung von Levofloxacin engmaschig überwacht werden. Alle Patienten sollten ihren Arzt um Rat fragen, wenn Symptome einer Tendinitis auftreten. Bei Verdacht auf eine Tendinitis muss die Behandlung mit Levofloxacin sofort beendet und die betroffene Sehne angemessen behandelt werden (z. B. Immobilisation).

Clostridium-difficile-assoziierte Erkrankungen

Eine Diarrhö kann, insbesondere wenn sie schwer, persistierend und/oder blutig ist und während oder nach einer Behandlung mit Levofloxacin auftritt, ein Hinweis auf eine Clostridium-difficile-assoziierte Erkrankung sein, deren schwerste Form die pseudomembranöse Colitis ist. Bei Verdacht auf eine pseudomembranöse Colitis muss die Behandlung mit Levofloxacin sofort beendet werden und die Patienten müssen unverzüglich eine supportive ± spezifische Behandlung erhalten (z. B. Vancomycin per os). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in solchen Fällen kontraindiziert.

Patienten mit Krampfneigung

Levofloxacin ist bei Patienten mit anamnestisch bekannter Epilepsie kontraindiziert und muss, wie auch andere Chinolone, bei Patienten mit Prädisposition für Krampfanfälle mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Dazu gehören zum Beispiel Patienten mit bestehenden ZNS-Läsionen und solche, die eine Begleittherapie mit Fenbufen und vergleichbaren nichtsteroidalen Antirheumatika oder mit Arzneimitteln erhalten, die die zerebrale Krampfschwelle herabsetzen, wie Theophyllin (siehe Abschnitt 4.5). Bei Auftreten von Krampfanfällen muss die Behandlung mit Levofloxacin abgebrochen werden.

Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

Patienten mit latentem oder manifestem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel neigen möglicherweise zu hämolytischen Reaktionen, wenn sie mit Antibiotika vom Chinolon-Typ behandelt werden. Daher muss Levofloxacin mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da Levofloxacin vorwiegend renal ausgeschieden wird, muss die Dosis von Levofloxacin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Levofloxacin kann schwerwiegende, potenziell tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen verursachen (z. B. Angioödem bis hin zum anaphylaktischen Schock), manchmal schon nach der ersten Dosis (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten müssen die Behandlung sofort abbrechen und Ihren Arzt oder einen Notarzt informieren, der angemessene Notfallmaßnahmen einleiten wird.

Hypoglykämie

Wie bei allen Chinolonen wurden Hypoglykämien beschrieben, die üblicherweise bei Patienten mit Diabetes mellitus auftraten, die gleichzeitig mit einem oralen Antidiabetikum (z. B. Glibenclamid) oder mit Insulin behandelt wurden. Bei diesen diabetischen Patienten wird eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte empfohlen. (Siehe Abschnitt 4.8).

Prävention einer Photosensibilisierung

Auch wenn eine Photosensibilisierung unter Levofloxacin sehr selten ist, wird empfohlen, dass sich die Patienten nicht unnötig starker Sonneneinstrahlung oder künstlichen UV-Strahlen (z. B. Höhensonne, Solarium) aussetzen, um eine Photosensibilisierung zu vermeiden.

Patienten unter Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten

Da es bei Patienten, die Levofloxacin in Kombination mit einem Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) erhalten, zu einer Erhöhung der Gerinnungswerte (PT/INR) und/oder zu vermehrten Blutungen kommen kann, müssen bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel die Gerinnungswerte überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Psychotische Reaktionen

Bei mit Chinolonen einschließlich Levofloxacin behandelten Patienten wurden psychotische Reaktionen beschrieben. Diese entwickelten sich in sehr seltenen Fällen zu suizidalen Gedanken und selbstgefährdendem Verhalten – manchmal schon nach einer einzelnen Dosis Levofloxacin (siehe Abschnitt 4.8). Falls ein Patient derartige Reaktionen ausbildet, ist Levofloxacin abzusetzen und es sind geeignete Maßnahmen einzuleiten. Bei Anwendung von Levofloxacin bei psychotischen Patienten oder Patienten mit einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Verlängerung des QT-Intervalls

Fluorchinolone, einschließlich Levofloxacin, sollten nur unter Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die bekannte Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls aufweisen, wie zum Beispiel:

angeborenes langes QT-Syndrom
gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide)
unkorrigierte Störungen des Elektrolythaushalts (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)
ältere Patienten
Herzerkrankung (Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Bradykardie)

(siehe auch Abschnitte 4.2 Ältere Patienten, 4.5, 4.8 und 4.9).

Periphere Neuropathie

Bei Patienten, die Fluorchinolone einschließlich Levofloxacin erhielten, wurde eine sensorische oder sensomotorische periphere Neuropathie beschrieben, die sich schnell entwickeln kann. Wenn Patienten Symptome einer Neuropathie ausbilden, sollte Levofloxacin abgesetzt werden, um der Entwicklung eines irreversiblen Schadens vorzubeugen.

Opiate

Bei mit Levofloxacin behandelten Patienten kann eine Bestimmung von Opiaten im Urin falsch-positive Ergebnisse liefern. Gegebenenfalls muss ein positives Ergebnis bei einem Opiat-Screening durch eine spezifischere Methode bestätigt werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Unter Levofloxacin wurden Fälle von Lebernekrosen bis hin zum lebensbedrohlichen Leberversagen beschrieben, insbesondere bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen wie z. B. einer Sepsis (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind drauf hinzuweisen, dass sie die Behandlung abbrechen und einen Arzt konsultieren sollen, wenn Zeichen und Symptome einer Lebererkrankung auftreten, wie zum Beispiel Appetitlosigkeit, Gelbsucht, Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz oder Druckschmerz im Bauchraum.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Levofloxacin

Eisensalze, Magnesium- oder Aluminium-haltige Antazida

Bei gleichzeitiger Einnahme von Eisensalzen oder von Magnesium- oder Aluminium-haltigen Antazida und Levofloxacin-Tabletten ist die Resorption von Levofloxacin signifikant reduziert. Es wird empfohlen, Präparate, die 2-wertige oder 3-wertige Kationen enthalten, wie beispielsweise Eisensalze oder Magnesium- oder Aluminium-haltige Antazida, 2 Stunden vor bis 2 Stunden nach der Anwendung von Levofloxacin-Tabletten nicht einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2). Für Calciumcarbonat konnte keine Wechselwirkung nachgewiesen werden.

Sucralfat

Die Bioverfügbarkeit von Levofloxacin-Tabletten ist bei gleichzeitiger Einnahme von Sucralfat signifikant reduziert. Muss der Patient mit Sucralfat und Levofloxacin gleichzeitig behandelt werden, ist es am besten, Sucralfat 2 Stunden nach Einnahme der Levofloxacin-Tabletten einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Theophyllin, Fenbufen und vergleichbare nichtsteroidale Antirheumatika

In einer klinischen Studie konnten keine pharmakokinetischen Interaktionen von Levofloxacin mit Theophyllin nachgewiesen werden. Es kann jedoch möglicherweise zu einer deutlichen Herabsetzung der Krampfschwelle kommen, wenn Chinolone gleichzeitig mit Theophyllin, nichtsteroidalen Antirheumatika oder anderen Substanzen gegeben werden, die die zerebrale Krampfschwelle herabsetzen. Die Levofloxacin-Konzentrationen waren unter gleichzeitiger Fenbufen-Medikation etwa 13 % höher als bei alleiniger Gabe.

Probenecid und Cimetidin

Probenecid und Cimetidin hatten einen statistisch signifikanten Effekt auf die Elimination von Levofloxacin. Die renale Clearance von Levofloxacin wurde durch Cimetidin (24 %) und Probenecid (34 %) reduziert, da beide Arzneimittel die renale tubuläre Sekretion von Levofloxacin hemmen können. Es ist jedoch bei den in der Studie getesteten Dosen unwahrscheinlich, dass die statistisch signifikanten kinetischen Unterschiede klinisch relevant sind. Bei gleichzeitiger Gabe von Levofloxacin mit Mitteln, die die tubuläre renale Sekretion beeinflussen, z. B. Probenecid und Cimetidin, ist Vorsicht geboten. Dies gilt besonders bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Weitere wichtige Hinweise

In klinisch-pharmakologischen Studien zeigte sich keine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Levofloxacin bei gleichzeitiger Gabe folgender Arzneimittel: Calciumcarbonat, Digoxin, Glibenclamid, Ranitidin.

Auswirkungen von Levofloxacin auf andere Arzneimittel

Ciclosporin

Die Halbwertzeit von Ciclosporin war bei gleichzeitiger Gabe von Levofloxacin um 33 % verlängert.

Vitamin-K-Antagonisten

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Levofloxacin und einem Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) behandelt wurden, wurden Veränderungen der Gerinnungswerte (Erhöhung der INR/Abfall des Quick-Wertes) und/oder Blutungen berichtet, die schwer ausfallen können. Deshalb sollten bei Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, die Gerinnungswerte überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern

Wie andere Fluorchinolone auch, sollte Levofloxacin nur unter Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III, trizyklische Antidepressiva, Makrolide) (siehe Abschnitt 4.4 Verlängerung des QT-Intervalls).

Sonstige Wechselwirkungen

Mahlzeiten

Es gibt keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Nahrung. Daher kann Levofloxacin unabhängig von Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktion gaben keinen speziellen Anlass zur Besorgnis. Dennoch darf Levofloxacin bei Schwangeren nicht angewendet werden, da Studien am Menschen fehlen und experimentell das Risiko einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe belasteter Gelenke des heranwachsenden Organismus durch Fluorchinolone beobachtet wurde (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Da Studien am Menschen fehlen und experimentell das Risiko einer möglichen Schädigung von Knorpelgewebe belasteter Gelenke des heranwachsenden Organismus durch Fluorchinolone beobachtet wurde, darf Levofloxacin in der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Levofloxacin hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Einige unerwünschte Wirkungen (z. B. Benommenheit/Schwindel, Schläfrigkeit, Sehstörungen) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen und können somit in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. Autofahren, Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Angaben basieren auf Daten aus klinischen Studien mit mehr als 5.000 Patienten und umfangreicher Postmarketing-Erfahrung.

Die Nebenwirkungen werden im Folgenden gemäß den MedDRA-Systemorganklassen angegeben.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)

Selten (≥1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Pilzinfektionen (und Wachstum anderer resistenter Mikroorganismen)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Leukopenie, Eosinophilie

Selten: Thrombozytopenie, Neutropenie

Sehr selten: Agranulozytose

Nicht bekannt: Panzytopenie, hämolytische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: anaphylaktischer Schock (siehe Abschnitt 4.4)

Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen können manchmal bereits nach der ersten Dosis auftreten.

Nicht bekannt: Überempfindlichkeit (siehe Abschnitt 4.4)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie

Sehr selten: Hypoglykämie, besonders bei Patienten mit Diabetes mellitus (siehe Abschnitt 4.4)

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Insomnie, Nervosität

Selten: psychotische Störungen, Depression, Verwirrtheit, Erregtheit, Angstzustände

Sehr selten: psychotische Reaktionen mit selbstgefährdendem Verhalten, einschließlich suizidaler Gedanken oder Handlungen (siehe Abschnitt 4.4), Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Benommenheit, Kopfschmerzen, Somnolenz

Selten: Krampfanfälle, Tremor, Parästhesien

Sehr selten: sensorische oder sensomotorische periphere Neuropathie, Störungen des Geschmackempfindens einschließlich Verlust des Geschmacksempfindens (Ageusie), Störungen des Geruchsvermögens einschließlich Verlust des Geruchsvermögens (Anosmie)

Augenerkrankungen

Sehr selten: Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Schwindel

Sehr selten: Beeinträchtigung des Hörvermögens

Nicht bekannt: Tinnitus

Herzerkrankungen

Selten: Tachykardie

Nicht bekannt: EKG QT-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4 Verlängerung des QT-Intervalls und Abschnitt 4.9)

Gefäßerkrankungen

Selten: Hypotension

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Bronchospasmus, Dyspnoe

Sehr selten: allergische Pneumonitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhö, Übelkeit

Gelegentlich: Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Dyspepsie, Blähungen, Obstipation

Selten: hämorrhagische Diarrhö, die in sehr seltenen Fällen Hinweis auf eine Enterokolitis, einschließlich einer pseudomembranösen Kolitis, sein kann

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Leberenzymwerte (GPT/GOT, alkalische Phosphatase, GGT)

Gelegentlich: erhöhte Bilirubinwerte im Blut

Sehr selten: Hepatitis

Nicht bekannt: Zu Levofloxacin gibt es Meldungen von Gelbsucht und schweren Leberschäden, einschließlich Fälle von Leberversagen, vorwiegend bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus

Selten: Urtikaria

Sehr selten: Angioödem, Photosensitivitätsreaktion

Nicht bekannt: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Hyperhidrose

Haut- und Schleimhautreaktionen können manchmal bereits nach der ersten Dosis auftreten.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Sehnenbeschwerden (siehe Abschnitt 4.4), einschließlich Tendinitis (z. B. der Achillessehne), Arthralgie, Myalgie

Sehr selten: Sehnenriss (siehe Abschnitt 4.4). Diese Nebenwirkung kann innerhalb von 48 Stunden nach Behandlungsbeginn und bilateral auftreten; Muskelschwäche, die bei Patienten mit Myasthenia gravis von besonderer Bedeutung sein kann

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: erhöhte Kreatininwerte im Blut

Sehr selten: akutes Nierenversagen (z. B. aufgrund einer interstitiellen Nephritis)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Asthenie

Sehr selten: Fieber

Nicht bekannt: Schmerzen (einschließlich von Rückenschmerzen, Schmerzen im Brustbereich und Extremitätenschmerzen)

Weitere Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Verabreichung von Fluorchinolonen auftraten, waren:

• extrapyramidale Symptome und andere Störungen der Muskelkoordination

• Allergische Vaskulitis

• Porphyrie-Anfälle bei Patienten mit Porphyrie.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome

Gemäß tierexperimentellen Toxizitätsstudien bzw. klinisch-pharmakologischen Studien mit supratherapeutischen Dosen sind die wichtigsten zu erwartenden Symptome nach einer akuten Überdosierung mit Levofloxacin zentralnervöse Störungen wie Verwirrtheit, Benommenheit, Bewusstseinsstörungen und Krampfanfälle, Verlängerungen des QT-Intervalls und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Schleimhauterosionen.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Aufgrund eines möglichen Auftretens einer Verlängerung des QT-Intervalls sollte eine EKG-Überwachung durchgeführt werden. Zum Schutz der Magenschleimhaut können Antazida eingesetzt werden. Hämodialyse, einschließlich Peritonealdialyse und CAPD, können Levofloxacin nicht wirksam aus dem Körper eliminieren. Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Chinolon-Antibiotika, Fluorchinolone

ATC-Code: J01MA12

Levofloxacin ist ein synthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Fluorchinolone. Es ist das S-(-)-Enantiomer des Racemats Ofloxacin.

Wirkmechanismus

Als Fluorchinolon-Antibiotikum wirkt Levofloxacin auf den DNA-DNA-Gyrase-Komplex und die Topoisomerase IV.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Das Ausmaß der bakteriziden Aktivität von Levofloxacin hängt ab vom Verhältnis der maximalen Serumkonzentration (C_max) oder der Fläche unter der Kurve (AUC) und der maximalen Hemmkonzentration (MHK).

Resistenzmechanismus

Der Resistenzmechanismus beruht hauptsächlich auf einer gyr-A-Mutation. In vitro besteht Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Fluorchinolonen. Auf Grund des Resistenzmechanismus besteht im Allgemeinen keine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Antibiotikaklassen.

Grenzwerte für die Empfindlichkeitstestung (Breakpoint-Werte)

Die von der EUCAST empfohlenen MHK-Grenzwerte von Levofloxacin zur Unterscheidung der empfindlichen von den intermediär empfindlichen sowie der intermediär empfindlichen von den resistenten Erregern sind in der folgenden Tabelle zur MHK-Testung angegeben (mg/l).

Klinische MHK-Grenzwerte für Levofloxacin gemäß EUCAST (2006-06-20):

Erreger	Empfindlich	Resistent
Enterobacteriaceae	≤1 mg/l	>2 mg/l
Pseudomonas spp.	≤1 mg/l	>2 mg/l
Acinetobacter spp.	≤1 mg/l	>2 mg/l
Staphylococcus spp.	≤1 mg/l	>2 mg/l
S. pneumoniae ¹	≤2 mg/l	>2 mg/l
Streptococcus A,B,C,G	≤1 mg/l	>2 mg/l
H. influenzae M. catarrhalis ²	≤1 mg/l	>1 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte³	≤1 mg/l	>2 mg/l
¹ Der Grenzwert zwischen „empfindlich“ und „intermediär empfindlich“ wurde von 1.0 auf 2.0 angehoben, um eine Teilung der Wildtyp-MHK-Verteilung zu vermeiden. Die Grenzwerte beziehen sich auf eine Hochdosis-Therapie. ² Stämme mit MHK-Werten oberhalb des Grenzwertes zwischen „empfindlich“ und „intermediär empfindlich“ sind sehr selten oder bisher nicht berichtet. Bei derartigen Isolaten muss die Identifizierung und antimikrobielle Empfindlichkeitstestung wiederholt werden. Bei Bestätigung des Ergebnisses ist das Isolat an ein Referenzlabor zu schicken. ³ Nicht speziesspezifische Grenzwerte wurden hauptsächlich auf der Basis von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten festgelegt und sind unabhängig von der MHK-Verteilung von spezifischen Spezies. Sie sind nur für Spezies anzuwenden, für die keine speziesspezifischen Grenzwerte vorliegen, und nicht für Spezies, für die eine Empfindlichkeitstestung nicht empfohlen wird oder für die es keine hinreichenden Erkenntnisse gibt, dass die fragliche Spezies ein geeigneter Zielorganismus ist (Enterococcus, Neisseria, Gram-negative Anaerobier).

Antibakterielles Spektrum

Die Prävalenz von Resistenzen kann für ausgewählte Spezies geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Falls aufgrund der lokalen Prävalenz von Resistenzen die Wirksamkeit von Levofloxacin mindestens bei einigen Infektionen in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Bakterien

Staphylococcus aureus* Methicillin-empfindlich

Staphylococcus saprophyticus

Streptokokken, Gruppe C und G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes *

Aerobe Gram-negative Bakterien

Burkholderia cepacia **

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae *

Haemophilus para-influenzae *

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae *

Moraxella catarrhalis *

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Anaerobe Bakterien

Peptostreptococcus

Andere

Chlamydophila pneumoniae *

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila *

Mycoplasma pneumoniae *

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen können

Aerobe Gram-positive Bakterien

Enterococcus faecalis *

Staphylococcus aureus Methicillin-resistent

Koagulase-negative Staphylokokken

Aerobe Gram-negative Bakterien

Acinetobacter baumannii *

Citrobacter freundii *

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae *

Escherichia coli *

Morganella morganii *

Proteus mirabilis *

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa *

Serratia marcescens *

Anaerobe Bakterien

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovatus **

Bacteroides thetaiotaomicron **

Bacteroides vulgatus **

Clostridium difficile **

Für empfindliche Isolate konnte bei den zugelassenen Indikationen klinische Wirksamkeit nachgewiesen werden.

** natürlicherweise intermediäre Empfindlichkeit

+ mehr als 50 % Resistenz

Weitere Hinweise

Nosokomiale Infektionen mit P. aeruginosa können eine Kombinationstherapie erfordern.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oral verabreichtes Levofloxacin wird schnell und fast vollständig resorbiert und die maximalen Plasmakonzentrationen werden innerhalb etwa 1 Stunde erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 100 %.

Nahrungsaufnahme hat nur geringe Auswirkungen auf die Resorption von Levofloxacin.

Verteilung

Levofloxacin wird zu etwa 30–40 % an Serumproteine gebunden. Die wiederholte Gabe von 500 mg Levofloxacin einmal täglich zeigte eine vernachlässigbare Akkumulation. Nach Dosierungen von 500 mg zweimal täglich kommt es zu einer mäßigen, aber vorhersagbaren Akkumulation von Levofloxacin. Ein Steady-State wird nach 3 Tagen erreicht.

Penetration in Gewebe und Körperflüssigkeiten

Penetration in Bronchialschleimhaut, Oberflächenfilm der Lungen („Epithelial Lining Fluid“, ELF)

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen in Bronchialschleimhaut und ELF nach 500 mg per os betrugen 8,3 μg/g und 10,8 μg/ml. Sie wurden etwa 1 Stunde nach der Einnahme erreicht.

Penetration in Lungengewebe

Die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen im Lungengewebe lagen nach Einnahme von 500 mg per os bei etwa 11,3 μg/g und wurden nach 4 bis 6 Stunden erreicht. Die Konzentrationen in den Lungen lagen durchweg höher als im Plasma.

Penetration in Hautblasenflüssigkeit

Nach 3-tägiger Gabe von 500 mg ein- oder zweimal täglich betrugen die maximalen Levofloxacin-Konzentrationen in Hautblasenflüssigkeit etwa 4,0 bzw. 6,7 μg/ml und wurden 2–4 Stunden nach der Verabreichung erreicht.

Penetration in die Zerebrospinalflüssigkeit

Levofloxacin penetriert schlecht in die Zerebrospinalflüssigkeit.

Penetration in das Prostatagewebe

Nach einmal täglicher Gabe von 500 mg Levofloxacin per os über 3 Tage betrugen die mittleren Konzentrationen im Prostatagewebe nach 2, 6 und 24 Stunden 8,7 μg/g, 8,2 μg/g bzw. 2,0 μg/g. Der mittlere Quotient der Prostata-/Plasma-Konzentration betrug 1,84.

Konzentration im Urin

Die mittleren Urinkonzentrationen 8–12 Stunden nach oralen Einzelgaben von 150 mg, 300 mg oder 500 mg Levofloxacin betrugen 44 mg/l, 91 mg/l bzw. 200 mg/l.

Biotransformation

Levofloxacin wird nur in sehr geringem Ausmaß metabolisiert. Die Metaboliten Desmethyllevofloxacin und Levofloxacin-N-Oxid stellen weniger als 5 % der mit dem Urin ausgeschiedenen Dosis dar. Levofloxacin ist stereochemisch stabil und unterliegt keiner chiralen Inversion.

Elimination

Nach oraler und intravenöser Verabreichung von Levofloxacin wird die Substanz relativ langsam aus dem Plasma eliminiert (t_1/2: 6–8 Stunden). Die Elimination erfolgt vorwiegend renal (>85 % der verabreichten Dosis).

Es gibt keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Levofloxacin nach intravenöser oder oraler Verabreichung, woraus sich schließen lässt, dass der orale und intravenöse Verabreichungsweg austauschbar sind.

Linearität

Levofloxacin zeigt im Dosisbereich von 50 bis 600 mg eine lineare Pharmakokinetik.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Levofloxacin wird durch Nierenfunktionsstörungen beeinflusst. Mit abnehmender Nierenfunktion sind die renale Elimination und Clearance verringert und die Eliminationshalbwertszeiten erhöht (siehe Tabelle):

CI_CR (ml/min)	<20	20–40	50–80
CI_R (ml/min)	13	26	57
t_1/2 (h)	35	27	9

Ältere Patienten

Abgesehen von Abweichungen, die mit Unterschieden in der Kreatinin-Clearance einhergehen, unterscheidet sich die Pharmakokinetik von Levofloxacin nicht signifikant zwischen jungen und älteren Patienten.

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Eine getrennte Analyse für Männer und Frauen zeigte kleine bis marginale geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Levofloxacin. Es gibt keine Hinweise darauf, dass diese geschlechtsspezifischen Unterschiede klinisch relevant sind.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Nach oraler Gabe von Levofloxacin lag die mediane letale Dosis (LD50) bei Mäusen und Ratten im Bereich von 1.500–2.000 mg/kg.

Die orale Gabe von 500 mg/kg hatte bei Affen, abgesehen von Erbrechen, nur unwesentliche Wirkungen.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Es wurden Studien einer Dauer von einem bis sechs Monaten mit Anwendung einer Sonde an Ratten und Affen durchgeführt. Die Dosen betrugen bei Ratten 50, 200 und 800 mg/kg/Tag und 20, 80 und 320 mg/kg Tag über einen und sechs Monate und bei Affen 10, 30 und 100 mg/kg/Tag und 10, 25 und 62,5 mg/kg/Tag über einen und sechs Monate.

Die Reaktionen auf die Behandlung waren bei Ratten geringfügig ausgeprägt und leichte Reaktionen wurden in erster Linie bei Dosen von 200 mg/kg/Tag und höher in Form von reduzierter Nahrungsaufnahme und leichten Veränderungen der hämatologischen und biochemischen Parameter beobachtet. Der ,,No Observed Adverse Effect Level‘‘ (NOEL) betrug in diesen Studien 200 bzw. 20 mg/kg/Tag über einen bzw. sechs Monate.

Die Toxizität oraler Dosen bei Affen war minimal und äußerte sich in reduziertem Körpergewicht bei 100 mg/kg/Tag, einhergehend mit Speichelfluss, Diarrhö und erniedrigtem pH des Urins bei einigen Tieren unter dieser Dosis. In der Studie über sechs Monate wurde keine Toxizität beobachtet. Der NOEL betrug 30 bzw. 62,5 mg/kg/Tag über einen bzw. sechs Monate.

In der 6-Monatsstudie betrug der NOEL bei Ratten 20 mg/kg/Tag und bei Affen 62,5 mg/kg/Tag.

Reproduktionstoxizität

Orale Levofloxacin-Dosen von bis zu 360 mg/kg/Tag und intravenöse Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag führten bei Ratten zu keiner Störung der Fertilität oder der Reproduktionsleistung.

Levofloxacin war bei Ratten in oralen Dosen von bis zu 810 mg/kg/Tag und intravenösen Dosen von bis zu 160 mg/kg/Tag nicht teratogen. Bei Kaninchen wurde nach oralen Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag oder intravenösen Dosen von bis zu 25 mg/kg/Tag Levofloxacin ebenfalls keine Teratogenität beobachtet.

Levofloxacin zeigt keine Wirkung auf die Fertilität. Der einzige Effekt auf die Feten war eine verzögerte Reifung auf Grund einer maternalen Toxizität.

Genotoxizität

Levofloxacin führte an Bakterienzellen und an Säugerzellen zu keinen Genmutationen, allerdings induzierte es in vitrobei 100 μg/ml oder höheren Konzentrationen an Lungenzellen vom Chinesischen Hamster (CHL) Chromosomenaberrationen (ohne metabolische Aktivierung). In-vivo-Tests (Mikrokerntest, Schwesterchromatidaustausch, unplanmäßige DNA-Synthese [UDS-Test], Dominant-letal-Test) ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial.

Phototoxisches Potential

Studien an der Maus zeigten, dass Levofloxacin nach oraler oder intravenöser Gabe nur bei sehr hohen Dosen phototoxisch wirkt. Levofloxacin zeigte in einer Untersuchung zur Photomutagenität kein genotoxisches Potential und reduzierte in einer Untersuchung zur Photokanzerogenität die Tumor-Entwicklung.

Kanzerogenes Potential

Eine 2-jährige Studie an Ratten, denen Levofloxacin zusammen mit der Nahrung verabreicht wurde (0, 10, 30 und 100 mg/kg/Tag), ergab keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.

Gelenktoxizität

Wie andere Fluorchinolone zeigte auch Levofloxacin bei Ratten und Hunden Wirkungen auf Knorpelgewebe (Blasenbildung und Hohlräume). Diese Erscheinungen waren bei jungen Tieren stärker ausgeprägt.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Die Filmtabletten enthalten die folgenden sonstigen Bestandteile:

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Copovidon

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Titandioxid

Polydextrose

Hypromellose

Triacetin

Macrogol 8000

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O

Eisen(III)-oxid

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PCTFE-Aluminium-Blisterpackungen mit den folgenden Packungsgrößen: 3, 5, 7, 10 Filmtabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur

Handhabung>

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

ALFRED E. TIEFENBACHER

(GmbH & Co. KG)

Van-der-Smissen-Str. 1

22767 Hamburg

Deutschland

F5 8. Zulassungsnummer

80706.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

2727273- 3 -