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• 13.10.2015   Fachinformation (deutsch)
• 21.05.2015   Fachinformation (deutsch)

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BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lidorat 10 mg/5 mg Filmtabletten Lidorat 20 mg/5 mg Filmtabletten Lidorat 20 mg/10 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Lidorat 10 mg/5 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 10 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Lysin) und 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

Lidorat 20 mg/5 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 20 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Lysin) und 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

Lidorat 20 mg/10 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 20 mg Atorvastatin (als Atorvastatin-Lysin) und 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Lidorat 10 mg/5 mg Filmtabletten sind weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung “CE3”. Die andere Seite besitzt keine Prägung.

Lidorat 20 mg/5 mg Filmtabletten sind weiße, längliche, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung “CE4”. Die andere Seite besitzt keine Prägung.

Lidorat 20 mg/10 mg Filmtabletten sind weiße, längliche, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung “CE6”. Die andere Seite besitzt keine Prägung.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Lidorat ist angezeigt zur Behandlung von Bluthochdruck bei erwachsenen Patienten (mit oder ohne chronisch stabilen Erkrankungen der Herzkranzgefäße und/oder Prinzmetal-Angina) als Substitutionstherapie für Patienten, die unter der kombinierten Behandlung mit Amlodipin und Atorvastatin in gleicher Dosierung wie in diesem Kombinationspräparat angemessen eingestellt sind und auf die eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

-    primäre Hypercholesterinämie (einschließlich familiärer Hypercholesterinämie (heterozygote Form) oder kombinierter (gemischter) Hyperlipidämie (entsprechend Typ IIa und IIb der Fredrickson Klassifikation),

-    homozygote familiäre Hypercholesterinämie,

-    Notwendigkeit der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten, deren Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis als hoch eingestuft wird (siehe Abschnitt 5.1), zusätzlich zur Korrektur weiterer Risikofaktoren.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Lidorat wird zur Initialtherapie nicht empfohlen. Die Dosis von Lidorat sollte durch Titration der einzelnen Komponenten ermittelt werden, basierend auf der Dosierung und Art der Anwendung für Amlodipin und Atorvastatin.

Falls eine Dosisanpassung eines Wirkstoffes der Kombination aus irgendeinem Grund gerechtfertigt sein sollte (z. B. bei neu diagnostizierten Begleiterkrankungen, Wechselwirkungen, etc.), sollten die Patienten zur erneuten Dosistitration gegebenenfalls auf die Einzelkomponenten umgestellt werden und nach Erreichen einer stabilen Dosierung wieder zur fixen Kombination zurückkehren.

Dosierung

In Übereinstimmung mit den Ergebnissen der Dosistitration, beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich eine Tablette Lidorat 10 mg/5 mg, eine Tablette Lidorat 20 mg/5 mg oder eine Tablette Lidorat 20 mg/10 mg. Die Tageshöchstdosis beträgt eine Tablette 20 mg/10 mg.

Ältere Patienten

Sicherheit und Wirksamkeit der empfohlenen Dosierungen sind bei Patienten über 70 Jahren vergleichbar mit der Gesamtpopulation. Die Erhöhung der Dosierung von Amlodipin sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lidorat bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Atorvastatin sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Atorvastatin ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Im Fall von Amlodipin liegen für Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen keine etablierten Dosierungsempfehlungen vor; deshalb sollte die Dosis vorsichtig ausgewählt und am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Um die optimale Initialdosis und Erhaltungsdosis von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zu ermitteln, sollten die Patienten individuell mit einer freien Kombination von Atorvastatin und Amlodipin titriert werden.

Bei schwerer Leberfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht untersucht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte mit der niedrigsten Amlodipindosis begonnen und langsam titriert werden.

Patienten mit eingeschränkter Nieren funktion

Zwischen dem Grad der Niereninsuffizienz und den Veränderungen der Amlodipin-Plasmaspiegel besteht keine Korrelation, wobei Nierenerkrankungen keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration oder die Lipideffekte von Atorvastatin haben. Deswegen ist keine Anpassung der Dosierung notwendig (siehe Abschnitt 4.4). Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Art der Anwendung

Lidorat kann zu jeder Tageszeit (vorzugsweise jeden Tag zur selben Zeit) unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder Dihydropyridin-Derivate oder Statine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

•    schwere Hypotonie,

•    Schock (einschließlich kardiogenem Schock),

•    Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z.    B.    hochgradige    Aortenstenose),

•    hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem    Myokardinfarkt.

•    aktive Lebererkrankung oder ungeklärte, dauerhafte Erhöhung der Serumtransaminasen auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes (siehe Abschnitt 4.4),

• in der Schwangerschaft, während der Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeigneten Empfängnisverhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit Herzinsuffizienz

Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. In einer placebokontrollierten Langzeitstudie gab es im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III und IV) unter Amlodipin vermehrt Berichte über das Auftreten von Lungenödemen (siehe Abschnitt 5.1). Calciumkanalblocker, einschließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Hypertensive Krise

Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise sind nicht erwiesen. Einfluss auf die Leber

Leberfunktionstests sollten vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Lidorat Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung auftreten, sollte ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zur Normalisierung des Befunds beobachtet werden. Falls die Erhöhung der Transaminasen (ALT oder AST) auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes (ULN) fortdauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit Lidorat (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Halbwertzeit von Amlodipin verlängert und die AUC-Werte sind höher; Dosisempfehlungen bestehen nicht. Amlodipin sollte daher bei diesen Patienten am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden und sowohl bei Therapiebeginn als auch bei einer Dosiserhöhung mit Vorsicht verabreicht werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion kann eine langsame Dosistitration sowie engmaschige Überwachung notwendig sein.

Bei Patienten, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder bei denen bereits eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte bekannt ist, sollte Lidorat mit Vorsicht angewendet werden.

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)-Studie In einer Post-hoc-Analyse von Schlaganfall-Subtypen bei Patienten ohne koronarer Herzkrankheit (KHK), die kürzlich einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten, zeigte sich im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine höhere Inzidenz von hämorrhagischen Schlaganfällen bei den Patienten, die die Therapie mit 80 mg Atorvastatin begannen. Das erhöhte Risiko war besonders ausgeprägt bei Patienten, die bei Aufnahme in die Studie einen hämorrhagischen Schlaganfall oder einen lakunären Infarkt in der Anamnese hatten. Für Patienten mit einem hämorrhagischen Schlaganfall oder einem lakunären Infarkt in der Anamnese ist das NutzenRisiko-Verhältnis der 80-mg-Dosierung von Atorvastatin ungeklärt, und das mögliche Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls sollte vor Behandlungsbeginn sorgfältig bedacht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Anwendung bei älteren Menschen

Bei älteren Patienten sollte die Dosierung nur mit Vorsicht erhöht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern ist die Anwendung von Lidorat nicht angezeigt.

Anwendung bei Nieren funktionsstörungen

Amlodipin kann bei diesen Patienten in üblichen Dosierungen angewendet werden. Zwischen dem Grad der Nierendysfunktion und den Veränderungen der Amlodipin-Plasmaspiegel besteht keine Korrelation. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann auch Atorvastatin in seltenen Fällen die Skelettmuskulatur beeinflussen und eine Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie verursachen, die sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln kann, einem möglicherweise lebensbedrohlichen Zustand, der durch deutlich erhöhte Creatinkinase (CK)-Spiegel (> 10-fache des oberen Normwertes), Myoglobinämie und Myoglobinurie mit möglichem Nierenversagen charakterisiert ist.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Creatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Diabetes mellitus

Die Kombination von Atorvastatin und Amlodipin ist bei Patienten mit Diabetes bislang nicht untersucht worden, deshalb ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe Vorsicht geboten.

Es gibt einige Hinweise darauf, dass die Substanzklasse der Statine den Blutzucker erhöht und bei einigen Patienten mit einem hohen Risiko für einen zukünftigen Diabetes eine Hyperglykämie hervorrufen kann, die eine entsprechende Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch aufgewogen durch die Senkung des vaskularen Risikos unter Statinen, sodass dies kein Grund zur Beendigung der Statin-Behandlung sein sollte. Risikopatienten (Nüchternglucosewerte von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeride, Bluthochdruck) sollten sowohl klinisch als auch labormedizinisch, entsprechend den nationalen Leitlinien überwacht werden.

Vor der Behandlung

Lidorat sollte bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für das Auftreten von Rhabdomyolysen mit Vorsicht verschrieben werden. Vor Beginn einer Statin-Therapie sollten bei Vorliegen der folgenden Risikofaktoren bzw. Erkrankungen Messungen der Creatinkinase-Aktivität vorgenommen werden:

•    Beeinträchtigung der Nierenfunktion

•    Hypothyreose

•    Erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese

•    Muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese

•    Lebererkrankungen in der Vorgeschichte    und/oder erheblicher Alkoholkonsum

•    Ältere Patienten (> 70 Jahre). Bei diesen    sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung

erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen

•    Umstände, bei denen eine Erhöhung der Plasmaspiegel eintreten kann, wie beispielsweise Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) und spezielle Patientengruppen einschließlich genetischer Subpopulationen (siehe Abschnitt 5.2).

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich und es sollte eine engmaschige klinische Überwachung erfolgen. Wenn die CK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.

Creatinkinase-Bestimmung

Die Creatinkinase (CK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CK-Anstiegs gemessen werden, da dies die Interpretation der

Messwerte erschwert. Falls die CK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden.

Während der Therapie

•    Die Patienten müssen aufgefordert werden, Schmerzen, Krämpfe oder Schwäche der Skelettmuskeln umgehend zu berichten, speziell, wenn diese mit allgemeinem Unwohlsein oder Fieber einhergehen.

•    Wenn solche Symptome während der Behandlung mit Lidorat auftreten, sollte die CK-Aktivität gemessen werden. Wenn diese wesentlich (> 5-fache des oberen Normwertes) erhöht ist, sollte die Therapie abgebrochen werden.

•    Bei starken, zu täglichen Beeinträchtigungen führenden Muskelbeschwerden sollte auch dann ein Abbruch der Therapie erwogen werden, wenn die CK-Werte nicht wesentlich erhöht sind (< 5-fache des oberen Normwertes).

•    Wenn die Symptome abgeklungen und die CK-Werte auf ein normales Niveau gesunken sind, kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit Lidorat in der niedrigsten Dosierung und mit engmaschiger Überwachung erwogen werden.

•    Die Therapie mit Atorvastatin muss abgebrochen werden, falls klinisch signifikante CK-Konzentrationen im Serum auftreten (> 10-fache des oberen Normwertes) oder falls eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.

Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln

Die Gefahr einer Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Atorvastatin zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen können, wie z. B. starke Hemmer von CYP3A4 oder Transportproteinen (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und HIV-Protease- Inhibitoren einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir usw.). Darüberhinaus kann die Gefahr einer Myopathie erhöht sein bei gleichzeitiger Anwendung von Gemfibrozil und anderen Fibraten, Boceprevir, Erythromycin, Niacin, Ezetimib, Telaprevir oder der Kombination von Tipranavir/Ritonavir. Wenn möglich, sollten alternative (nicht interagierende) Therapiemaßnahmen statt dieser Arzneimittel in Erwägung gezogen werden.

In den Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Atorvastatin notwendig ist, muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Komedikation durchgeführt werden. Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, wird eine niedrigere Maximaldosis von Atorvastatin empfohlen. Außerdem muss bei starken CYP3A4-Hemmern eine niedrigere Initialdosis von Atorvastatin in Erwägung gezogen werden, und es wird eine entsprechende klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Eine gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Fusidinsäure wird nicht empfohlen, sodass bei einer Therapie mit Fusidinsäure ein vorübergehendes Absetzen von Atorvastatin erwogen werden soll (siehe Abschnitt 4.5).

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustandes (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Ergebnisse einer Interaktionsstudie mit 10 mg Amlodipin und 80 mg Atorvastatin an gesunden Probanden zeigten einen Anstieg der Atorvastatin-AUC um 18 %. Die gleichzeitige Gabe mehrfacher Dosen von 10 mg Amlodipin zusammen mit 80 mg Atorvastatin ergab keine signifikanten

Änderungen in den Steady-State-Pharmakokinetik-Parametem von Atorvastatin. Mit der Kombination aus Amlodipin und Atorvastatin und anderen Arzneimitteln wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt, für die Einzelkomponenten Amlodipin und Atorvastatin liegen jedoch die nachfolgend aufgeführten Studien vor:

Wechselwirkungen mit Amlodipin

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Amlodipin CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Makrolide wie z. B. Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Exposition und so zu einem erhöhten Hypotonie-Risiko führen. Die klinischen Konsequenzen dieser geänderten Pharmakokinetik können bei älteren Patienten ausgeprägter sein. Daher können klinische Überwachung und eine Dosisanpassung notwendig werden.

CYP3A4-Induktoren

Es liegen keine Daten zur Wirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) könnte zu verminderten Plasmaspiegeln von Amlodipin führen. Amlodipin sollte gemeinsam mit CYP3A4-Induktoren mit Vorsicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöht sein kann. Dies würde zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen.

Dantrolen (Infusion)

Im Tiermodell wurden nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumkanalblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.

Einfluss von Amlodipin auf andere Arzneimittel

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin verstärkt die Blutdrucksenkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel.

Tacrolimus

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amlodipin besteht ein Risiko für erhöhte Blutspiegel von Tacrolimus, der pharmakokinetische Mechanismus dieser Wechselwirkung ist jedoch nicht völlig geklärt. Um eine durch Tacrolimus bedingte Toxizität zu vermeiden, ist bei der Anwendung von Amlodipin bei mit Tacrolimus behandelten Patienten eine entsprechende Überwachung der Blutspiegel von Tacrolimus und bei Bedarf eine Dosisanpassung von Tacrolimus erforderlich.

Ciclosporin

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Ciclosporin und Amlodipin bei gesunden Freiwilligen oder anderen Populationen, mit Ausnahme von Patienten mit Nierentransplantationen, durchgeführt, wobei unterschiedliche Erhöhungen der Talkonzentrationen (im Durchschnitt 0 % - 40 %) von Ciclosporin beobachtet wurden. Bei Patienten mit Nierentransplantationen, die mit Amlodipin behandelt werden, sollte in Erwägung gezogen werden, den Ciclosporinspiegel zu überwachen und nötigenfalls Dosisreduktionen des Ciclosporins vorzunehmen.

Simvastatin

Die gleichzeitige Verabreichung mehrfacher Dosen von 10 mg Amlodipin zusammen mit 80 mg Simvastatin führten zu einer 77 %igen Erhöhung der Exposition von Simvastatin im Vergleich zu

Simvastatin allein. Die Dosis von Simvastatin sollte bei Kombination mit Amlodipin auf 20 mg pro Tag begrenzt werden.

In klinischen Interaktionsstudien hatte Amlodipin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin.

Wechselwirkungen mit Atorvastatin

Wirkungen von anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Atorvastatin Atorvastatin wird durch das Cytochrom-P 450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist ein Substrat von Transportproteinen, z. B. dem hepatischen Aufnahme-Transportprotein OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Hemmstoffe von CYP3A4 oder von Transportproteinen sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und einem erhöhten Myopathierisiko führen. Auch bei der gleichzeitigen Gabe von Atorvastatin zusammen mit anderen Arzneimitteln, die ein Myopathie induzierendes Potenzial aufweisen, wie etwa Fibrate und Ezetimib, kann das Risiko erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4).

Hemmstoffe von CYP3A4

Es hat sich gezeigt, dass starke CYP3A4-Hemmer die Konzentrationen von Atorvastatin deutlich erhöhen (siehe Tabelle 1 und die nachfolgenden Erläuterungen). Soweit möglich sollte eine Begleittherapie mit starken CYP3A4-Hemmern (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und bestimmten HIV-Protease-Inhibitoren einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir usw.) vermieden werden. In den Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Atorvastatin unumgänglich ist, sollte eine niedrigere Initial- und Maximaldosis von Atorvastatin erwogen werden, und es wird eine entsprechende klinische Überwachung des Patienten empfohlen (siehe Tabelle 1).

Mittelstarke CYP3A4-Hemmer (z. B. Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und Fluconazol) können die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Bei Anwendung von Erythromycin zusammen mit Statinen wurde ein erhöhtes Myopathierisiko beobachtet. Es wurden keine Interaktionsstudien zu den Auswirkungen von Amiodaron oder Verapamil auf Atorvastatin durchgeführt. Amiodaron und Verapamil sind bekannte CYP3A4-Hemmstoffe, und eine Begleittherapie mit Atorvastatin kann daher möglicherweise zu einer erhöhten Atorvastatin-Exposition führen. Deshalb sollte bei einer Begleittherapie mit einem mittelstarken CYP3A4-Hemmer eine niedrigere Maximaldosis von Atorvastatin erwogen werden, und es wird eine entsprechende klinische Überwachung des Patienten empfohlen. Nach dem Behandlungsbeginn oder einer Dosisanpassung des Hemmstoffs wird eine entsprechende klinische Überwachung empfohlen.

Induktoren von CYP3A4

Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Induktoren des Cytochrom-P-450 3A (z. B. Efavirenz, Rifampicin, Johanniskraut) kann zu unterschiedlich starken Verringerungen der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Aufgrund des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (Induktor des Cytochrom-P-450 3A und Hemmer des hepatozellulären Aufnahmetransporters OATP1B1) wird die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin und Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Gabe von Rifampicin mit einer ausgeprägten Verringerung der Plasmakonzentration von Atorvastatin verbunden war. Die Auswirkungen von Rifampicin auf die Konzentration von Atorvastatin in den Hepatozyten ist jedoch unbekannt, und für den Fall, dass eine Komedikation nicht vermieden werden kann, sollten die Patienten sorgfältig hinsichtlich der Wirksamkeit überwacht werden.

Hemmstoffe von Transportproteinen

Hemmstoffe von Transportproteinen (z. B. Ciclosporin) können die systemische Exposition von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Die Auswirkungen einer Hemmung von hepatischen Aufnahmetransportern auf die Konzentration von Atorvastatin in Hepatozyten sind nicht bekannt. Falls eine Komedikation nicht vermieden werden kann, wird eine Dosisreduktion und eine klinische Überwachung hinsichtlich der Wirksamkeit empfohlen (siehe Tabelle 1).

Gemfibrozil/Fibrate

Bei Monotherapie mit Fibraten treten gelegentlich muskuläre Störungen einschließlich Rhabdomyolyse auf. Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten und Atorvastatin kann das Risiko für das Auftreten derartiger Störungen erhöht sein. Falls eine Komedikation nicht vermieden werden kann, sollte die niedrigste zum Erreichen des Therapieziels notwendige Dosis von Atorvastatin angewendet werden und eine entsprechende Überwachung des Patienten erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Ezetimib

Die alleinige Anwendung von Ezetimib wird mit dem Auftreten von muskulären Störungen einschließlich Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Daher kann bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin das Risiko für das Auftreten derartiger Störungen erhöht sein. Es wird eine entsprechende klinische Überwachung des Patienten empfohlen.

Colestipol

Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol zusammen mit Atorvastatin erniedrigt (um ungefähr 25 %). Die lipidsenkende Wirkung war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol größer als bei alleiniger Gabe der jeweiligen Arzneimittel.

Fusidinsäure

Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure wurden nicht durchgeführt. In den Erfahrungen nach Markteinführung wurden jedoch bei gleichzeitiger Gabe von Atorvastatin und Fusidinsäure, wie auch bei anderen Statinen, muskuläre Störungen einschließlich Rhabdomyolyse berichtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden, und ein vorübergehendes Aussetzen der Therapie mit Atorvastatin könnte angebracht sein.

Colchicin

Obwohl Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Colchicin nicht durchgeführt wurden, sind Fälle von Myopathie bei gleichzeitiger Verabreichung von Atorvastatin mit Colchicin berichtet worden, und Vorsicht ist bei der Verschreibung von Atorvastatin mit Colchicin geboten.

Auswirkungen von Atorvastatin auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel Digoxin

Bei gleichzeitiger, mehrmaliger Einnahme von 10 mg Atorvastatin und Digoxin erhöhte sich die Steady- State-Plasmakonzentration von Digoxin geringfügig. Patienten, die gleichzeitig Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.

Orale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin zusammen mit oralen Kontrazeptiva führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Norethisteron und Ethinylestradiol.

Warfarin

In einer klinischen Studie bei Patienten unter einer Dauertherapie mit Warfarin führte die gleichzeitige Einnahme von 80 mg Atorvastatin täglich und Warfarin zu einer geringen (ca. 1,7 Sekunden) Abnahme der Prothrombinzeit während der ersten 4 Behandlungstage, wobei die Prothrombinzeit innerhalb von 15 Tagen Anwendung von Atorvastatin wieder Normalwerte erreichte. Obwohl nur sehr seltene Fälle einer klinisch signifikanten Wechselwirkung mit Antikoagulanzien berichtet wurden, sollte bei Patienten, die Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ einnehmen, vor der ersten Anwendung von Atorvastatin und während der ersten Therapiephase die Prothrombinzeit so häufig bestimmt werden, dass sichergestellt ist, dass keine signifikante Änderung der Prothrombinzeit eintritt. Wenn dann eine stabile Prothrombinzeit gesichert ist, kann sie in den Abständen, wie sie für Patienten unter Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ üblich ist, kontrolliert werden. Wenn die Dosis von Atorvastatin verändert oder die Therapie abgebrochen wird, sollte die gleiche Vorgehensweise wiederholt werden. Bei Patienten ohne Antikoagulanzientherapie wurde Atorvastatin nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht.

Tabelle 1: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel und Dosierung	Atorvastatin
	Dosis (mg)	Veränderung der AUCa	Klinische Empfehlungenb
Tipranivir 500 mg 2 x Ritonavir 200 mg 2 x, 8 Tage (Tag 14 bis 21)	40 mg an Tag 1, 10 mg an Tag 20	t 9,4-fach	Falls eine Komedikation mit Atorvastatin notwendig ist, 10 mg Atorvastatin nicht überschreiten. Eine klinische Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.
Telaprevir 750 mg, alle 8 h, 10 Tage	20 mg, ED	t 7,9-fach
Ciclosporin 5,2 mg/kg/Tag, stabile Dosis	10 mg 1 x über 28 Tage	t 8,7-fach
Lopinavir 400 mg 2 x Ritonavir 100 mg 2 x, 14 Tage	20 mg 1 x über 4 Tage	t 5,9-fach	Falls eine Komedikation mit Atorvastatin notwendig ist, wird eine niedrigere Atorvastatin-Erhaltungsdosis empfohlen. Bei höheren Atorvastatin- Dosen als 20 mg wird eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Clarithromycin 500 mg 2 x, 9 Tage	80 mg 1 x über 8 Tage	t 4,4-fach
Saquinqvir 400 mg 2 x Ritonavir (300 mg 2 x von Tag 5 bis 7, Erhöhung auf 400 mg 2 x an Tag 8), Tag 4 bis 18, jeweils 30 Minuten nach der Atorvastatin-Gabe	40 mg 1 x über 4 Tage	t 3,9-fach	Falls eine Komedikation mit Atorvastatin notwendig ist, wird eine niedrigere Atorvastatin-Erhaltungsdosis empfohlen. Bei höheren Atorvastatin- Dosen als 40 mg wird eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Darunavir 300 mg 2 x Ritonavir 100 mg 2 x, 9 Tage	10 mg 1 x über 4 Tage	t 3,3-fach
Itraconazol 200 mg 1 x, 4 Tage	40 mg ED	t 3,3-fach
Fosamprenavir 700 mg 2 x Ritonavir 100 mg 2 x, 14 Tage	10 mg 1 x über 4 Tage	t 2,5-fach
Fosamprenavir 1400 mg 2 x, 14 Tage	10 mg 1 x über 4 Tage	t 2,3-fach
Nelfinavir 1250 mg 2 x, 14 Tage	10 mg 1 x über 28 Tage	t 1,7-fachd	Keine besonderen Empfehlungen
Grapefruitsaft, 240 ml, 1 xc	40 mg ED	t 37 %	Große Mengen Grapefruitsaft und Atorvastatin sollten nicht gleichzeitig eingenommen werden.
Diltiazem 240 mg 1 x, 28 Tage	40 mg ED	t 51 %	Nach Therapiebeginn oder Dosisanpassung von

			Diltiazem wird eine geeignete klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Erythromycin 500 mg 4 x, 7 Tage	10 mg ED	t 33 %d	Es werden eine niedrigere Maximaldosis und eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Amlodipin 10 mg ED	80 mg ED	t 18 %	Keine besonderen Empfehlungen
Cimetidin 300 mg 4 x, 2 Wochen	10 mg 1 x über 4 Wochen	4 weniger als 1 % d	Keine besonderen Empfehlungen
Antazidasuspension aus Magnesium- und Aluminiumhydroxid, 30 mL 4 x, 2 Wochen	10 mg 1 x über 4 Wochen	4 35 % d	Keine besonderen Empfehlungen
Efavirenz 600 mg 1 x, 14 Tage	10 mg über 3 Tage	4 41 %	Keine besonderen Empfehlungen
Rifampicin 600 mg 1 x, 7 Tage (gleichzeitige Verabreichung)	40 mg ED	t 30 %	Falls eine Komedikation notwendig ist, wird eine gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin zusammen mit Rifampicin unter klinischer Kontrolle empfohlen.
Rifampicin 600 mg 1 x, 5 Tage (getrennte Verabreichung)	40 mg ED	4 80 %
Gemfibrozil 600 mg 2 x, 7 Tage	40 mg ED	t 35 %	Es werden eine niedrigere Initialdosis und eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Fenofibrat 160 mg 1 x, 7 Tage	40 mg ED	t 3 %	Es werden eine niedrigere Initialdosis und eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen.
Boceprevir 800 mg 3 x, 7 Tage	40 mg ED	t 2,3-fach	Es werden eine niedrigere Initialdosis und eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen. Die Atorvastatin-Dosis sollte eine tägliche Dosis von 20 mg während der gleichzeitigen Verabreichung von Boceprevir nicht überschreiten.

a Die Angaben zur x-fachen Veränderung stellen ein einfaches Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine dar (z. B. 1-fach = keine

Veränderung). Die Angaben der Veränderung in x Prozent zeigen den prozentualen Unterschied im Bezug auf die Anwendung von Atorvastatin alleine (z. B. 0 % = keine Veränderung).

b Zur klinischen Signifikanz siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 c Enthält einen oder mehrere Inhaltsstoffe, die CYP3A4 hemmen, und kann die

Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Ein Glas Grapefruitsaft (240 mL) führte darüber hinaus zu einer 20,4 %igen Abnahme der AUC des aktiven Orthohydroxy-Metaboliten. Große Mengen Grapefruitsaft (mehr als 1,2 Liter täglich über 5 Tage) erhöhten die AUC von Atorvastatin um das 2,5-fache sowie die AUC der aktiven Bestandteile (Atorvastatin und Metabolite). d Gesamte Aktivität der Atorvastatin-Äquivalenz t kennzeichnet einen Anstieg; j kennzeichnet eine Abnahme

ED= Einzeldosis; 1 x = einmal täglich; 2 x = zwei x täglich; 3 x = drei x täglich; 4 x = vier x täglich

Tabelle 2: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

Atorvastatin und Dosierung	Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel
	Arzneimittel und Dosierung (mg)	Veränderung der AUCa	Klinische Empfehlungen
80 mg 1 x über 10 Tage	Digoxin 0,25 mg 1 x, 20 Tage	t 15 %	Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten in geeigneter Weise überwacht werden.
40 mg 1 x über 22 Tage	Orale Kontrazeptiva 1 x, 2 Monate -    Norethindron 1 mg -    Ethinylestradiol 35 pg	t 28 % t 19 %	Keine besonderen Empfehlungen
80 mg 1 x über 15 Tage	bPhenazon 600 mg ED	t 3 %	Keine besonderen Empfehlungen
10 mg, ED	Tipranavir 500 mg, 2 x/Ritonavir 200 mg, 2 x, 7 Tage	Keine Veränderung	Keine besonderen Empfehlungen
10 mg, 1 x über 4 Tage	Fosamprenavir 1400 mg, 2 x, 14 Tage	j 27 %	Keine besonderen Empfehlungen
10 mg, 1 x über 4 Tage	Foramprenavir 700 mg, 2 x/Ritonavir 100 mg, 2 x, 14 Tage	Keine Veränderung	Keine besonderen Empfehlungen

a Die Angaben der Veränderung in x Prozent zeigen den prozentualen Unterschied im Bezug auf die Anwendung von Atorvastatin alleine (z. B. 0 % = keine Veränderung). b Bei gleichzeitiger Mehrfachgabe von Atorvastatin und Phenazon zeigten sich nur geringe oder nicht erkennbare Auswirkungen auf die Clearance von Phenazon. t kennzeichnet einen Anstieg; j kennzeichnet eine Abnahme ED = Einzeldosis; 1 x = einmal täglich, 2 x = zweimal täglich

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Lidorat ist während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Therapie geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Atorvastatin und Amlodipin während der Schwangerschaft ist nicht erwiesen.

In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität von Amlodipin beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Atorvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Sicherheit in der Schwangerschaft ist nicht erwiesen. Bei schwangeren Frauen wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Eine Behandlung der Mutter mit Atorvastatin kann beim Fötus die Konzentration von Mevalonat, einem Vorprodukt der Cholesterinbiosynthese, verringern. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das übliche Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während der Schwangerschaft sollte nur einen geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko einer primären Hypercholesterinämie haben. Deshalb sollte Atorvastatin von schwangeren Frauen, von Frauen, die schwanger werden möchten oder glauben, schwanger zu sein, nicht angewendet werden. Für den Zeitraum der Schwangerschaft oder bis bekannt ist, dass keine Schwangerschaft vorliegt, sollte die Therapie mit Atorvastatin abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Ob Atorvastatin, Amlodipin oder deren Metaboliten in die menschliche Muttermilch übertreten, ist nicht bekannt. Bei Ratten wurden in der Milch ähnliche Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten wie im Plasma gemessen (siehe Abschnitt 5.3). Wegen der Gefahr schwerer Nebenwirkungen sollten Frauen, die Lidorat einnehmen, ihre Säuglinge nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

In tierexperimentellen Studien hatte Atorvastatin keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von männlichen oder weiblichen Tieren (siehe Abschnitt 5.3).

Bei einigen Patienten, die mit Calciumkanalblockern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien durchgeführt die den Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen untersuchen. Amlodipin kann geringe oder mäßig ausgeprägte Einflüsse auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Falls Patienten unter Behandlung mit Amlodipin an Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein. Vorsicht ist, insbesondere zu Beginn der Behandlung, angezeigt.

Atorvastatin hat einen zu vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die unter der Therapie mit entweder Atorvastatin oder Amlodipin allein beobachtet wurden, können mögliche Nebenwirkungen von Lidorat sein.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen der Behandlung mit Amlodipin sind Somnolenz, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Palpitationen, Hitzegefühl, Abdominalschmerzen, Übelkeit, Schwellung des Knöchels, Ödeme und Ermüdung.

In der 16.066 Patienten (8.755 Atorvastatin und 7.311 Placebo) mit einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 53 Wochen umfassenden Datenbank der placebokontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin brachen 5,2 % der Atorvastatin-Patienten und 4,0 % der Patienten unter Placebo die Therapie wegen Nebenwirkungen ab.

Auf der Basis von klinischen Studien sowie umfangreichen Erfahrungen nach Markteinführung gibt die nachfolgende Tabelle das Nebenwirkungsprofil von Atorvastatin und Amlodipin wieder.

Die Häufigkeitsangaben entsprechen folgenden geschätzten Inzidenzen:

sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse MedDRA 16.1	Häufigkeit	Nebenwirkungen von Atorvastatin	Nebenwirkungen von Amlodipin
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig	Nasopharyngitis
Erkrankungen des Blutes	Selten	Thrombozytopenie
und des Lymphsystems	Sehr selten		Thrombozytopenie, Leukopenie
Erkrankungen des	Häufig	Allergische Reaktionen
Immunsystems	Sehr selten	Anaphylaxie	Allergische Reaktionen
Stoffwechsel- und	Häufig	Hyperglykämie
Ernährungsstörungen	Gelegentlich	Hypoglykämie, verminderter Appetit
	Sehr selten		Hyperglykämie
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich	Schlaflosigkeit, Alpträume	Depression, Stimmungsschwankunge n (einschließlich Angst), Schlaflosigkeit
	Selten		Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Kopfschmerzen	Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen (vor allem zu Beginn der Behandlung)
	Gelegentlich	Schwindelgefühl, Parästhesie, Hypästhesie, Geschmacksstörung, Amnesie	Synkope, Tremor, Geschmacksstörung, Hypästhesie, Parästhesie
	Selten	periphere Neuropathie
	Sehr selten		erhöhter Muskeltonus, periphere Neuropathie
Augenerkrankungen	Häufig		Sehverschlechterung (einschl. Diplopie)
	Gelegentlich	verschwommenes Sehen
	Selten	Sehverschlechterung
Erkrankungen des Ohrs und	Gelegentlich	Tinnitus	Tinnitus
des Labyrinths	Sehr selten	Hörverlust
Herzerkrankungen	Häufig		Palpitationen

	Gelegentlich		Arrhythmie (einschl. Bradykardie, ventrikuläre Tachykardien und V orhofflimmern)
	Sehr selten		Myokardinfarkt
Gefäßerkrankungen	Häufig		Hitzegefühl
	Gelegentlich		Hypotonie
	Sehr selten		Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig	Pharyngolarygeal-schmerzen, Epistaxis	Dyspnoe
	Gelegentlich		Husten, Rhinitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	Diarrhoe, Obstipation, Flatulenz, Übelkeit, Dyspepsie	Abdominalschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, Änderung der Darmentleerungsgewohnheiten (einschl. Diarrhoe und Obstipation)
	Gelegentlich	Erbrechen, Schmerzen im Unter- und Oberbauch, Aufstoßen, Pankreatitis	Erbrechen, Mundtrockenheit
	Sehr selten		Pankreatitis, Gastritis, Zahnfleischhyperplasie
Leber- und Gallenerkrankungen	Gelegentlich	Hepatitis
	Selten	Cholestase
	Sehr selten	Leberversagen	Hepatitis, Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Gelegentlich	Urtikaria, Alopezie, Hautausschlag, Pruritus	Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, Hyperhidrosis, Pruritus, Ausschlag, Exanthem, Urtikaria
	Selten	angioneurotisches Ödem, Dermatitis bullös einschl. Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom und Epidermolysis acuta toxica
	Sehr selten		Angioödem, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, StevensJohnson Syndrom, Ödem Quinke, Lichtempfindlichkeits reaktion
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig	Myalgie, Arthralgie, Schmerz in einer Extremität, Muskelspasmen, Gelenkschwellung, Rückenschmerzen	Schwellung des Knöchels, Muskelkrämpfe
	Gelegentlich	Nackenschmerzen, Muskelermüdung	Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen

Siehe Abschnitt 4.4

Wie auch für andere HMG-CoA-Reduktasehemmer wurden auch bei Patienten die Atorvastatin einnehmen erhöhte Serumtransaminasen-Werte beschrieben. Diese Veränderungen waren normalerweise geringfügig und vorübergehend und erforderten keine Unterbrechung der Behandlung. Klinisch bedeutende (> 3-fach über dem oberen Normwert) Erhöhungen der Serumtransaminasen traten bei 0,8 % der Patienten unter Atorvastatin auf. Diese Erhöhungen waren bei allen Patienten dosisabhängig und reversibel.

Erhöhte Serumcreatinkinase (CK) Werte, die mehr als das Dreifache des oberen Normwertes betrugen, traten in 2,5 % der Patienten unter Atorvastatin auf, vergleichbar mit anderen HMG-CoA Reduktase Inhibitoren in klinischen Studien. Werte über dem 10-fachen des oberen Normwertes traten bei 0,4 % der mit Atorvastatin behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Meistens im Zusammenhang mit Cholestase.

In Ausnahmefällen wurde unter Amlodipin ein extrapyramidales Syndrom berichtet.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen beschrieben:

-    Störungen der Sexualfunktion

-    Depression,

-    in Ausnahmefällen eine interstitielle    Lungenerkrankung, insbesondere bei Langzeittherapie

(siehe Abschnitt 4.4),

-    Diabetes mellitus: Die Häufigkeit hängt von der Anwesenheit oder Abwesenheit von Risikofaktoren ab (Nüchternblutzuckerwerte von > 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m², erhöhter Triglyzerid-Wert, Hypertonie in der Vorgeschichte).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es sind keine Fälle von Überdosierungen berichtet worden.

Amlodipin

Die Erfahrung mit absichtlichen Überdosierungen ist beim Menschen begrenzt.

Symptome

Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine markante Überdosierung zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen kann. Ausgeprägte und möglicherweise anhaltende systemische Hypotonie bis hin zu und einschließlich einer tödlichen Schockreaktion wurden berichtet.

Behandlung

Bei klinisch relevanter Hypotonie aufgrund einer Überdosis Amlodipin bedarf es aktiver Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems einschließlich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Kontrolle der Flüssigkeitsbilanz und der Urinausscheidung.

Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor verabreicht werden, sofern dieser nicht kontraindiziert ist. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann bei der Umkehr der Effekte der Calciumkanalblockade von Nutzen sein.

Eine Magenspülung kann in bestimmten Fällen sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass durch die Gabe von Aktivkohle bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorptionsrate von Amlodipin verringert wird.

Da Amlodipin in großem Umfang an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Dialyse nicht Erfolg versprechend.

Atorvastatin

Eine spezifische Behandlung bei Überdosierung mit Atorvastatin ist nicht verfügbar. Bei Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls erforderlich, unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Leberfunktionstests sollten durchgeführt und die CK-Werte im Serum überprüft werden. Da Atorvastatin zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine gebunden wird, lässt eine Hämodialyse keine signifikante Beschleunigung der Atorvastatin-Clearance erwarten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, HMG-CoA-Reduktasehemmer, andere Kombinationen (Atorvastatin und Amlodipin), ATC-Code: C10BX03

Atorvastatin

Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschließlich des Cholesterins. In der Leber werden Triglyzeride und Cholesterin in Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL) eingebaut und zum weiteren Transport in periphere Gewebe an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Rezeptor mit hoher Affinität für LDL (LDL-Rezeptor) abgebaut.

Atorvastatin senkt die Konzentrationen von Plasmacholesterin und Lipoproteinen im Serum durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und demzufolge der Cholesterinbiosynthese in der Leber und erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt wird.

Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Teilchen. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Atorvastatin bewirkt eine Reduktion von LDL-Cholesterin bei Patienten mit familiärer homozygoter Hypercholesterinämie, einer Patientenpopulation, die üblicherweise nicht auf lipidsenkende Arzneimittel anspricht.

In einer Dosis-Wirkungs-Studie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin zu einer Erniedrigung der Konzentrationen von Gesamtcholesterin (um 30 bis 46 %), LDL-Cholesterin (um 41 bis 61 %), Apolipoprotein B (um 34 bis 50 %) und Triglyzeriden (um 14 bis 33 %) führt und gleichzeitig in variablem Ausmaß die Konzentrationen von HDL-Cholesterin und Apolipoprotein-A-1 erhöht.

Diese Ergebnisse treffen in gleichem Maß auf Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, nicht-familiären Formen der Hypercholesterinämie sowie gemischter Hyperlipidämie einschließlich Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus zu.

Die Senkung des Gesamt-Cholesterins, LDL-Cholesterins und Apolipoproteins B zeigte nachweislich eine Reduktion des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse und kardiovaskulärer Todesfälle.

Homozygote _familiäre Hypercholesterinämie

In eine offene Multizenter-Compassionate-Use-Studie über acht Wochen mit einer optionalen Verlängerungsphase von variabler Dauer wurden 335 Patienten eingeschlossen, bei 89 dieser Patienten wurde eine homozygote familiäre Hypercholesterinämie diagnostiziert. Die durchschnittliche prozentuale Senkung des LDL-Cholesterins belief sich bei diesen 89 Patienten auf ca. 20 %. Atorvastatin wurde in Dosen bis zu 80 mg pro Tag verabreicht.

Atherosklerose

In der REVERSAL-Studie („Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study“) wurde die Wirkung einer intensiven Lipidsenkung mit 80 mg Atorvastatin mit der Wirkung einer moderaten Lipidsenkung durch 40 mg Pravastatin auf die koronare Atherosklerose mittels intravaskulärem Ultraschall (IVUS) während einer Koronarangiographie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit verglichen. Die Ultraschalluntersuchung wurde in dieser randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Multizenterstudie bei insgesamt 502 Patienten vor Behandlungsbeginn und nach 18 Monaten durchgeführt. In der Atorvastatin-Gruppe (n = 253) war keine Progression der Atherosklerose festzustellen.

Die mediane, prozentuale Veränderung des gesamten atherosklerotischen Plaquevolumens (primärer Endpunkt) gegenüber dem Ausgangswert betrug in der Atorvastatin-Gruppe -0,4 % (p = 0,98) und +2,7 % (p = 0,001) in der Pravastatin-Gruppe (n = 249). Die Unterschiede zwischen Atorvastatin und Pravastatin waren statistisch signifikant (p = 0,02). Der Einfluss einer starken Lipidsenkung auf kardiovaskuläre Endpunkte (z. B. Notwendigkeit von Revaskularisierung, nicht tödlicher Myokardinfarkt, Tod aufgrund KHK) wurde in dieser Studie nicht untersucht.

In der Atorvastatin-Gruppe verringerte sich das LDL-Cholesterin von einem Ausgangswert von 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) auf durchschnittlich 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30), in der Pravastatin-Gruppe von 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) auf 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatin führte darüber hinaus auch zu einer signifikanten Abnahme des durchschnittlichen Gesamtcholesterins um 34,1 % (Pravastatin: -18,4 %, p < 0,0001), der durchschnittlichen Triglyzeridspiegel um 20 % (Pravastatin: -6,8 %, p < 0,0009) sowie des mittleren Apolipoproteins B um 39,1 % (Pravastatin: -22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatin erhöhte das mittlere HDL-Cholesterin um 2,9 % (Pravastatin: +5,6 %, p = n. s.). Das CRP wurde in der Atorvastatin-Gruppe um durchschnittlich 36,4 % verringert, verglichen mit einer 5,2 %igen Verringerung in der Pravastatin-Gruppe (p <0,0001).

Diese Studienergebnisse wurden mit einer 80-mg-Dosierung erreicht. Sie können daher nicht auf niedrigere Dosierungen extrapoliert werden.

Die Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile der beiden Behandlungsgruppen waren vergleichbar.

Die Auswirkung einer intensiven Lipidsenkung auf wichtige kardiovaskuläre Endpunkte wurde in dieser Studie nicht untersucht. Daher ist die klinische Signifikanz dieser Resultate bildgebender Verfahren auf die Primär- und Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse nicht bekannt.

Akutes Koronarsyndrom

In der MIRACL-Studie wurde 80 mg Atorvastatin bei 3.086 Patienten (Atorvastatin n = 1.538;

Placebo n = 1.548) mit akutem Koronarsyndrom (Non-Q-Wave-Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris) untersucht. Die Behandlung wurde in der akuten Phase nach Klinikeinweisung begonnen und über 16 Wochen durchgeführt. Durch die Therapie mit 80 mg Atorvastatin täglich verlängerte sich die Zeit bis zum Auftreten des kombinierten primären Endpunktes, definiert als Tod jeglicher Ursache, nicht tödlicher Myokardinfarkt, Herzstillstand mit Reanimation oder Angina pectoris mit Hinweis auf eine zugrunde liegende Myokardischämie und erforderlicher Hospitalisierung, was eine Risikoreduktion um 16 % (p = 0,048) bedeutet. Dies beruhte hauptsächlich auf einer Verringerung der Wiedereinweisungen ins Krankenhaus bei Angina pectoris mit Hinweis auf eine zugrunde liegende Myokardischämie um 26 % (p = 0,018). Die anderen sekundären Endpunkte erreichten für sich alleine keine statistische Signifikanz (Insgesamt: Placebo: 22,2 %; Atorvastatin: 22,4 %).

Das Sicherheitsprofil von Atorvastatin in der MIRACL-Studie entsprach den unter Abschnitt 4.8 gemachten Angaben.

Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen

In der ASCOT-LLA-Studie („Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm“), einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, wurde der Effekt von Atorvastatin auf eine koronare Herzkrankheit mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang untersucht. Bei den Patienten handelte es sich um Hypertoniker im Alter von 40 bis 79 Jahren, ohne vorangegangenen Herzinfarkt oder ohne vorangegangene Behandlung wegen Angina pectoris und mit einer Gesamtcholesterinkonzentration < 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Alle Patienten hatten mindestens drei der vorab definierten kardiovaskulären Risikofaktoren: männliches Geschlecht, Alter > 55 Jahre,

Rauchen, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit bei einem Verwandten ersten Grades, Quotient Gesamtcholesterinkonzentration: HDL-Cholesterin > 6, periphere Gefäßkrankheit, Linksherzhypertrophie, zerebrovaskuläre Ereignisse in der Anamnese, spezifische EKG-Veränderungen, Proteinurie/Albuminurie. Nicht bei allen eingeschlossenen Patienten konnte von einem hohen Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis ausgegangen werden.

Die Patienten erhielten eine antihypertensive Therapie (entweder auf der Basis von Amlodipin oder Atenolol) und entweder 10 mg Atorvastatin täglich (n = 5.168) oder Placebo (n = 5.137).

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin ist in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Ereignis	Relative	Anzahl	Absolute	p-Wert
	Risiko-	Ereignisse	Risiko-
	reduktion	(Atorvastatin	reduktion1
	_(%)_	vs. Placebo)	_(%)_

Koronare Herzkrankheit mit tödlichem und nicht tödlicher Ausgang Herzinfarkt	36 %	100 vs.154	1,1 %	0,0005
Alle kardiovaskulären Ereignisse und Revaskularisierungsmaßnahmen	20 %	389 vs. 483	1,9 %	0,0008
Alle Koronarereignisse	29 %	178 vs. 247	1,4 %	0,0006
1 Berechnet auf Basis der Rohdaten über einen medianen Beobac			ltungszeitraum von 3,3 Jahren

Die Gesamtsterblichkeit und die kardiovaskuläre Sterblichkeit wurden nicht signifikant verringert (185 vs. 212 Ereignisse, p = 0,17 und 74 vs. 82 Ereignisse, p = 0,51). In einer geschlechtsbezogenen Subgruppenanalyse (81 % Männer, 19 % Frauen) konnte die positive Wirkung von Atorvastatin bei Männern, jedoch nicht bei den Frauen nachgewiesen werden, was jedoch möglicherweise auf die niedrige Fallzahl in der Subgruppe der Frauen zurückzuführen war. Gesamtsterblichkeit und kardiovaskuläre Sterblichkeit waren bei den weiblichen Patienten numerisch höher (38 vs. 30 und 17 vs. 12), erreichten jedoch keine statistische Signifikanz. Abhängig von der antihypertensiven Basistherapie ergaben sich jedoch signifikante Auswirkungen: Der primäre Endpunkt (koronare Herzkrankheit mit tödlichem Ausgang und nicht tödlicher Herzinfarkt) wurde durch Atorvastatin bei den mit Amlodipin behandelten Patienten signifikant verringert (Risikoquotient 0,47 (0,32 bis 0,69), p = 0,00008) jedoch nicht bei den mit Atenolol behandelten Patienten (Risikoquotient 0,83 (0,59 bis 1,17), p = 0,287).

Weiterhin wurde die Wirkung von Atorvastatin auf kardiovaskuläre Erkrankungen mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multizenterstudie, der CARDS-Studie („Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“), untersucht, bei den Patienten handelte es sich um Typ-2-Diabetiker im Alter zwischen 40 und 75 Jahren, ohne kardiovaskuläre Erkrankungen in der Vorgeschichte und mit einem LDL-Cholesterin < 4,14 mmol/L (160 mg/dL) und Triglyzeriden < 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Alle Patienten hatten mindestens einen der folgenden Risikofaktoren: Hypertonie, Rauchen, Retinopathie, Mikroalbuminurie oder Makroalbuminurie.

Über einen medianen Zeitraum von 3,9 Jahren erhielten diese Patienten entweder 10 mg Atorvastatin pro Tag (n = 1.428) oder Placebo (n = 1.410).

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin ist wie folgt:

Ereignis	Relative Risiko reduktion (%)	Absolute Risiko- reduktion1 (%)	Anzahl Ereignisse (Atorvasta-tin vs. Placebo)	p-Wert
Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (akuter Herzinfarkt mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang, stummer Herzinfarkt, Tod durch koronare Herzkrankheit, instabile Angina pectoris, koronare Bypassoperation, perkutane transluminale Koronarangioplastie, Revaskularisierungsmaßnahmen, Schlaganfall)	37 %	3,2 %	83 vs. 127	0,0010
Herzinfarkt (akuter Herzinfarkt mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang, stummer Herzinfarkt)	42 %	1,9 %	38 vs. 64	0,0070
Schlaganfall mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang	48 %	1,3 %	21 vs. 39	0,0163

¹ Berechnet auf Basis der Rohdaten über einen medianen Beobachtungszeitraum von 3,9 Jahren

Es gab keine Hinweise auf Wirksamkeitsunterschiede im Hinblick auf das Geschlecht, Alter oder den Ausgangs-LDL-Cholesterinspiegel der Patienten. Bezüglich der Todesfälle gab es einen positiven Trend (82 Todesfälle in der Placebo-Gruppe vs. 61 Todesfälle in der Atorvastatin-Gruppe; p = 0,0592).

Rezidivierender Schlaganfall

In der SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) wurde die Wirksamkeit gegen Schlaganfall von 80 mg Atorvastatin täglich oder Placebo bei 4.731 Patienten untersucht, die während der letzten 6 Monate einen Schlaganfall oder eine transiente ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten und anamnestisch keine KHK aufwiesen. Bei 60 % der Patienten handelte es sich um Männer, das Alter lag zwischen 21 und 92 Jahren (Durchschnitt: 63 Jahre), und der durchschnittliche LDL-Wert zu Studienbeginn lag bei 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Während der Behandlung mit Atorvastatin betrug der mittlere LDL-Cholesterinwert 73 mg/dL (1,9 mmol/L) und unter Placebo 129 mg/dL (3,3 mmol/L). Die Beobachtungsdauer betrug im Median 4,9 Jahre.

Im Vergleich zu Placebo verringerte 80 mg Atorvastatin das Risiko des primären Endpunktes tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall um 15 % (Risikoquotient 0,85; 95 % KI: 0,72 bis 1,00; p = 0,05) nach Adjustierung der Ausgangsfaktoren (Risikoquotient 0,84; 95 % KI: 0,71 bis 0,99; p =

0,03). Die Gesamtmortalität unter Atorvastatin betrug 9,1 % (216/2.365) gegenüber 8,9 % (211/2.366) unter Placebo.

In einer Post-hoc-Analyse verringerte 80 mg Atorvastatin im Vergleich zu Placebo die Häufigkeit eines ischämischen Schlaganfalls (218/2.365, 9,2 % vs. 274 /2.366, 11,6 %, p = 0,01) und erhöhte die Häufigkeit eines hämorrhagischen Schlaganfalls (55/2.365, 2,3 % vs. 33/2.366, 1,4 %, p = 0,02).

-    Das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls war bei den Patienten erhöht, die vor Eintritt in die Studie bereits einen hämorrhagischen Schlaganfall erlitten hatten (7/45 unter Atorvastatin vs. 2/48 unter Placebo; Risikoquotient 4,06; 95 % KI: 0,84 bis 19,57). Das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall war zwischen beiden Gruppen vergleichbar (3/45 unter Atorvastatin vs. 2/48 unter Placebo; Risikoquotient 1,64; 95 % KI: 0,27 bis 9,82).

-    Bei den Patienten, die die Studie nach einem vorangegangenen lakunären Infarkt begannen, war das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls erhöht (20/708 unter Atorvastatin vs. 4/701 unter Placebo; Risikoquotient 4,99; 95 % KI: 1,71 bis 14,6), aber das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall war bei diesen Patienten erniedrigt (79/708 unter Atorvastatin vs. 102/701 unter Placebo; Risikoquotient 0,76; 95 % KI: 0,57 bis 1,02). Es ist möglich, dass bei Patienten mit einem vorangegangenen lakunären Infarkt die 80 mg Atorvastatin täglich erhalten, das Nettorisiko für einen Schlaganfall erhöht ist.

Die Gesamtmortalität betrug in der Subgruppe der Patienten mit hämorrhagischem Schlaganfall in der Anamnese 15,6 % (7/45) unter Atorvastatin gegenüber 10,4 % (5/48) unter Placebo. In der Subgruppe der Patienten mit lakunärem Infarkt in der Anamnese betrug die Gesamtmortalität unter Atorvastatin

10,9 % (77/708) gegenüber 9,1 % (64/701) unter Placebo.

Kinder

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer genetisch bestätigten heterozygoten familiären Hypercholesterinämie und einem Ausgangs-LDL-C > 4 mmol/L wurde eine achtwöchige offene Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Verträglichkeit von Atorvastatin durchgeführt. Insgesamt wurden 39 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren eingeschlossen. In der Kohorte A waren 15 Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahre und dem Tanner-Stadium 1. In der Kohorte B waren 24 Kinder im Alter von 10 bis 17 Jahre und dem Tanner-Stadium > 2.

In der Kohorte A betrug die Initialdosis von Atorvastatin 5 mg täglich als Kautablette und in der Kohorte B 10 mg täglich als Tablettenformulierung. Wenn ein Teilnehmer nach vier Wochen den LDL-C-Zielwert von < 3,35 mmol/L nicht erreicht hatte und Atorvastatin gut vertragen wurde, konnte die Atorvastatin-Dosis verdoppelt werden.

Ab der zweiten Woche gingen die Mittelwerte für LDL-C, TC, VLDL-C und Apo B bei allen Studienteilnehmern zurück. Bei den Personen, bei denen die Dosis verdoppelt wurde, wurde bereits zwei Wochen nach der Dosiserhöhung, bei der ersten Kontrolle, ein weiterer Rückgang beobachtet. Der durchschnittliche prozentuale Rückgang der Lipidparameter war in beiden Kohorten ähnlich, unabhängig davon, ob die Initialdosis beibehalten oder verdoppelt wurde. In der achten Woche betrug die durchschnittliche Änderung gegenüber dem Ausgangswert für LDL-C und TC ca. 40 % bzw. 30 % bei allen Dosierungen.

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie, die in eine offene Phase überging, wurden 187 Jungen und Mädchen nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren (14,1 Jahre im Durchschnitt), die an heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (FH) oder einer schweren Hypercholesterinämie litten, für 26 Wochen auf Atorvastatin (n = 140) oder Placebo (n = 47) randomisiert und erhielten anschließend alle Atorvastatin für weitere 26 Wochen. Die Dosis betrug 10 mg Atorvastatin einmal täglich für die ersten vier Wochen und wurde auf 20 mg erhöht, wenn das LDL-C > 3,36 mmol/L war. In der 26-wöchigen Doppelblindphase führte Atorvastatin zu einem signifikanten Abfall der Plasmaspiegel von Gesamtcholesterin, LDL-C, Triglyceriden und Apolipoprotein B. Die durchschnittlichen LDL-C-Werte in der 26 wöchigen Doppelblindphase lagen bei 3,38 mmol/L (Bereich: 1,81 bis 6,26 mmol/L) in der Atorvastatingruppe und 5,91 mmol/L (Bereich: 3,93 bis 9,96 mmol/L) unter Placebo.

Eine weitere Kinderstudie mit Atorvastatin im Vergleich zu Colestipol bei Patienten mit Hypercholesterinämie im Alter von 10 bis 18 Jahren zeigte, dass in der Woche 26 Atorvastatin (n = 25) im Vergleich zu Colestipol (n = 31) zu einem signifikanten (p < 0,05) Abfall des LDL-C führte.

In einer Compassionate-Use-Studie wurden Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie (einschließlich homozygoter Hypercholesterinämie) behandelt. Darunter waren auch 46 pädiatrische Patienten, die mit Atorvastatin behandelt und entsprechend dem therapeutischen Ansprechen titriert wurden (einige Patienten erhielten 80 mg pro Tag). Die Studie ging über drei Jahre und das LDL-Cholesterin wurde um 36 % gesenkt.

Langzeiterfahrungen zu den Auswirkungen einer Atorvastatin-Therapie in der Kindheit auf eine verringerte Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter liegen nicht vor.

Die Europäischen Arzneimittel-Agentur hat auf die Auflage verzichtet, Studienergebnisse zu Atorvastatin in der Behandlung von Kindern im Alter von 0 bis unter 6 Jahren mit heterozygoter Hypercholesterinämie und von Kindern von 0 bis unter 18 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, kombinierter (gemischter) Hypercholesterinämie, primärer Hypercholesterinämie und zur Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse vorzulegen (siehe Abschnitt 4.2).

Amlodipin

Amlodipin ist ein Calciumantagonist vom Dihydropyridin-Typ, der den Einstrom von Calciumionen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefäßmuskelzellen hemmt (Blockade der langsamen Calciumkanäle; Calciumkanalblocker).

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf der Erschlaffung der glatten Gefäßmuskulatur. Die genaue Wirkungsweise, durch die Amlodipin antianginös wirkt, ist noch nicht vollständig bekannt, es verringert die Ischämie jedoch durch folgende zwei Wirkungen:

• Periphere Arteriolen werden durch Amlodipin erweitert. Damit wird der totale periphere

Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz arbeiten muss, gesenkt. Da die Herzfrequenz stabil

bleibt, verringert diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.

• Wahrscheinlich bewirkt Amlodipin eine Dilatation von koronaren Arterien und Arteriolen, sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Durch diese Dilatation wird die myokardiale Sauerstoffversorgung bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal-oder vasospastische Angina) verstärkt.

Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin zu einer signifikanten Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei Amlodipin-Gabe nicht mit akutem Blutdruckabfall zu rechnen.

Bei Patienten mit Angina pectoris bewirkt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin eine Erhöhung der Belastbarkeitszeit, eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Beschwerden sowie bis zur ST-Strecken-Senkung um 1 mm und eine Senkung der Anfallshäufigkeit und der Einnahme von Glyceroltrinitrat-Tabletten.

Unter Amlodipin kam es zu keinen unerwünschten metabolischen Wirkungen oder zu Veränderungen der Plasma-Lipidwerte und es kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht angewendet werden.

Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK)

In einer unabhängigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multizenterstudie mit 1997 Patienten (Comparison of Amlodipin vs Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis -CAMELOT) wurde die Wirkung von Amlodipin auf die Verhinderung klinischer Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit überprüft. Über zwei Jahre wurden von diesen Patienten 663 mit 5 bis 10 mg Amlodipin behandelt, 673 Patienten wurden mit 10 bis 20 mg Enalapril behandelt und 655 Patienten erhielten Placebo zusätzlich zu einer Standardtherapie mit Statinen, Betablockern, Diuretika oder Aspirin. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen, dass es bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit unter der Behandlung mit Amlodipinzu weniger Krankenhauseinweisungen wegen Angina pectoris und Revaskularisierungsmaßnahmen kommt.

Häufigkeit signifikanter klinischer Ergebnisse der CAMELOT-Studie
	Kardiovaskulärer Ereignisse; Anzahl (%)			Amlopidin vs. Placebo
Ergebnisse	Amlodipin	Placebo	Enalapril	Hazard Ratio/Risiko-quotient (95-%-KI)	^-Wert
Primärer Endpunkt
Unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54-0,88)	0,003
Einzelne Ereignisse
Revaskulari-sation der Koronararterien	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54-0,98)	0,03
Krankenhauseinweisungen wegen Angina pectoris	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41-0,82)	0,002
Nicht tödlicher Myokardinfarkt	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37-1,46)	0,37
Apoplex oder transiente ischämische Attacke	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19-1,32)	0,15
Kardiovaskulärer Tod	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48-12,7)	0,27
Krankenhauseinweisung wegen	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14-2,47)	0,46

kongestiver Herzinsuffizienz
Herzstillstand mit Wiederbelebung	0	4 (0,6)	1 (0,1)	n.a.	0,04
Neu aufgetretene periphere Gefäßkrankheit	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50-13,4)	0,24

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Grad II bis IV zeigten hämodynamische Untersuchungen und kontrollierte klinische Belastungsstudien keine klinische Verschlechterung durch Amlodipin. Messparameter waren Belastbarkeit, linksventrikuläre Ejektionsfraktion und klinische Symptomatik. Eine placebokontrollierte Studie (PRAISE) zur Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien III-IV, die mit Digoxin, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt wurden, zeigte, dass Amlodipin zu keiner Erhöhung des Mortalitätsrisikos oder der kombinierten Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Herzinsuffizienz führte.

In einer anschließenden, langfristigen und placebokontrollierten Studie (PRAISE-2) mit Amlodipin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Stadien III und IV ohne klinische Symptome oder objektive Befunde einer zugrundeliegenden ischämischen Erkrankung, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern, Digitalis und Diuretika in stabiler Dosis behandelt wurden, ergab sich für Amlodipin kein Einfluss auf die gesamte oder kardiovaskuläre Mortalität. In der gleichen Patientenpopulation wurde Amlodipin mit vermehrt berichteten Lungenödemen in Verbindung gebracht.

Treatment-to-Prevent-Heart-Attack-Studie („Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial “ - ALLHAT)

Um neuere Therapieansätze zu vergleichen, wurden die Auswirkungen auf Mortalität und Morbidität in einer randomisierten doppelblinden Studie untersucht (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT): täglich 2,5 bis 10 mg Amlodipin (Calciumkanalblocker) oder 10 bis 40 mg Lisinopril (ACE-Hemmer) täglich als First-Line-Therapie im Vergleich mit dem Thiaziddiuretikum Chlortalidon (12,5 bis 25 mg täglich) bei leichter bis mittelschwerer Hypertonie.

In diese Studie wurden insgesamt 33.357 Hypertoniepatienten ab einem Alter von 55 Jahren eingeschlossen und über durchschnittlich 4,9 Jahre beobachtet. Sie hatten mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit, einschließlich Myokardinfarkt oder Apoplex in der Anamnese (> sechs Monate vor Einschluss in die Studie) bzw. eine andere nachgewiesene atherosklerotische Herz-Kreislauferkrankung (insgesamt 51,5 %), Typ 2 Diabetes (36,1 %) HDL-Cholesterin < 35 mg/dL (11,6 %), durch EKG oder Echokardiographie bestätigte linksventrikuläre Hypertrophie (20,9 %), Zigarettenraucher (21,9 %).

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus Tod durch koronare Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Zwischen der Amlodipin-Therapie und der Chlortalidon-Therapie ergab sich hinsichtlich des primären Endpunkts kein signifikanter Unterschied: Relative Risikoreduktion 0,98; 95 %-KI: 0,90 - 1,07; p = 0,65. Bei den sekundären Endpunkten war die Häufigkeit von Herzinsuffizienz (Bestandteil eines zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkts) in der Amlodipin-Gruppe im Vergleich mit der Chlortalidon-Gruppe signifikant höher (10,2 % vs. 7,7 %; Relative Risikoreduktion 1,38; 95 %-KI: 1,25 - 1,52; p < 0,001). Bei der Gesamtmortalität gab es jedoch zwischen der Amlodipin-Therapie und der Chlortalidon-Therapie keine signifikanten Unterschiede: Relative Risikoreduktion 0,96; 95 %-KI: 0,89 - 1,02; p = 0,20.

Kinder und Jugendliche

Anwendung bei Kindern (6 Jahre und älter)

In einer Studie, die 268 Kinder im Alter von 6 bis 17 Jahren mit überwiegend sekundärer Hypertonie einschloss, zeigte der Vergleich einer 2,5-mg-Dosis und einer 5-mg-Dosis Amlodipin mit Placebo, dass beide Dosierungen den systolischen Blutdruck signifikant stärker senkten als Placebo. Der Unterschied zwischen den beiden Dosierungen war nicht statistisch signifikant.

Die Langzeiteffekte von Amlodipin auf das Wachstum, die Pubertät und die generelle Entwicklung wurden nicht untersucht. Die Langzeitwirksamkeit von Amlodipin bei einer Behandlung in der

Kindheit zur Verringerung kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter ist ebenfalls nicht bekannt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Atorvastatin

Resorption

Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert; maximale Plasmaspiegel (C_max) werden nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Das Ausmaß der Resorption steigt proportional mit der Wirkstoffdosis an. Atorvastatin Filmtabletten sind im Vergleich zu einer oralen Lösung zu 95 bis 99 % biologisch verfügbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt annähernd 12 %, und die systemisch verfügbare Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase beträgt ca. 30 %. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mukosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 Liter. Atorvastatin wird zu > 98 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Atorvastatin wird vom Cytochrom-P-450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Diese Produkte werden unter anderem durch Glucuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten der durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70 % der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.

Elimination

Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint Atorvastatin keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Atorvastatin aus dem Plasma beträgt beim Menschen annähernd 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt annähernd 20 bis 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der aktiven Metaboliten zurückgeführt.

Spezielle Patientengruppen Ältere Menschen

Der Plasmaspiegel von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ist bei gesunden älteren Menschen höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.

Kinder

In einer offenen Studie über acht Wochen wurden pädiatrische Patienten (Alter: 6 bis 17 Jahre) im Tanner Stadium 1 (n = 15) und Tanner Stadium > 2 (n = 24) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie und einem Ausgangs-LDL-C > 4 mmol/L entweder mit 5 oder 10 mg Atorvastatin täglich als Kautablette oder mit 10 bis 20 mg Atorvastatin täglich in Form der Filmtablette behandelt. Das Körpergewicht war die einzige signifikante Kovariate im populationspharmakokinetischen Modell von Atorvastatin. Nach allometrischer Skalierung nach dem Körpergewicht schien die offensichtliche orale Clearance von Atorvastatin bei pädiatrischen Patienten ähnlich zu sein, wie die bei Erwachsenen. Über den gesamten Konzentrationsbereich von Atorvastatin und O-Hydroxyatorvastatin wurde eine übereinstimmende Abnahme von LDL-C und TC beobachtet.

Geschlecht

Die Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20 % höherer Cmax und ca. 10 % geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese

Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung; es resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Eine Erkrankung der Nieren hat keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Atorvastatin und seine aktiven Metaboliten oder ihre Wirkungen auf die Lipide.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten sind deutlich erhöht (Cmax annähernd 16-fach und AUC annähernd 11-fach) bei Patienten mit einer chronischen, durch Alkohol bedingten Lebererkrankung (Child-Pugh B).

SLOC1B1-Polymorphismus

Die hepatische Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe einschließlich Atorvastatin geschieht u. a. über den OATP1B1-Transporter. Bei Patienten mit SLCO1B1- Polymorphismus besteht das Risiko einer erhöhten Aufnahme von Atorvastatin, was zu einem erhöhten Rhabdomyolyse-Risiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Ein Nukleotidpolymorphismus in dem Gen, das für OATP1B1 codiert (SLCO1B1 c.521CC) führt, im Vergleich zu Personen ohne diese Genotyp-Variante (c.521TT), zu einer 2,4-fach höheren Atorvastatin-Exposition (AUC). Bei diesen Patienten ist darüber hinaus eine genetisch bedingte Störung der hepatischen Aufnahme von Atorvastatin möglich. Eventuelle Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind nicht bekannt.

Amlodipin

Resorption

Nach Einnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut resorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen im Blut nach 6 bis 12 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen beträgt etwa 64 bis 80 %. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 L/kg. In vitro konnte gezeigt werden, dass etwa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaeiweiße gebunden sind.

Biotransformation/Elimination

Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Amlodipin wird in der Leber größtenteils zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Im Urin werden 10 % der Substanz unverändert sowie 60 % der Metaboliten ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen Eingeschränkte Leberfunktion

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigen eine verringerte Clearance von Amlodipin, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40 bis 60 % erhöhten AUC führt.

Ältere Menschen

Die Zeitspanne bis zum Erreichen von maximalen Plasmakonzentrationen Amlodipin ist bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich. Bei älteren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz entsprach den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe.

Kinder und Jugendliche

Es wurde eine Studie zur Populationskinetik mit 74 hypertensiven Kindern im Alter von 1 bis 17 Jahren (mit 34 Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren und 28 Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren) durchgeführt, die Amlodipin zwischen 1,25 mg und 20 mg entweder einmal oder zweimal täglich erhielten. Bei den Kindern von 6 bis 12 Jahren und bei den Jugendlichen von 13 bis 17 Jahren betrug die durchschnittliche orale Clearance (CL/F) 22,5 bzw. 27,4 L/h bei den männlichen Personen und 16,4 bzw. 21,3 L/h bei den weiblichen Personen. Es wurde eine große Expositionsvariabilität zwischen den einzelnen Personen beobachtet. Die berichteten Daten bei Kindern unter 6 Jahren sind begrenzt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Atorvastatin

Bei vier In-vitro--Tests und einem In-vivo-Testsystem zeigte Atorvastatin kein mutagenes oder klastogenes Potenzial. Bei Ratten erwies sich Atorvastatin als nicht karzinogen, bei Mäusen kam es jedoch bei hohen Dosen (die zu einer um das 6- bis 11-fach höheren AUC_{0-24 h} führten, als mit der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen erreicht wird) zu hepatozellulären Adenomen bei den männlichen Tieren und bei den weiblichen Versuchstieren zu hepatozellulären Karzinomen.

Aus tierexperimentellen Studien gibt es Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Entwicklung von Embryo oder Fötus beeinflussen können. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden beeinflusste Atorvastatin die Fertilität nicht und es war nicht teratogen, bei maternal toxischen Dosen wurde jedoch bei Ratten und Kaninchen eine fötotoxische Wirkung beobachtet. Bei einer Exposition des Muttertiers mit hohen Atorvastatin-Dosen kam es bei Ratten zu einer verzögerten Entwicklung und einer verringerten Überlebensrate des Nachwuchses. Bei Ratten ergaben sich Hinweise auf eine Plazentagängigkeit. Die Atorvastatinkonzentrationen sind bei Ratten im Plasma und in der Muttermilch ähnlich. Ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt.

Amlodipin

Reproduktionstoxizität

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse ebenso viel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m² ) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbedingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem Chromosomen-Niveau.

* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkem Calciumcarbonat Mikrokristalline Cellulose Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Croscarmellose-Natrium

Calciumoxid

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Hyprolose Polysorbat 80

Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Tablettenüberzug

Poly(vinylalkohol) - partiell hydrolysiert Titandioxid (E171)

Macrogol (3350)

Talkum

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Lidorat ist in Packungsgrößen mit je 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 90, 98 und 100 Filmtabletten in weißen, lichtundurchlässigen PA/Aluminium/PVC//Aluminium Blisterpackungen im Umkarton erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Gedeon Richter Plc.

Gyömröi ut 19-21.

1103 Budapest Ungarn

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Lidorat 10 mg/5 mg Filmtabletten 84996.00 Lidorat 20 mg/5 mg Filmtabletten 84998.00 Lidorat 20 mg/10 mg Filmtabletten 84999.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 22. Februar 2013.

10.    STAND DER INFORMATION

Oktober 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

28/28