Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder 0,15 mg/ 0,03 mg überzogene T abletten

Wirkstoffe: Levonorgestrel 0,15 mg und Ethinylestradiol 0,03 mg pro überzogene Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede überzogene Tablette enthält 0,15 mg Levonorgestrel und 0,03 mg Ethinylestradiol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede überzogene Tablette enthält 52,353 mg Lactose-Monohydrat und 14,187 mg Sucrose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Überzogene Tablette

Weiße, kreisrunde, bikonvexe überzogene Tabletten

4. Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Orale Kontrazeption

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Wie ist Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder einzunehmen?

Die Tabletten müssen in der auf der Blisterpackung angegebenen Reihenfolge jeden Tag etwa um die gleiche Zeit eingenommen werden, wenn nötig mit etwas Flüssigkeit. An 21 aufeinanderfolgenden Tagen ist täglich 1 Tablette einzunehmen. Mit der jeweils nächsten Packung wird nach einer 7-tägigen Einnahmepause begonnen, in der normalerweise eine Entzugsblutung eintritt. Diese beginnt gewöhnlich 2-3 Tage nach der letzten Tablette und kann noch andauern, wenn bereits mit der nächsten Packung begonnen wird.

Wie ist die Einnahme von Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder zu beginnen?

• keine vorangegangene Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva (im letzten Monat)

Mit der Einnahme wird am 1. Tag des Zyklus (1. Tag der Monatsblutung) begonnen. Der Beginn der Einnahme an den Tagen 2-5 ist möglich, in diesem Fall ist jedoch während der ersten 7 Tage des ersten Zyklus die Anwendung einer Barrieremethode empfohlen.

•    Wechsel von einem anderen Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption (kombiniertes orales Kontrazeptivum [KOK], Vaginalring, transdermales Pflaster)

Die Einnahme von Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder wird vorzugsweise am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des zuvor eingenommenen KOK (bzw. nach Entfernung des Rings oder Pflasters), spätestens jedoch an dem auf die gewöhnliche tablettenfreie (ringfreie, pflasterfreie) Pause oder die Einnahme der letzten wirkstofffreien Tablette des zuvor eingenommenen hormonalen Kontrazeptivums folgenden Tag begonnen.

•    Wechsel von einem Gestagenmonopräparat (Pille, Injektionspräparat, Implantat) oder einem Intrauterinpessar (IUP)

Bei vorheriger Einnahme der Minipille kann an jedem beliebigen Tag auf Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder gewechselt werden, die Umstellung von einem Implantat oder IUP muss am Tag der Entfernung und von einem Injektionspräparat zu dem Zeitpunkt erfolgen, an dem die nächste Injektion fällig wäre. In jedem Fall ist während der ersten 7 Tage der Einnahme von Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder zusätzlich die Anwendung einer Barrieremethode erforderlich.

•    Nach einem Abort im 1. Trimenon

Es kann sofort mit der Einnahme der Tabletten begonnen werden. In diesem Fall sind keine zusätzlichen empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich.

•    Nach einer Geburt oder einem Abort im 2. Trimenon

Die Einnahme der Tabletten beginnt 21-28 Tage nach der Entbindung oder dem Abort im 2. Trimenon. Bei einem späteren Einnahmebeginn muss während der ersten 7 Tage der Tabletteneinnahme zusätzlich eine Barrieremethode eingesetzt werden. Wenn bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, muss vor Beginn der Einnahme des KOK eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die nächste Monatsblutung abgewartet werden.

Zur Anwendung bei stillenden Frauen siehe Abschnitt 4.6 „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“.

Vergessene Einnahme

Da Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder beide Hormone in sehr niedriger Dosierung enthält, ist der Sicherheitsspielraum bezüglich der kontrazeptiven Wirksamkeit nach einer versäumten Einnahme gering. Wird die Einnahme innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt nachgeholt, ist der kontrazeptive Schutz nicht eingeschränkt. Die Einnahme sollte nachgeholt werden, sobald das Versäumnis auffällt, und alle darauffolgenden Tabletten sollten wieder zur gewohnten Zeit eingenommen werden.

Wenn der Einnahmezeitpunkt um mehr als 12 Stunden überschritten wird, ist der kontrazeptive Schutz nicht mehr voll gewährleistet. Für das Vorgehen bei vergessener Einnahme gelten die folgenden 2 Grundregeln:

1. Die Einnahme der T abletten darf niemals länger als 7 T age unterbrochen werden.

2. Eine ununterbrochene Einnahme der Tabletten über mindestens 7 Tage ist erforderlich, um wirkungsvoll die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse zu unterdrücken.

Entsprechend können für die tägliche Praxis folgende Empfehlungen gegeben werden:

Woche 1

Die Einnahme der letzten vergessenen Tablette soll nachgeholt werden, sobald das Versäumnis auffällt, auch wenn dadurch 2 Tabletten zur gleichen Zeit eingenommen werden müssen. Die weitere Tabletteneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. Zusätzlich soll während der nächsten 7 Tage eine Barrieremethode, z. B. ein Kondom, angewendet werden. Wenn innerhalb von 7 Tagen vor der vergessenen Einnahme Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, ist die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht zu ziehen. Das Risiko einer Schwangerschaft ist umso höher, je mehr Tabletten vergessen wurden und je näher diese am regulären einnahmefreien Intervall liegen.

Woche 2

Die Einnahme der letzten vergessenen Tablette soll nachgeholt werden, sobald das Versäumnis auffällt, auch wenn dadurch 2 Tabletten zur gleichen Zeit eingenommen werden müssen. Die weitere Tabletteneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. Vorausgesetzt, dass die Einnahme der Tabletten an den 7 Tagen vor der ersten vergessenen Tablette korrekt erfolgt ist, besteht keine Notwendigkeit, zusätzliche kontrazeptive Schutzmaßnahmen anzuwenden. Wurden die Tabletten nicht korrekt eingenommen oder wurde mehr als 1 Tablette vergessen, sollten während der nächsten 7 Tage zusätzliche kontrazeptive Schutzmaßnahmen ergriffen werden.

Woche 3

Es besteht in Anbetracht des bevorstehenden 7-tägigen einnahmefreien Intervalls das Risiko eines eingeschränkten kontrazeptiven Schutzes. Durch eine Anpassung des Einnahmeschemas lässt sich eine Herabsetzung der empfängnisverhütenden Wirkung dennoch verhindern. Wenn folgende Hinweise beachtet werden, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Schutzmaßnahmen erforderlich, vorausgesetzt die Einnahme an den 7 Tagen vor der ersten ausgelassenen Tablette erfolgte korrekt. Wenn dies nicht der Fall ist, sollte die Anwenderin die erste der beiden folgenden Einnahmemöglichkeiten befolgen und während der nächsten 7 Tage zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen zu ergreifen.

1.    Die Anwenderin sollte die Einnahme der letzten vergessenen Tablette nachholen, sobald das Versäumnis auffällt, auch wenn dies bedeutet, dass 2 Tabletten zur gleichen Zeit eingenommen werden müssen. Die weitere Tabletteneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. Die Einnahme aus der nächsten Packung wird begonnen, sobald die aktuelle Packung aufgebraucht ist, d. h. es gibt keine Einnahmepause. Es wird dabei wahrscheinlich nicht zur Entzugsblutung bis zum Aufbrauchen der 2. Packung kommen. Es können aber an Einnahmetagen Durchbruch- bzw. Schmierblutungen auftreten.

2.    Alternativ kann die Einnahme weiterer Tabletten aus der aktuellen Packung abgebrochen werden. Nach einer Pause von 7 Tagen, einschließlich jener

Tage, an denen die Einnahme vergessen wurde, wird die Einnahme der Tabletten aus der nächsten Packung fortgesetzt.

Wenn mehrere Tabletten vergessen wurden und während der ersten regulären Einnahmepause eine Entzugsblutung ausbleibt, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Verhalten bei gastrointestinalen Störungen

Bei schweren gastrointestinalen Symptomen werden die Wirkstoffe möglicherweise nicht vollständig aufgenommen und es sollten zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen angewendet werden.

Falls innerhalb von 3-4 Stunden nach der Einnahme Erbrechen oder starker Durchfall auftritt, gelten dieselben Anwendungshinweise wie bei vergessener Tabletteneinnahme. Wenn das gewohnte Einnahmeschema beibehalten werden soll, müssen die zusätzlich einzunehmenden Tabletten aus einer anderen Packung eingenommen werden.

Verschieben der Monatsblutung bzw. Verlegung des ersten Blutungstages

Um eine Blutung hinauszuschieben, sollte die Anwenderin nach dem Aufbrauchen der aktuellen Packung direkt ohne Einnahmepause mit der Tabletteneinnahme aus der nächsten Packung beginnen. Die Blutung kann so lange hinausgeschoben werden wie gewünscht, maximal bis die 2. Packung aufgebraucht ist. Während dieser Zeit kann es zu Durchbruch- oder Schmierblutungen kommen. Die regelmäßige Einnahme von Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder wird dann nach dem üblichen 7-tägigen einnahmefreien Intervall fortgesetzt.

Wenn das Einsetzen der Blutung auf einen anderen Wochentag verlegt werden soll, kann die Anwenderin angewiesen werden, die nächste Einnahmepause um eine beliebige Anzahl von Tagen zu verkürzen. Je kürzer die Pause, desto höher das Risiko, dass eine Entzugsblutung ausbleibt und es während der Einnahme aus der 2. Packung zu Durchbruch- und Schmierblutungen kommt (ebenso wie beim Verschieben einer Blutung).

4.3 Gegenanzeigen

Kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK) dürfen bei Vorliegen einer der unten aufgeführten Erkrankungen bzw. Faktoren nicht angewendet werden. Bei erstmaligem Auftreten einer dieser Erkrankungen/Faktoren während der KOK-Anwendung ist das Arzneimittel unverzüglich abzusetzen.

•    bestehende oder vorausgegangene venöse Thrombose (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

•    bestehende oder vorausgegangene arterielle Thrombose (z. B. Myokardinfarkt) oder deren Prodromalstadien (z. B. Angina pectoris und transitorisch ischämische Attacke)

•    bestehender oder vorausgegangener zerebrovaskulärer Insult

•    Vorliegen eines schwer wiegenden Risikofaktors oder mehrerer Risikofaktoren für venöse oder arterielle Thrombosen kann ebenfalls eine Kontraindikation darstellen:

-    Diabetes mellitus mit vaskulären Symptomen

-    schwere Hypertonie

- schwere Dyslipoproteinämie

•    hereditäre oder erworbene Prädisposition für venöse oder arterielle Thrombosen wie APC-Resistenz, Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel, Hyperhomocysteinämie und Antiphospholipid-Antikörper (Anti-Cardiolipin-Antikörper, Lupus-Antikoagulans)

•    Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte

•    bestehende oder vorausgegangene Pankreatitis, wenn diese mit schwerer Hypertriglyceridämie einhergeht

•    bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben

•    bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren (gutartig oder bösartig)

•    bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige, maligne Tumoren (z. B. der Genitalorgane oder der Mamma)

•    diagnostisch nicht abgeklärte vaginale Blutungen

•    Amenorrhö unbekannter Ursache

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe Levonorgestrel und Ethinylestradiol oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Warnhinweise

Bei Vorliegen einer der unten aufgeführten Erkrankungen/Risikofaktoren sollte der Nutzen einer KOK-Anwendung gegen die möglichen Risiken für jede Anwenderin individuell abgewogen und mit ihr besprochen werden, bevor sie sich für die Anwendung entscheidet. Im Fall einer Verschlimmerung, Exazerbation oder des erstmaligen Auftretens einer dieser Erkrankungen bzw. Risikofaktoren muss die Anwenderin ihren Arzt benachrichtigen. Der Arzt sollte dann entscheiden, ob die KOK-Anwendung beendet werden sollte.

•    Kreislauferkrankungen

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass sich die Inzidenz von venösen Thromboembolien (VTE) bei Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva mit niedrigem Östrogengehalt (< 50 pg Ethinylestradiol) zwischen etwa 20 und 40 Fällen pro 100.000 Frauenjahre bewegt, während die Risikoschätzung in Abhängigkeit vom jeweiligen Gestagen variiert. Dem stehen 5-10 Fälle pro

100.000    Frauenjahre für Nichtanwenderinnen gegenüber. Die Anwendung jedes kombinierten oralen Kontrazeptivums birgt ein erhöhtes Risiko für VTE im Vergleich zur Nichtanwendung.

Das zusätzliche Risiko für VTE ist während des 1. Jahres der erstmaligen Anwendung eines kombinierten oralen Kontrazeptivums am höchsten. Dieses erhöhte Risiko ist niedriger als das VTE-Risiko bei einer Schwangerschaft, das auf 60 Fälle pro 100.000 Schwangerschaften geschätzt wird. In 1-2 % der Fälle führt eine VTE zum Tode.

Das absolute VTE-Risiko (Inzidenz) durch Levonorgestrel-haltige kombinierte orale Kontrazeptiva mit 30 pg Ethinylestradiol liegt bei etwa 20 Fällen pro

100.000    Frauenjahre.

Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KOK darüber hinaus mit einem erhöhten Risiko für Myokardinfarkt, transitorisch ischämische Attacke und Schlaganfall in Zusammenhang gebracht.

Extrem selten wurden bei Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva Thrombosen anderer Blutgefäße berichtet, z. B. von Leber-, Mesenterial-, Nieren- oder Netzhautvenen und -arterien. Über den Zusammenhang zwischen dem Auftreten derartiger Ereignisse und der Anwendung hormonaler Kontrazeptiva besteht kein Konsens.

Symptome venöser oder arterieller thrombotischer/thromboembolischer Ereignisse oder eines zerebrovaskulären Insults können sein:

•    ungewöhnliche einseitige Schmerzen im Bein und/oder Schwellungen eines Beines

•    plötzlich einsetzende starke Schmerzen in der Brust, möglicherweise in den linken Arm ausstrahlend

•    plötzlich auftretende Atemnot

•    plötzlich auftretender Husten

•    ungewöhnliche, starke oder anhaltende Kopfschmerzen

•    erstmaliges Auftreten oder Verschlechterung einer Migräne

•    plötzlicher partieller oder kompletter Visusverlust

•    Diplopie

•    undeutliche Sprache oder Aphasie

•    Vertigo

•    Kollaps mit oder ohne fokalem Krampfanfall

•    plötzliche Schwäche oder ausgeprägtes Taubheitsgefühl einer Körperseite oder eines Körperteils

•    Störungen der Motorik

•    “akutes“ Abdomen

Das Auftreten eines oder mehrerer dieser Symptome kann einen Grund für ein sofortiges Absetzen von Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder darstellen.

Folgende Faktoren erhöhen das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen unter Anwendung von KOK:

•    zunehmendes Alter

•    eine positive Familienanamnese (venöse Thromboembolie bei einem der Geschwister oder einem Elternteil in relativ jungen Jahren). Bei Verdacht auf eine erbliche Prädisposition sollte vor einer eventuellen Verordnung eines hormonalen Kontrazeptivums eine fachärztliche Abklärung erfolgen.

•    längerfristige Immobilisierung, größere chirurgische Eingriffe, jeder chirurgische Eingriff an den Beinen sowie schwere Verletzungen. In diesen Fällen ist es ratsam das orale Kontrazeptivum abzusetzen (bei geplanten chirurgischen Eingriffen mindestens 4 Wochen vorher) und die Einnahme frühestens 2 Wochen nach vollständiger Remobilisierung wieder aufzunehmen. Falls die Tabletten nicht rechtzeitig abgesetzt worden sind, sollte eine Thromboseprophylaxe in Betracht gezogen werden.

•    Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m2)

•    Über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bei erstmaligem Auftreten oder progredientem Verlauf einer venösen Thrombose besteht kein Konsens.

Das Risiko arterieller thromboembolischer Komplikationen oder eines zerebrovaskulären Insults bei Anwendung von KOK steigt mit:

•    zunehmendem Alter

•    Rauchen (Frauen über 35 Jahre sollte dringend angeraten werden, nicht zu rauchen, wenn Sie ein KOK anwenden möchten.)

•    Dyslipoproteinämie

•    Hypertonie

•    Migräne, insbesondere Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen

•    Herzklappenerkrankung

•    Vorhofflimmern

Das Vorliegen eines schwer wiegenden Risikofaktors oder mehrerer Risikofaktoren für venöse oder arterielle Gefäßerkrankungen kann ebenfalls eine Kontraindikation darstellen. Die Möglichkeit einer gerinnungshemmenden Therapie sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden. Anwenderinnen von KOK sollten angewiesen werden bei Auftreten möglicher Thrombosesymptome ihren Arzt zu benachrichtigen. Im Fall einer vermuteten oder gesicherten Thrombose ist das KOK abzusetzen. Wegen der Teratogenität der gerinnungshemmenden Therapie (Kumarine) ist auf geeignete alternative Empfängnisverhütung umzusteigen.

Das erhöhte Thromboembolie-Risiko im Wochenbett ist zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.6 „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“).

Weitere Erkrankungen, bei denen Gefäßkomplikationen auftreten können, sind unter anderem Diabetes mellitus, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) und Sichelzellanämie.

Eine Zunahme der Häufigkeit oder des Schweregrads von Migräne während der KOK-Anwendung (mögliche Prodromalsymptome eines zerebrovaskulären Ereignisses) kann Grund für das sofortige Absetzen des KOK sein.

•    Tumoren

In einigen epidemiologischen Studien wurde über ein erhöhtes ZervixkarzinomRisiko bei Langzeitanwendung von KOK berichtet. Kontrovers diskutiert wird nach wie vor, in welchem Ausmaß dieses Ergebnis durch das Sexualverhalten und andere Faktoren wie das Humane Papilloma-Virus (HPV) zurückzuführen ist.

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ergeben, dass das relative Risiko der Diagnosestellung eines Mammakarzinoms bei Frauen, die KOK anwenden, geringfügig erhöht (RR = 1,24) ist. Dieses erhöhte Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Beendigung der KOK-Anwendung allmählich wieder zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebserkrankungen bei Anwenderinnen von KOK oder solchen, die früher KOK eingenommen haben, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko an Brustkrebs zu erkranken. Ein Kausalzusammenhang wurde mit diesen Studien nicht bewiesen. Die beobachtete Risikoerhöhung kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von KOK frühzeitigere Erkennung als auch auf biologische Wirkungen von KOK oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein. Brustkrebs, der bei Frauen diagnostiziert wird, die irgendwann einmal ein KOK eingenommen haben, scheint klinisch weniger weit fortgeschritten zu sein als Krebs bei Frauen, die noch nie ein KOK angewendet haben.

In seltenen Fällen sind bei Anwenderinnen von KOK gutartige und noch seltener bösartige Lebertumoren berichtet worden. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominalen Blutungen. Kommt es unter der Einnahme von KOK zu starken Oberbauchschmerzen, zu einer Lebervergrößerung oder zu Anzeichen einer intraabdominalen Blutung, muss ein Lebertumor in die differentialdiagnostische Überlegung einbezogen werden.

• Sonstige Erkrankungen

Frauen mit einer Hypertriglyceridämie oder einer diesbezüglich positiven Familienanamnese können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis haben, wenn sie KOK einnehmen.

Obwohl bei vielen Frauen, die KOK einnehmen, ein geringer Blutdruckanstieg berichtet wurde, sind klinisch relevante Blutdruckerhöhungen selten. Nur in diesen seltenen Fällen ist ein sofortiges Absetzen des KOK gerechtfertigt. Ein systematischer Zusammenhang zwischen KOK-Anwendung und klinischer Hypertonie konnte nicht nachgewiesen werden. Falls bei vorbestehender Hypertonie unter der Einnahme eines KOK konstant erhöhte Blutdruckwerte oder eine deutliche Blutdruckerhöhung nicht ausreichend auf eine antihypertensive Behandlung ansprechen, muss das KOK abgesetzt werden. Wenn es angemessen erscheint, kann die KOK-Anwendung wiederaufgenommen werden, sofern unter antihypertensiver Therapie normotensive Werte erreicht werden können.

Über Auftreten oder Verschlechterung folgender Erkrankungen wurde sowohl bei Schwangeren als auch unter Anwendung von KOK berichtet; die Evidenz einer Assoziation mit der KOK-Anwendung ist jedoch nicht eindeutig: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus, Gallensteine, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, Sydenham-Chorea, Herpes gestationis, Otosklerose-bedingter Hörverlust, depressive Verstimmung.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können extern zugeführte Östrogene Symptome eines Angioödems auslösen oder verschlimmern.

Akute und chronische Leberfunktionsstörungen können eine Unterbrechung der KOK Anwendung erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionswerte wieder normalisiert haben. Beim Wiederauftreten eines cholestatischen Ikterus und/oder Pruritus, der vormals während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Einnahme von Sexualsteroidhormonen aufgetreten ist, müssen KOK abgesetzt werden.

Obwohl KOK die periphere Insulinresistenz und die Glucosetoleranz beeinflussen können, gibt es keine Evidenz für eine Notwendigkeit einer Änderung des Therapieschemas bei Diabetikerinnen, die niedrig dosierte KOK anwenden. Dennoch sollten Frauen mit Diabetes insbesondere im frühen Stadium der KOK-Anwendung engmaschig überwacht werden.

Es wurde über eine Verschlimmerung von endogener Depression, Epilepsie, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa unter KOK-Anwendung berichtet.

Insbesondere bei Frauen mit anamnestisch bekanntem Chloasma gravidarum kann es gelegentlich zu einem Chloasma kommen. Frauen mit ChloasmaVeranlagung sollten sich daher während der Einnahme von KOK nicht direkt der Sonne oder ultraviolettem Licht aussetzen.

Anwenderinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose.

Anwenderinnen mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder nicht einnehmen.

Ärztliche Untersuchung/Beratung

Vor der 1. bzw. neuerlichen Einnahme von Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder muss eine ausführliche ärztliche Untersuchung (einschließlich Familienanamnese) durchgeführt und eine bestehende Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck muss gemessen sowie eine körperliche Untersuchung unter besonderer Berücksichtigung der Gegenanzeigen (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“) und Warnhinweise (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“) durchgeführt werden. Die Anwenderin sollte auch darauf hingewiesen werden, die Packungsbeilage aufmerksam durchzulesen und die Hinweise darin zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte sich an den Praxisleitlinien orientieren und individuell auf die Anwenderin abgestimmt werden.

Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, dass orale Kontrazeptiva nicht vor HIV-Infektion (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

Verminderte Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von KOK kann beeinträchtigt sein bei vergessener Tabletteneinnahme, Erbrechen, Durchfall oder gleichzeitiger Anwendung weiterer Arzneimittel.

Unregelmäßige Blutungen

Bei allen KOK kann es insbesondere in den ersten Monaten der Einnahme zu unregelmäßigen Blutungen (Schmier- oder Durchbruchblutungen) kommen.

Daher ist eine Abklärung unregelmäßiger Blutungen erst nach einer Anpassungsphase von etwa 3 Zyklen sinnvoll. Bei Anwenderinnen von Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder wurden Blutungen (Schmier- und/oder Durchbruchblutungen) in mehr als 50 % der Fälle während der ersten 6 Monaten der Einnahme berichtet.

Persistieren die Blutungsunregelmäßigkeiten oder treten sie nach zuvor regelmäßigen Zyklen auf, sollten auch nicht hormonal bedingte Ursachen in Betracht gezogen werden und es sind entsprechende diagnostische Maßnahmen zum Ausschluss einer Schwangerschaft oder einer malignen Erkrankung angezeigt. Dies kann auch eine Kürettage beinhalten.

Bei einigen Frauen kann die Entzugsblutung während des einnahmefreien Intervalls ausbleiben. Wenn das KOK entsprechend den unter Abschnitt 4.2 gegebenen Anweisungen eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wurde das KOK allerdings vor der 1. ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsmäßig eingenommen oder sind 2 Entzugsblutungen ausgeblieben, muss vor der weiteren Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen • Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen KOK und anderen Arzneimitteln können die kontrazeptive Wirksamkeit herabsetzen und/oder zu Durchbruchblutung führen.

Verminderte Resorption: Arzneimittel, die die gastrointestinale Motilität erhöhen, z. B. Metoclopramid, können die Hormonresorption vermindern.

Frauen, die mit irgendeinem dieser Arzneimittel behandelt werden, sollten zusätzlich zu dem KOK vorübergehend eine Barrieremethode oder eine andere Methode der Empfängnisverhütung einsetzen. Bei Behandlung mit Leberenzym-induzierenden Arzneimitteln muss die Barrieremethode während der gesamten Dauer der gleichzeitigen Behandlung sowie über einen Zeitraum von 28 Tagen nach deren Beendigung eingesetzt werden.

Falls die medikamentöse Therapie auch nach Einnahmeende der Tabletten einer KOK-Packung fortgeführt werden muss, sollte direkt, ohne das übliche tablettenfreie Intervall, mit der Einnahme aus der nächsten Packung begonnen werden.

Leberstoffwechsel: Es kann zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln kommen, die mikrosomale Leberenzyme induzieren; dies kann eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen zur Folge haben. Zu diesen Arzneimitteln gehören Hydantoin-Derivate (z. B. Phenytoin), Barbiturate, Primidon, Carbamazepin, Rifampicin und möglicherweise auch Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat, Griseofulvin. Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten, dürfen nicht gleichzeitig mit Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder angewendet werden, da dies möglicherweise zum Verlust der kontrazeptiven Wirksamkeit führen kann. Über Durchbruchblutungen und ungewollte Schwangerschaften wurde berichtet. Der enzyminduzierende Effekt kann über einen Zeitraum von 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Johanniskraut anhalten.

Auch HIV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir) und nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (z. B. Nevirapin) sowie Kombinationen dieser Wirkstoffe können Berichten zufolge den Leberstoffwechsel beeinträchtigen.

Troleandomycin kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit KOK das Risiko einer intrahepatischen Cholestase erhöhen.

Orale Kontrazeptiva können den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von oraler Kontrazeptiva wurde über erhöhte Plasmakonzentrationen von Ciclosporin berichtet. KOK induzieren den Metabolismus von Lamotrigin, mit der Folge subtherapeutischer Lamotrigin-Plasmakonzentrationen.

• Laboruntersuchungen

Die Anwendung kontrazeptiver Steroide kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, u. a. biochemische Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (TrägerProteinen (z. B. kortikosteroidbindenden Globulins und der Lipid-/Lipoproteinfraktionen), Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels sowie der Blutgerinnung und Fibrinolyse. Diese Veränderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des entsprechenden Normalbereichs.

Hinweis: Die Fachinformationen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel sollten auf mögliche Wechselwirkungen überprüft werden.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder ist während der Schwangerschaft nicht indiziert.

Tritt unter der Anwendung von Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder eine Schwangerschaft ein, ist die Einnahme sofort abzubrechen.

Umfangreiche epidemiologischen Studien zeigten jedoch weder ein erhöhtes Risiko für Missbildungen bei Kindern, deren Mütter vor der Schwangerschaft orale Kontrazeptiva eingenommen hatten, noch eine teratogene Wirkung bei versehentlicher Einnahme in der Frühschwangerschaft.

Die Laktation kann durch orale Kontrazeptiva beeinflusst werden, da diese die Menge der Muttermilch reduzieren und deren Zusammensetzung verändern können. Bis die stillende Mutter ihr Kind vollkommen abgestillt hat, ist eine Einnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva daher generell nicht zu empfehlen. Geringe Mengen der kontrazeptiv wirksamen Steroide und/oder deren Metaboliten können in die Milch gelangen. Diese Mengen können sich schädlich auf das Kind auswirken.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Die häufigste mit der Anwendung von KOK verbundene Nebenwirkung sind Kopfschmerzen (17-24 % der Anwenderinnen).

Weitere bei Anwenderinnen kombinierter hormonaler Kontrazeptiva einschließlich Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder berichtete Nebenwirkungen sind:

Organsystem	Häufig (> 1/100)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (< 1/1.000)
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun gen		Flüssigkeitsretentio n
Psychiatrische Erkrankungen	depressive Verstimmung, Stimmungs schwankungen	verminderte Libido	gesteigerte Libido
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Migräne
Augenerkrankung en			Unverträglichkeit von Kontaktlinsen
Erkrankungen des Gastrointestinaltra kts	Übelkeit, Bauchschmerzen	Erbrechen, Durchfall
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Ausschlag, Akne	Urtikaria	Erythema nodosum, Erythema multiforme
Erkrankungen der Geschlechtsorgan e und der Brustdrüse	Empfindlichkeit der Brust, Brustschmerzen	Brustvergrößerung	Brustdrüsensekretion , Scheidenausfluss
Untersuchungen	Gewichtszunahm e		Gewichtsabnahme

•    Zur Beschreibung einer bestimmten Nebenwirkung ist der jeweils geeignetste MedDRA-Begriff (Version 7.0) aufgeführt. Synonyme oder verwandte Erkrankungen sind nicht aufgeführt, sollten aber ebenfalls berücksichtigt werden.

Unter Anwendung von KOK wurden folgende schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet, auf die in Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung" näher eingegangen wird:

•    venöse Thromboembolien

•    arterielle Thromboembolien

•    Hypertonie

•    Lebertumoren

•    Auftreten oder Verschlimmerung von Erkrankungen, für die ein Zusammenhang mit KOK nicht eindeutig belegt ist: Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Epilepsie, Migräne, Endometriose, Uterusmyom, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, Herpes gestationis, Sydenham-Chorea, hämolytisch-urämisches Syndrom, cholestatischer Ikterus.

Die Diagnosehäufigkeit von Brustkrebs ist bei Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva minimal erhöht. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebserkrankungen gering im Vergleich zum Gesamtrisiko an Brustkrebs zu erkranken. Die Kausalität mit der Anwendung von KOK ist nicht bekannt. Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“ und Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können extern zugeführte Östrogene Symptome eines Angioödems auslösen oder verschlimmern.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Meldungen über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei Überdosierung vor. Mögliche Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit, Erbrechen sowie bei jungen Mädchen leichte vaginale Blutungen. Es gibt kein Antidot, die Behandlung erfolgt symptomatisch.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gestagene und Estrogene, fixe Kombinationen ATC-Code: G03AA07

Die empfängnisverhütende Wirkung von KOK beruht auf dem Zusammenspiel verschiedener Faktoren, als deren wichtigste die Ovulationshemmung und Veränderungen der Zervikalschleimhaut anzusehen sind.

Die Versagerrate von kombinierten oralen Kontrazeptiva liegt bei vorschriftsmäßiger Einnahme bei etwa 1 % pro Jahr. Wenn Tabletten vergessen oder falsch eingenommen werden, kann die Versagerrate steigen.

Klinische Studien wurden an 2.498 Frauen im Alter zwischen 18 und 40 Jahren durchgeführt. Aus den Ergebnissen dieser Studien wurde auf der Grundlage von 15.026 Behandlungszyklen ein Gesamt-Pearl-Index von 0,69 (95 %-Konfidenzintervall 0,30-1,36) errechnet.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften • Levonorgestrel

Resorption

Oral verabreichtes Levonorgestrel wird rasch und vollständig resorbiert. Maximale Blutspiegel mit ca. 2,3 ng/ml werden ca. 1,3 Stunden nach der Einnahme einer

Tablette Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt annähernd 100 %.

Verteilung

Levonorgestrel wird an Serumalbumin sowie an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) gebunden. Nur 1,1 % der Gesamtkonzentration im Serum liegen als freies Steroid vor, etwa 65 % sind spezifisch an SHBG gebunden und rund 35 % sind unspezifisch an Albumin gebunden. Die Ethinylestradiol-bedingte Zunahme der SHBG-Konzentration beeinflusst die relative Verteilung von Levonorgestrel in verschiedene Proteinfraktionen. Die Induktion des bindenden Proteins verursacht einen Anstieg der SHBG-gebundenen Fraktion und eine Abnahme der Albumingebundenen Fraktion. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Levonorgestrel beträgt 129 l nach Einmalgabe.

Biotransformation

Levonorgestrel wird komplett über die bekannten Wege des Steroidabbaus metabolisiert. Die metabolische Clearance aus dem Serum beträgt etwa

1,0 ml/min/kg.

Elimination

Die Levonorgestrel-Serumspiegel nehmen 2-phasig ab. Die terminale Phase ist durch eine Halbwertszeit von rund 25 Stunden gekennzeichnet. Levonorgestrel wird nicht in unveränderter Form ausgeschieden. Seine Metaboliten werden mit dem Harn und der Galle (Faeces) in einem Verhältnis von ca. 1:1 ausgeschieden. Die Halbwertszeit der Metabolitenausscheidung beträgt ca. 1 Tag.

Steady-State-Bedingungen

Während der kontinuierlichen Anwendung von Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder nehmen die Serumspiegel von Levonorgestrel auf etwa das 3fache zu, wobei der Steady State in der 2. Hälfte des Anwendungszyklus erreicht wird. Die Pharmakokinetik von Levonorgestrel wird durch die SHBG-Spiegel im Serum beeinflusst, die während der Anwendung von Estradiol um das 1,5-1,6fache ansteigen. Infolgedessen sind die Clearance aus dem Serum und das Verteilungsvolumen im Steady State leicht reduziert (0,7 ml/min/kg und ca. 100 l).

• Ethinylestradiol

Resorption

Oral verabreichtes Ethinylestradiol wird rasch und vollständig resorbiert.

Maximale Blutspiegel mit ca. 50 pg/ml werden 1-2 Stunden nach der Einnahme einer Tablette Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder erreicht.

Ethinylestradiol wird während der Resorption und des First-Pass-Effekts umfangreich metabolisiert, was zu einer mittleren oralen Bioverfügbarkeit von etwa 45 % führt (interindividuelle Variationsbreite ca. 20-65 %).

Verteilung

Ethinylestradiol ist zu einem Großteil, aber unspezifisch an Serumalbumin gebunden (ca. 98 %) und verursacht eine Zunahme der Serumkonzentration von SHBG. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Ethinylestradiol beträgt 2,88,6 l/kg.

Biotransformation

Ethinylestradiol wird präsystemisch sowohl in der Schleimhaut des Dünndarms als auch in der Leber konjugiert. Es wird primär durch aromatische Hydroxylierung verstoffwechselt und in eine Vielzahl von hydroxylierten und methylierten Metaboliten umgewandelt, die im Serum sowohl in freier Form als auch als Glucuronide und Sulfate vorliegen. Die metabolische Clearance aus dem Serum beträgt 2,3-7 ml/min/kg.

Elimination

Der Ethinylestradiol-Serumspiegel nimmt 2-phasig mit Halbwertszeiten von ca. 1 Stunde bzw. 10-20 Stunden ab.

Ethinylestradiol wird nicht in unveränderter Form ausgeschieden. Seine Metaboliten werden aus dem Harn und der Galle im Verhältnis von 4:6 mit einer Halbwertszeit von ca. 1 Tag eliminiert.

Steady-State-Bedingungen

Nach kontinuierlicher Anwendung von Levonorgestrel/Ethinylestradiol Grünwalder steigt die Ethinylestradiol-Konzentration im Serum auf etwa das 2fache an. Infolge der variablen Halbwertszeit der terminalen Phase der Clearance aus dem Serum sowie der täglichen Verabreichung werden Steady-State-Bedingungen innerhalb von ca. 1 Woche erreicht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Studien (allgemeine Toxizität, Genotoxizität, kanzerogenes Potential und Reproduktionstoxizität) haben keine anderen Effekte gezeigt als diejenigen, die auf Grundlage des bekannten Hormonprofils von Ethinylestradiol und Levonorgestrel erklärt werden können.

Jedoch muss berücksichtigt werden, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumoren fördern können.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Talkum

Povidon K25

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Sucrose

Talkum

Calciumcarbonat Povidon K90 Glycerol Macrogol 6000 Titandioxid (E 171)

Carnaubawachs

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen verpackt.

Packungsgrößen:

21 überzogene Tabletten (1 Blisterpackung zu 21)

63 überzogene Tabletten (3 Blisterpackungen zu 21)

126 überzogene Tabletten (6 Blisterpackungen zu 21)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    Inhaber der Zulassung

1 A Pharma GmbH Keltenring 1 + 3 82041 Oberhaching

8.    Zulassungsnummer

90495.00.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung

Datum der Erteilung: 10.September 2014

10.    Stand der Information

Februar 2016

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig