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• 27.10.2016   Fachinformation (deutsch)
• 20.10.2015   Fachinformation (deutsch)

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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Linezolid Mylan 600 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält 600 mg Linezolid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße bis cremefarbene, ovale (ca. 18 mm x 6 mm), bikonvexe Filmtabletten mit dem Aufdruck „L9II 600“ auf einer Seite.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Nosokomiale Pneumonie Ambulant erworbene Pneumonie

Linezolid ist bei Erwachsenen zur Behandlung von ambulant erworbener Pneumonie und nosokomialer Pneumonie angezeigt, wenn bekannt ist oder vermutet wird, dass sie durch empfindliche Gram-positive Erreger verursacht sind. Um zu entscheiden, ob Linezolid eine angemessene Therapie darstellt, sollten die Ergebnisse von mikrobiologischen Tests oder Informationen zur Prävalenz antibiotikaresistenter Gram-positiver Mikroorganismen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.1 für empfindliche Erreger).

Linezolid ist nicht wirksam bei Infektionen durch Gram-negative Erreger. Bei Nachweis von oder Verdacht auf einen Gram-negativen Erreger muss gleichzeitig eine spezifische Therapie gegen Gramnegative Erreger eingeleitet werden.

Schwere Haut- und Weichteilinfektionen (siehe Abschnitt 4.4)

Linezolid ist bei Erwachsenen zur Behandlung von schweren Haut und Weichteilinfektionen nur dann angezeigt, wenn ein mikrobiologischer Test ergeben hat, dass die Infektion durch empfindliche Grampositive Erreger verursacht ist.

Linezolid ist nicht wirksam bei Infektionen durch Gram-negative Erreger. Bei Patienten mit schweren Haut- und Weichteilinfektionen und gleichzeitigem Nachweis von oder Verdacht auf eine begleitende Infektion durch Gram-negative Erreger, darf Linezolid nur beim Fehlen alternativer Therapieoptionen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Unter diesen Umständen muss gleichzeitig eine Therapie gegen Gramnegative Erreger eingeleitet werden.

Die Behandlung mit Linezolid sollte nur im Klinikumfeld und unter Berücksichtigung der Empfehlungen eines entsprechenden Experten, wie beispielsweise eines Mikrobiologen oder eines Spezialisten für Infektionskrankheiten, begonnen werden.

Die offiziellen Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika müssen berücksichtigt werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Therapie kann mit Linezolid Infusionslösung, Filmtabletten oder Suspension zum Einnehmen begonnen werden. Initial mit der parenteralen Darreichungsform behandelte Patienten können auf eine der oralen Darreichungsformen umgestellt werden, wenn klinisch angezeigt. In solchen Fällen ist eine Dosisanpassung auf Grund der oralen Bioverfügbarkeit von Linezolid von ca. 100 % nicht erforderlich.

Empfohlene Dosierung und Dauer der Anwendung bei Erwachsenen:

Die Dauer der Behandlung ist abhängig vom Krankheitserreger, vom Ort und dem Schweregrad der Infektion und dem klinischen Ansprechen des Patienten.

Die im Folgenden aufgeführten Empfehlungen zur Behandlungsdauer entsprechen der Behandlungsdauer, die in klinischen Studien angewendet wurde. Bei bestimmten Infektionsarten können auch kürzere Behandlungszyklen ausreichen. Dies wurde in klinischen Studien jedoch nicht untersucht.

Die maximale Behandlungsdauer beträgt 28 Tage. Für eine Therapiedauer über 28 Tage wurde die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Linezolid nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Infektionen mit gleichzeitiger Septikämie ist keine Dosiserhöhung oder Verlängerung der Therapiedauer erforderlich.

Die Dosisempfehlung für die Verwendung der Infusionslösung und der Filmtabletten/Granulat zur Herstellung einer Suspension sind identisch und im Folgenden wiedergegeben:

Infektionen	Dosierung	Behandlungsdauer
Nosokomiale Pneumonie	600 mg zweimal täglich	10-14 aufeinander folgende Tage
Ambulant erworbene Pneumonie
Schwere Haut- und Weichteilinfektionen	600 mg zweimal täglich

Kinder und Jugendliche:

Die Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Linezolid für Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre) sind nicht ausreichend, um Dosierungsempfehlungen festzulegen (siehe Abschnitt 5.2). Solange keine weiteren Daten vorliegen, wird deshalb die Anwendung von Linezolid in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Ältere Patienten:

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Patienten mit Niereninsuffizienz:

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (d. h. CL < 30 ml / min):

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Auf Grund der unbekannten klinischen Bedeutung der bis zu 10fach höheren Konzentration der beiden Hauptmetaboliten von Linezolid bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte eine Behandlung mit Linezolid mit besonderer Vorsicht erfolgen und nur, wenn der zu erwartende Nutzen das theoretische Risiko überwiegt.

Da bei Hämodialyse ca. 30 % einer Linezolid-Dosis in 3 Stunden entfernt werden, sollte Linezolid bei Hämodialyse-Patienten nach der Dialyse angewendet werden. Die Hauptmetaboliten von Linezolid werden zu einem bestimmten Teil durch Hämodialyse entfernt; die Konzentration dieser Metabolite ist jedoch nach Dialyse noch deutlich höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz.

Deshalb sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, die sich einer Dialyse unterziehen, Linezolid mit besonderer Vorsicht angewendet werden und nur, wenn der zu erwartende Nutzen das theoretische Risiko überwiegt.

Bislang gibt es keine Erfahrungen zur Anwendung von Linezolid bei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) oder anderen Behandlungen bei Nierenversagen (außer Hämodialyse).

Patienten mit Leberinsuffizienz:

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Es liegen jedoch nur begrenzte klinische Erfahrungen vor. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sollte Linezolid nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das theoretische Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Filmtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Linezolid sollte bei Patienten, die ein Arzneimittel, das die Monoaminoxidase A oder B (z. B. Phenelzin, Isocarboxazid, Selegilin, Moclobemid) hemmt, einnehmen oder innerhalb der letzten zwei Wochen eingenommen haben, nicht angewendet werden.

Linezolid sollte bei Patienten mit folgender zu Grunde liegender klinischer Symptomatik oder unter folgenden Begleitmedikationen nicht angewendet werden, es sei denn, es liegen Möglichkeiten zur genauen Beobachtung und zur Kontrolle des Blutdrucks vor:

•    Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, Phäochromozytom, Karzinoid, Thyreotoxikose, bipolarer Depression, schizoaffektiver Psychose, akuten Verwirrtheitszuständen.

•    Patienten, die eines der folgenden Arzneimittel einnehmen: SerotoninWiederaufnahmehemmer, trizyklische Antidepressiva, Serotonin-5HT1-Rezeptoragonisten (Triptane), direkt oder indirekt wirkende Sympathomimetika (einschließlich adrenerger Bronchodilatatoren, Pseudoephedrin oder Phenylpropanolamin), vasopressorische Mittel (z. B. Adrenalin, Noradrenalin), dopaminerge Mittel (z. B. Dopamin, Dobutamin), Pethidin oder Buspiron.

Tierversuche deuten darauf hin, dass Linezolid und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen können. Deshalb sollte während der Therapie nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myelosuppression

Eine Myelosuppression (einschließlich Anämie, Leukopenie, Panzytopenie und Thrombozytopenie) wurde bei mit Linezolid behandelten Patienten berichtet. In Fällen, in denen das Behandlungsergebnis bekannt ist, stiegen bei Beendigung der Behandlung mit Linezolid die Werte der hämatologischen Parameter auf die Werte vor der Behandlung an. Das Risiko dieser Effekte scheint mit der Behandlungsdauer in Zusammenhang zu stehen. Ältere Patienten, die mit Linezolid behandelt werden, können ein höheres Risiko aufweisen, eine Blutdyskrasie zu entwickeln, als jüngere Patienten. Eine Thrombozytopenie kann bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion häufiger auftreten, und zwar unabhängig davon, ob die Patienten unter Dialyse sind oder nicht. Daher wird eine genaue Überwachung des Blutbildes empfohlen bei Patienten: die eine bestehende Anämie, Granulozytopenie oder Thrombozytopenie aufweisen; die eine gleichzeitige Behandlung erhalten, die die Hämoglobinwerte senken, die Werte des Blutbildes senken, oder die Anzahl oder Funktion der Blutplättchen in unerwünschter Weise beeinflussen kann; mit schwerer Niereninsuffizienz; deren Therapie mehr als 10-14 Tage dauert. Linezolid darf an solche Patienten nur dann verabreicht werden, wenn eine genaue Überwachung von Hämoglobinwerten, Blutbild und Blutplättchenzahl möglich ist.

Wenn während der Therapie mit Linezolid eine signifikante Myelosuppression auftritt, muss die Behandlung beendet werden, wenn es nicht als absolut notwendig erachtet wird, die Therapie fortzusetzen; in diesem Fall sollte eine intensive Überwachung des Blutbildes und geeignete Behandlungsmaßnahmen durchgeführt werden.

Zusätzlich wird empfohlen, bei Patienten, die Linezolid erhalten, das gesamte Blutbild (einschließlich der Hämoglobinwerte, der Blutplättchenzahl, und der Gesamt- und Differential-Leukozytenzahl) wöchentlich zu überwachen, und zwar unabhängig von den Ausgangswerten des Blutbildes.

In Compassionate-Use-Studien wurde bei Patienten, die Linezolid über mehr als die maximal empfohlene Dauer von 28 Tagen erhielten, eine höhere Inzidenz einer schwerwiegenden Anämie berichtet. Bei diesen Patienten war häufiger eine Bluttransfusion notwendig. Fälle einer Anämie, die eine Bluttransfusion erfordern, wurden auch nach der Markteinführung berichtet, wobei mehr Fälle bei Patienten auftaten, die eine Therapie mit Linezolid über mehr als 28 Tage erhielten.

Fälle von sideroblastischer Anämie wurden nach Markteinführung berichtet. Wenn die Zeit des Auftretens bekannt war, hatten die meisten Patienten die Linezolidtherapie über mehr als 28 Tage erhalten. Die meisten Patienten erholten sich wieder gänzlich oder teilweise nach Beendigung der Linezolidgabe mit oder ohne Behandlung ihrer Anämie.

Ungleichgewicht der Mortalität in einer klinischen Studie an Patienten mit Katheter-assoziierter grampositiver Bakteriämie

In einer offenen Studie mit schwer kranken Patienten mit durch intravaskuläre Katheter bedingten Infektionen wurde bei mit Linezolid behandelten Patienten, im Vergleich zu mit Vancomycin/Dicloxacillin/Oxacillin behandelten Patienten, eine erhöhte Mortalität beobachtet (78/363 (21,5 %) vs. 58/363 (16,0 %)). Der Hauptfaktor, der die Mortalitätsrate beeinflusste, war der grampositive Infektionsstatus zu Behandlungsbeginn. Die Mortalitätsraten waren bei Patienten mit ausschließlich durch grampositive Organismen verursachten Infektionen ähnlich (Odds-Ratio 0,96; 95 % Konfidenzintervall: 0,58-1,59), sie waren in der Gruppe mit Linezolid bei Patienten mit irgendeinem Erreger oder keinem Erreger zu Behandlungsbeginn (Odds-Ratio 2,48; 95 % Konfidenzintervall: 1,38-4,46) signifikant höher (p = 0,0162). Das größte Ungleichgewicht trat während der Behandlung und innerhalb von 7 Tagen nach Abbruch der Studienbehandlung auf. Mehr Patienten in der Gruppe mit Linezolid erwarben gramnegative Pathogene während der Studie und starben an einer durch gramnegative Erreger hervorgerufenen Infektion und an polymikrobiellen Infektionen. Daher darf Linezolid gegen komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen bei Patienten mit bekannter oder möglicher Co-Infektion mit gramnegativen Organismen nur dann angewendet werden, wenn keine alternativen Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe Abschnitt 4.1). Unter diesen Umständen muss gleichzeitig eine Behandlung gegen gramnegative Organismen eingeleitet werden.

Antibiotikabedingte Diarrhö und Colitis

Antibiotikabedingte Diarrhö und Colitis, einschließlich pseudomembranöser Colitis und durch Clostridium difficile verursachter Diarrhö, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung nahezu jeder Antibiotikatherapie, einschließlich Linezolid, berichtet, und deren Schweregrad kann von leichter Diarrhö bis zu einer lebensbedrohlichen Colitis reichen. Daher ist es wichtig, bei Patienten, die während und nach der Anwendung von Linezolid eine ernste Diarrhö entwickeln, diese Diagnose zu berücksichtigen. Wenn eine antibiotikabedingte Diarrhö oder eine Colitis vermutet oder bestätigt wird, muss eine laufende Behandlung mit Antibiotika, einschließlich Linezolid, abgebrochen werden und es müssen sofort geeignete therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden. Substanzen, die die Peristaltik hemmen, sind in dieser Situation kontraindiziert.

Lactatazidose

In Zusammenhang mit der Anwendung von Linezolid wurde eine Lactatazidose berichtet. Patienten, die während sie Linezolid erhalten, Anzeichen und Symptome einer metabolischen Azidose entwickeln, darunter periodisch wiederkehrende Nausea oder Erbrechen, Bauchschmerzen, niedriger Bicarbonatspiegel, oder Hyperventilation, müssen eine sofortige medizinische Behandlung erhalten. Wenn eine Lactatazidose auftritt, sind die Vorteile einer andauernden Anwendung von Linezolid gegen die möglichen Risken abzuwägen.

Mitochondrien-Dysfunktion

Linezolid hemmt die Proteinsynthese in den Mitochondrien. Nebenwirkungen, wie Lactatazidose, Anämie und Neuropathie (optische und periphere) können als Ergebnis dieser Hemmung auftreten. Solche Nebenwirkungen sind häufiger, wenn das Arzneimittel länger als 28 Tage angewendet wird.

Serotonin-Syndrom

Spontane Berichte eines Serotonin-Syndroms in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Verabreichung von Linezolid und serotonergen Substanzen, einschließlich Antidepressiva wie selektiver SerotoninWiederaufnahme-Hemmer (SSRIs), wurden berichtet. Eine gleichzeitige Verabreichung von Linezolid und serotonergen Substanzen ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), außer eine gleichzeitige Verabreichung von Linezolid und serotonergen Substanzen ist essentiell. In diesen Fällen müssen die Patienten genau hinsichtlich der Anzeichen und der Symptome eines Serotonin-Syndroms, wie kognitiver Dysfunktion, Hyperpyrexie, Hyperreflexie und Inkoordination, beobachtet werden. Wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, muss der Arzt das Absetzen einer oder beider Substanzen in Betracht ziehen; wenn die gleichzeitig verabreichte serotonerge Substanz abgesetzt wird, kann ein Absetzsymptom auftreten.

Periphere und optische Neuropathie

Eine periphere Neuropathie und eine optische Neuropathie und optische Neuritis, manchmal bis zum Verlust des Sehvermögens, wurden bei mit Linezolid behandelten Patienten berichtet; diese Berichte kamen primär bei Patienten vor, die länger als die maximale empfohlene Dauer von 28 Tage behandelt wurden.

Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, Symptome einer Beeinträchtigung des Sehvermögens, wie Änderungen der Sehschärfe, Änderungen des Farbensehens, unscharfes Sehen, oder eine Gesichtsfeldstörung zu berichten. In solchen Fällen wird eine sofortige Evaluierung empfohlen, mit Überweisung zu einem Augenarzt, wenn nötig. Wenn Patienten Linezolid länger als die empfohlenen 28 Tage einnehmen, muss ihre Sehfunktion regelmäßig überwacht werden.

Wenn eine periphere oder optische Neuropathie auftritt, muss die fortgesetzte Anwendung von Linezolid gegen die möglichen Risiken abgewogen werden.

Es könnte ein erhöhtes Risiko einer Neuropathie bestehen, wenn Linezolid bei Patienten angewendet wird, die gegenwärtig oder vor kurzem antimycobakterielle Arzneimittel für die Behandlung einer Tuberkulose einnehmen bzw. eingenommen haben.

Krampfanfälle

Es wurde berichtet, dass Krampfanfälle bei mit Linezolid behandelten Patienten auftreten können. In den meisten dieser Fälle wurden eine Krankengeschichte von Krampfanfällen oder Risikofaktoren für

Krampfanfälle berichtet. Die Patienten sollten dazu angehalten werden, ihren Arzt zu informieren, wenn sie eine Krankengeschichte von Krampfanfällen haben.

Monoaminoxidase-Hemmer

Linezolid ist ein reversibler, nicht-selektiver Hemmer der Monoaminoxidase (MAO); bei Dosierungen, die für die Antibiotika-Therapie angewendet werden, übt es jedoch keine antidepressive Wirkung aus. Es gibt sehr begrenzte Daten aus Wechselwirkungsstudien und zur Sicherheit von Linezolid bei Verabreichung an Patienten mit einer Grunderkrankung und/oder unter Begleitmedikation, die die Patienten einem Risiko durch eine MAO-Hemmung aussetzen könnten. Daher wird Linezolid zur Anwendung unter diesen Bedingungen nicht empfohlen, wenn keine genaue Beobachtung und Überwachung des Patienten möglich ist (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Anwendung mit tyraminreicher Nahrung

Die Patienten sollten gegen das Konsumieren großer Mengen tyraminreicher Nahrung angehalten werden (siehe Abschnitt 4.5).

Superinfektion

Die Wirkungen einer Therapie mit Linezolid auf die normale Flora wurden nicht in klinischen Studien untersucht.

Die Anwendung von Antibiotika kann gelegentlich zu einem Überwuchern von nicht-empfindlichen Organismen führen. Zum Beispiel trat während klinischer Studien bei annähernd 3 % der Patienten, die die empfohlenen Dosen von Linezolid erhielten, eine arzneimittelbedingte Candidiasis auf. Sollte während der Therapie eine Superinfektion auftreten, sind entsprechende Maßnahmen einzuleiten.

Spezielle Patientengruppen

Linezolid darf bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden und nur dann, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Es wird empfohlen, dass Linezolid an Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nur dann gegeben wird, wenn der erwartete Nutzen das theoretische Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Hemmung der Fertilität

Bei Expositionswerten, die annähernd gleich den beim Menschen erwarten Expositionswerten sind, vermindert Linezolid reversibel die Fertilität und induziert eine abnorme Spermienmorphologie bei erwachsenen männlichen Ratten; mögliche Effekte von Linezolid auf das menschliche männliche Reproduktionssystem sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3).

Klinische Studien

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Linezolid bei einer Anwendungsdauer über 28 Tage hinaus wurden nicht untersucht.

Kontrollierte klinische Studien schlossen keine Patienten mit diabetischen Fußläsionen, Dekubitus oder ischämischen Läsionen, schweren Verbrennungen oder Gangrän ein. Daher sind die Erfahrungen in der Anwendung mit Linezolid bei der Behandlung dieser Erkrankungen begrenzt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Monoaminooxidase-Hemmer

Linezolid ist ein reversibler, nicht-selektiver Hemmer der Monoaminoxidase (MAO). Es gibt sehr begrenzte Daten aus Wechselwirkungsstudien und über die Unbedenklichkeit von Linezolid bei Verabreichung an Patienten mit Begleitmedikationen, die die Patienten einem Risiko für eine MAOHemmung aussetzen könnten. Daher wird Linezolid nicht empfohlen für die Anwendung unter diesen Umständen, wenn nicht genaue Beobachtung und Überwachung des Patienten möglich sind (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Mögliche Wechselwirkungen, die eine Blutdruckerhöhung bewirken können

Bei normotensiven gesunden Freiwilligen verstärkte Linezolid die Blutdruckanstiege, die durch Pseudoephedrin und Phenylpropanolaminhydrochlorid verursacht wurden.

Eine gleichzeitige Verabreichung von Linezolid mit entweder Pseudoephedrin oder Phenylpropanolamin führte zu mittleren Anstiegen des systolischen Blutdrucks der Größenordnung 30-40 mm Hg, verglichen mit Anstiegen von 11-15 mm Hg mit Linezolid alleine, 14-18 mm Hg mit entweder Pseudoephedrin oder Phenylpropanolamin alleine und 8-11 mm Hg mit Placebo.

Mit hypertensiven Probanden wurden keine ähnlichen Studien durchgeführt. Es wird empfohlen, Dosen von Substanzen mit einer vasopressiven Wirkung, einschließlich dopaminerger Substanzen, vorsichtig zu titrieren, um das erwünschte Ansprechen auf die Behandlung bei gleichzeitiger Verabreichung von Linezolid zu erzielen.

Mögliche serotonerge Wechselwirkungen

Die mögliche Wechselwirkung mit Dextromethorphan wurde bei gesunden Freiwilligen untersucht. Den Probanden wurde Dextromethorphan verabreicht (zwei Dosen zu 20 mg, im Abstand von 4 Stunden gegeben), mit oder ohne Linezolid. Bei normalen Probanden, die Linezolid und Dextromethorphan erhielten, wurden keine Effekte des Serotonin-Syndroms (Verwirrtheit, Delirium, Ruhelosigkeit, Tremor, Erröten, Diaphorese, Hyperpyrexie) beobachtet.

Erfahrungen nach der Markteinführung: es gab einen Bericht eines Patienten, bei dem ein dem Serotonin-Syndrom ähnliche Effekte während der Einnahme von Linezolid und Dextromethorphan aufgetreten sind, die bei Absetzen beider Substanzen verschwanden.

Im klinischen Einsatz von Linezolid zusammen mit serotonergen Wirkstoffen einschließlich Antidepressiva, wie z. B. selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs), wurden Fälle eines Serotonin-Syndroms berichtet. Während diese Komedikation eigentlich kontraindiziert ist (siehe Abschnitt 4.3), wird die Überwachung von Patienten, bei denen eine Komedikation mit Linezolid und serotonergen Wirkstoffen lebensnotwendig ist, im Abschnitt 4.4 beschrieben.

Gleichzeitige Anwendung mit Nahrungsmitteln, die einen hohen Tyramingehalt auf weisen Bei Personen, die Linezolid zusammen mit weniger als 100 mg Tyramin erhielten, wurde keine signifikante Pressorreaktion beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass nur notwendig ist, die Aufnahme von übermäßigen Mengen an Nahrung und Getränken mit einem hohen Tyramin-Gehalt (z.B. reifem Käse, Hefeextrakten, nicht destillierten alkoholischen Getränken und fermentierten Sojabohnenprodukten wie Sojasauce) zu vermeiden.

Arzneimittel, die über Cytochrom P450 metabolisiert werden

Linezolid wird durch das P450 (CYP)-Enzymsystem nicht messbar metabolisiert und es hemmt keine der klinisch signifikanten menschlichen CYP-Isoformen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Ähnlicherweise induziert Linezolid bei Ratten nicht die P450-Isoenzyme. Daher werden mit Linezolid keine CYP450-induzierten Wechselwirkungen erwartet.

Rifampicin

Der Effekt von Rifampicin auf die Pharmakokinetik von Linezolid wurde bei sechzehn gesunden erwachsenen männlichen Freiwilligen untersucht, denen 600 mg Linezolid zweimal täglich für 2,5 Tage mit und ohne 600 mg Rifampicin einmal täglich für 8 Tage verabreicht wurde. Rifampicin senkte die Cmax und verkleinerte die AUC von Linezolid im Mittel um 21 % [90 % CI: 15, 27] bzw. im Mittel um 32 % [90 % CI: 27, 37]. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung und seine klinische Signifikanz sind unbekannt.

Warfarin

Wenn am Steady-state Warfarin zur Therapie mit Linezolid hinzugefügt wurde, gab es bei gleichzeitiger Verabreichung eine 10 %-ige Reduktion der mittleren maximalen International Normalised Ratio (INR) mit einer 5 %-igen Reduktion in der INR der Fläche unter der Kurve (AUC). Von Patienten, die Warfarin und Linezolid erhielten, gibt es keine ausreichenden Daten, um die eventuelle klinische Signifikanz dieser Ergebnisse zu bestimmen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es fehlen ausreichende Daten aus der Anwendung von Linezolid bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Für Menschen liegt möglicherweise ein Risiko vor.

Linezolid darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig notwendig ist, d. h. wenn der zu erwartende Nutzen das theoretische Risiko überwiegt.

Stillzeit

Daten aus tierexperimentellen Studien deuten darauf hin, dass Linezolid und seine Metaboliten möglicherweise in die Muttermilch übergehen; dementsprechend sollte während der Behandlung nicht gestillt werden.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien führte Linezolid zu einer verminderten Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten gewarnt werden, dass unter Linezolid-Behandlung möglicherweise Schwindel oder Symptomen von Sehstörungen (wie in Abschnitt 4.4 und 4.8 beschrieben) auftreten können, und darauf hingewiesen werden, in solchen Fällen nicht Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen.

4.8    Nebenwirkungen

Die nachfolgende Tabelle enthält eine Auflistung der Nebenwirkungen jeglicher Ursache mit ihrer Häufigkeit basierend auf den Daten aus klinischen Studien, in denen mehr als 2.000 erwachsene Patienten die empfohlenen Linezolid-Dosierungen über einen Zeitraum von bis zu 28 Tagen erhalten haben.

Am häufigsten wurden Diarrhö (8,4 %), Kopfschmerzen (6,5 %), Übelkeit (6,3 %) und Erbrechen (4,0 %) berichtet.

Die am häufigsten berichteten Arzneimittel-assoziierten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, waren Kopfschmerzen, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Ca. 3 % der Patienten beendeten wegen einer Arzneimittel-assoziierten Nebenwirkung die Behandlung.

Weitere Nebenwirkungen aus den Erfahrungen nach der Markteinführung sind in der Aufstellung mit der Häufigkeit „nicht bekannt“ aufgelistet, da die tatsächliche Häufigkeit aus den vorliegenden Daten nicht abgeleitet werden kann.

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden unter der Behandlung mit Linezolid beobachtet und mit den folgenden Häufigkeiten berichtet: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis <1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis <1/100); selten (> 1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Häufig (>1/100 bis <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)	Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Candidiasis, orale Candidiasis, vaginale Candidiasis, Pilzinfektionen	Vaginitis	Antibiotika-assoziierte Colitis, einschließlich pseudo-membranöse Colitis*

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Anämie*f	Leukopenie*, Neutropenie, Thrombo-zytopenie*, Eosinophilie	Panzytopenie*,	Myelosuppression*, sideroblastische Anämie*
Erkrankungen des Immunsystems				Anaphylaxie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörunge n		Hyponatriämie		Lactatazidose*
Psychiatrische Erkrankungen	Insomnia
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen, Geschmacksveränderu ngen (metallischer Geschmack), Schwindel	Krampfanfälle*, Hypoästhesie, Parästhesie		Serotonin-Syndrom**, periphere Neuropathie*
Augenerkrankungen		Verschwommenes Sehen*	Gesichtsfeldausfälle *	optische Neuropathie*, Neuritis nervi optici*, Visusverlust*, Veränderungen der Sehschärfe* oder das Farbsehen*
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Tinnitus
Herzerkrankungen		Herzrhythmusstörung (Tachykardie)
Gefäßerkrankungen	Hypertonie	transitorische ischämische Attacken, Phlebitis, Thrombophlebitis
Erkrankungen des Gastrointestinalttrak ts	Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, lokalisierte oder allgemeine Bauchschmerzen, Obstipation, Dyspepsie	Pankreatitis, Gastritis, aufgeblähter Bauch, Mundtrockenheit, Glossitis, weicher Stuhl, Stomatitis, Verfärbung oder Erkrankung der Zunge	superfizielle Zahnverfärbungen
Leber- und Gallenerkrankungen	abnormaler Leberfunktionstest, erhöhte Werte von AST, ALT oder alkalischer Phosphatase	erhöhtes Gesamtbilirubin
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebe s	Pruritus, Hautausschlag	Urtikaria, Dermatitis, Diaphorese
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	erhöhte BUN	Nierenversagen, erhöhtes Kreatinin, Polyurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		vulvovaginale Störungen
Allgemeine Erkrankungen und	Fieber, lokalisierte Schmerzen	Schüttelfrost, Müdigkeit, vermehrter Durst

Beschwerden am Verabreichungsort
Untersuchungen	Chemie Erhöhte LDH, Kreatinkinase, Lipase, Amylase oder Glucose (nicht nüchtern). Vermindertes Gesamtprotein, Albumin, Natrium oder Kalzium. Erhöhtes oder reduziertes Kalium oder Bicarbonat. Hämatologie Erhöhte Neutro-philenzahl oder Eosinophilenzahl. Reduziertes Hämoglobin, Hämatokrit oder reduzierte Erythrozytenzahl. Erhöhte oder reduzierte Thrombozyten- oder Leukozytenzahl	Chemie Erhöhtes Natrium oder Kalzium. Reduzierter Glucosespiegel (nicht nüchtern). Erhöhtes oder reduziertes Chlorid. Hämatologie Erhöhte Retikulo-zytenzahl. Reduzierte Neutro-philenzahl.

* Siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung.

** Siehe Abschnitte 4.3 Gegenanzeigen und 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen. f Siehe weiter unten

Die folgenden Nebenwirkungen auf Linezolid wurden in seltenen Fällen als scherwiegend betrachtet: lokalisierte Bauchschmerzen, vorübergehende ischämische Attacken und Hypertonie.

f In kontrollierten klinischen Studien, bei denen Linezolid über bis zu 28 Tage gegeben wurde, kam es bei weniger als 2,0 % der Patienten zu einer Anämie. In einem Compassionat-Use-Programm mit Patienten mit lebensbedrohlichen Infektionen und zugrundeliegenden Begleiterkrankungen, betrug der Prozentsatz der Patienten die bei Erhalt von Linezolid für bis zu 28 Tage eine Anämie entwickelten, 2,5 % (33/1326) verglichen mit 12,3 % (53/430) bei einer Behandlung für mehr als 28 Tage. Der Anteil an Fällen, die eine Arzneimittelbezogene ernste Anämie berichteten und eine Bluttransfusion erforderten, betrug 9 % (3/33) bei Patienten, die für bis zu 28 Tage behandelt wurden und 15 % (8/53) bei denen, die für >28 Tage behandelt wurden.

Kinder und Jugendliche

Daten zur Unbedenklichkeit aus klinischen Studien basierend auf mehr als 500 Kindern und Jugendlichen (von der Geburt bis zu einem Alter von 17 Jahren) geben keinen Hinweis darauf, dass sich das Sicherheitsprofil von Linezolid bei Kindern und Jugendlichen von dem bei erwachsenen Patienten unterscheidet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet. Die folgenden Informationen könnten jedoch nützlich sein:

Eine unterstützende Behandlung in Verbindung mit der Aufrechterhaltung der glomerulären Filtration ist empfehlenswert. Ca. 30 % einer Dosis Linezolid werden in 3 Stunden durch Hämodialyse entfernt; es liegen jedoch keine Daten zur Entfernung von Linezolid durch Peritonealdialyse oder Hämoperfusion vor. Die zwei Hauptmetaboliten des Linezolids werden teilweise auch durch Hämodialyse entfernt.

Toxizitätszeichen waren nach Dosierungen von 3.000 mg/kg/Tag Linezolid bei Ratten verminderte Aktivität und Ataxie, während Hunde, die mit 2.000 mg/kg/Tag behandelt wurden, Erbrechen und Tremor zeigten.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Antibiotika. ATC-Code: J 01 XX 08

Allgemeine Eigenschaften

Bei Linezolid handelt es sich um eine synthetische antibakterielle Substanz, die zu einer neuen Klasse von Antibiotika, den Oxazolidinonen, gehört. Die Substanz zeigt In-vitro-Aktivität gegen aerobe grampositive Bakterien und anaerobe Mikroorganismen. Linezolid wirkt über die selektive Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese mittels eines einzigartigen Wirkmechanismus. Es bindet an eine Bindungsstelle des bakteriellen Ribosoms (23S der 50S-Untereinheit) und verhindert so die Bildung eines funktionellen 70S-Initiationskomplexes, der einen wesentlichen Teil des Translationsprozesses darstellt.

Der in vitro postantibiotische Effekt (PAE) von Linezolid betrug für Staphylococcus aureus ca. 2 Stunden. Beim Tiermodell zeigte sich in vivo für Staphylococcus aureus und Streptococcus pneumoniae ein PAE von 3,6 bzw. 3,9 Stunden. Bei den tierexperimentellen Untersuchungen zeigte sich, dass der für die Wirksamkeit entscheidende pharmakodynamische Parameter die Zeitdauer ist, in der der Linezolid-Plasmaspiegel die minimale Hemmkonzentration (MHK) des entsprechenden Keimes überschreitet.

Breakpoints

Die vom „European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)“ für Staphylokokken und Enterokokken festgelegten MHK-Breakpoints betragen für empfindlich < 4mg/l und für resistent > 4mg/l. Für Streptokokken (einschließlich S. pneumonia) liegen die Breakpoints für Empfindlich bei < 2mg/l und für Resistent bei >4mg/l.

Unabhängig von den Spezies liegen die allgemeinen MHK-Breakpoints für Empfindlich bei < 2 mg/l und für Resistent bei > 4mg/l. Die von den Erregern unabhängigen Breakpoints wurden hauptsächlich auf der Basis von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Parametern bestimmt und sind unabhängig von der MHK einzelner Spezies. Sie sollten nur für die Erreger herangezogen werden, für die kein spezifischer Breakpoint festgelegt wurde, und nicht für die Spezies, für die ein Empfindlichkeitstest nicht empfohlen wird.

Empfindlichkeit

Das Auftreten von erworbenen Resistenzen kann sowohl geographisch als auch zeitlich für ausgewählte Spezies variieren, sodass die Kenntnis der lokalen Resistenzsituation wünschenswert ist, besonders dann, wenn schwere Infektionen behandelt werden. Falls nötig, sollte der Rat eines

Experten herangezogen werden, wenn die lokale Resistenzsituation den Nutzen des Arzneimittels zumindest bei einigen Infektionstypen fraglich erscheinen lässt.

Wenn gegen Antibiotika resistente Organismen im Krankenhausbereich auftreten, ist es wichtig, mit Nachdruck auf die Richtlinien zur Infektionskontrolle hinzuweisen.

Informationen aus klinischen Studien

Studien bei Kindern und Jugendlichen

In einer offenen Studie bei Kindern von der Geburt bis zu einem Alter von 11 Jahren wurde die Wirksamkeit von Linezolid (10 mg/kg alle 8 Stunden) mit der von Vancomycin (10-15 mg/kg alle 624 Stunden) verglichen, und zwar bei der Behandlung von Infektionen aufgrund von vermuteten oder bestätigten resistenten grampositiven Pathogenen (einschließlich nosokomialer Pneumonie, komplizierter Haut- oder Weichteilinfektionen, katheterbedingter Bakteriämie, Bakteriämie unbekannter Ursache, und anderer Infektionen). Die klinischen Heilungsraten in der klinisch auswertbaren Population betrugen 89,3 % (134/150) bzw. 84,5 % (60/71) für Linezolid und Vancomycin (95 % CI: 4,9, 14,6).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Linezolid enthält primär (S)-Linezolid, das biologisch aktiv ist und zu inaktiven Derivaten metabolisiert wird.

Resorption

Linezolid wird nach oraler Gabe schnell und in großem Maße resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 2 Stunden nach Dosierung erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Linezolid (bei oraler und intravenöser Dosierung in einer Crossover-Studie) ist vollständig (annähernd 100 %).

Die Resorption wird durch Nahrung nicht signifikant beeinflusst und die Resorption aus der oralen Suspension ist ähnlich derjenigen, die mit den Filmtabletten erreicht wird.

Die Plasmakonzentrationen Cmax und Cmm von Linezolid (Mittelwert und [Standardabweichung]) im Steady State nach zweimal täglicher intravenöser Dosisgabe von 600 mg wurden als 15,1 [2,5] mg/l bzw. 3,68 [2,68] mg/l bestimmt.

In einer anderen Studie mit oraler Gabe von 600 mg Linezolid zweimal täglich bis zum Steady State wurde Cmax und Cmm als 21,2 [5,8] mg/l bzw. 6,15 [2,94] mg/l bestimmt. Steady-State-Bedingungen wurden am zweiten Tag der Applikation erreicht.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt im Durchschnitt etwa 40-50 Liter bei gesunden Erwachsenen und nähert sich dem des Gesamtkörperwassers an. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 31 % und ist nicht konzentrationsabhängig.

Bei einer begrenzten Anzahl von Probanden in Volontärstudien wurden die Konzentrationen von Linezolid nach Mehrfachdosierung in verschiedenen Flüssigkeiten bestimmt. Das Verhältnis von Linezolid in Speichel und Schweiß relativ zum Plasma betrug 1,2:1,0 bzw. 0,55:1,0. Bei Messung der Cmax am Steady State betrug das Verhältnis in Epithelwandflüssigkeit und Alveolarzellen der Lunge 4,5:1,0 bzw. 0,15:1,0. Nach Mehrfachdosisgabe von Linezolid in einer kleinen Studie mit Probanden mit ventrikulo-peritonealen Shunts und praktisch nicht-entzündeten Meningen, betrug das Verhältnis Konzentration von Linezolid in der Zerebrospinalflüssigkeit zu der im Plasma bei der Cmax 0,7:1,0.

Biotransformation

Linezolid wird primär durch Oxidation des Morpholin-Rings metabolisiert, was hauptsächlich in der Bildung von zwei inaktiven offenkettigen Carboxylsäure-Derivaten resultiert; dem Aminoethoxyessigsäure-Metaboliten (PNU 142300) und dem Hydroxyethylglycin-Metaboliten (PNU 142586). Der Hydroxyethylglycin-Metabolit (PNU 142586) ist der vorherrschende Metabolit bei Menschen und es wird angenommen, dass er durch einen nicht-enzymatischen Prozess gebildet wird.

Der Aminoethoxyessigsäure-Metabolit (PNU 142300) kommt weniger häufig vor. Andere seltener vorkommende inaktive Metabolite wurden beschrieben.

Elimination

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter bis mäßig ausgeprägter Einschränkung der Nierenfunktion wird Linezolid primär unter Steady-state-Bedingungen in den Urin als PNU 142586 (40 %), als Ausgangssubstanz (30 %) und PNU 142300 (10 %) ausgeschieden. In den Fäzes wird praktisch keine Ausgangssubstanz gefunden, während annähernd 6 % und 3 % jeder Dosis als PNU 142586 bzw. PNU 142300 aufscheinen. Die Eliminations-Halbwertszeit von Linezolid beträgt im Durchschnitt etwa 5-7 Stunden.

Die nicht-renale Clearance macht annähernd 65 % der Gesamt-Clearance von Linezolid aus. Mit steigenden Dosen von Linezolid wird ein geringer Grad einer Nicht-Linearität in der Clearance beobachtet. Dies scheint auf einer niedrigeren renalen und nicht-renalen Clearance bei höheren Konzentrationen von Linezolid zu beruhen. Der Unterschied in der Clearance ist jedoch gering und wird nicht in der augenscheinlichen Eliminations-Halbwertszeit widergespiegelt.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Nach Einzeldosen von 600 mg gab es eine 7-8-fache Zunahme in der Exposition zu den beiden Hauptmetaboliten von Linezolid im Plasma der Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (i.e. Creatinin-Clearance < 30 ml/min). Es gab jedoch keine Vergrößerung der AUC der Ausgangsubstanz. Obwohl es eine gewisse Entfernung der Hauptmetabolite von Linezolid durch Hämodialyse gibt, waren die Plasmawerte der Metabolite nach einer Einzeldosis von 600 mg nach der Dialyse noch immer beträchtlich höher als diejenigen, die bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter bis mäßig ausgeprägter Einschränkung der Nierenfunktion beobachtet wurden.

Bei 24 Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, von denen 21 eine regelmäßige Hämodialyse erhielten, betrugen die Spitzen-Plasmakonzentrationen der beiden Hauptmetaboliten nach mehreren Tagen der Dosisgabe etwa das 10-fache der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gesehenen. Die Spitzen-Plasmawerte von Linezolid wurden nicht beeinflusst.

Die klinische Signifikanz dieser Beobachtungen wurde nicht untersucht, da momentan nur begrenzte Daten zur Unbedenklichkeit verfügbar sind (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Begrenzte Daten zeigen an, dass die Pharmakokinetik von Linezolid, PNU 142300 und PNU 142586 bei Patienten mit leichter bis mäßig ausgeprägter Einschränkung der Leberfunktion (i.e. Child-Pugh-Klasse A oder B) nicht verändert ist. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (i.e. Child-Pugh-Klasse C) wurde die Pharmakokinetik von Linezolid nicht untersucht. Da jedoch Linezolid durch einen nicht-enzymatischen Prozess metabolisiert wird, wird nicht erwartet, dass eine Beeinträchtigung der Leberfunktion seinen Metabolismus signifikant ändert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine ausreichenden Daten zu Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Linezolid bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre alt) und daher wird die Anwendung von Linezolid in dieser Altersgruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Weitere Studien sind notwendig, um unbedenkliche und wirksame Dosierungsempfehlungen zu erstellen. Pharmakokinetische Studien zeigen an, dass nach Einzel- und Mehrfachdosen bei Kindern (im Alter von 1 Woche bis 12 Jahren), die (auf kg Körpergewicht basierende) Clearance von Linezolid bei Kindern und Jugendlichen höher als bei Erwachsenen war, jedoch mit zunehmendem Alter abnahm.

Bei Kindern im Alter von 1 Woche bis 12 Jahren ergab die Verabreichung von 10 mg/kg alle 8 Stunden täglich eine Exposition, die sich an die mit 600 mg zweimal täglich bei Erwachsenen erreichte Exposition annäherte.

Bei Neugeborenen im Alter bis zu 1 Woche steigt die (auf kg Köpergewicht basierende) systemische Clearance von Linezolid in der ersten Lebenswoche rasch an. Daher haben Neugeborene, denen 10 mg/kg alle 8 Stunden täglich gegeben werden, die höchste systemische Exposition am ersten Tag nach der Geburt. Eine übermäßige Akkumulation während der ersten Lebenswoche wird mit diesem Dosierungsregime jedoch nicht erwartet, da die Clearance während dieser Zeitspanne rasch zunimmt.

Bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis 17 Jahren), war nach einer Dosis von 600 mg die Pharmakokinetik von Linezolid ähnlich der bei Erwachsenen. Daher haben Jugendliche, denen 600 mg alle 12 Stunden täglich verabreicht werden, eine ähnliche Exposition wie die bei Erwachsenen unter gleicher Dosierung beobachtete Exposition.

Bei Kindern und Jugendlichen mit ventrikulo-peritonealen Shunts, denen 10 mg/kg Linezolid entweder alle 12 Stunden oder alle 8 Stunden verabreicht wurde, wurden sowohl nach Einzel- als auch Mehrfachdosisgaben von Linezolid variable Konzentrationen von Linezolid in der Zerebrospinalflüssigkeit (ZSF) beobachtet. Es wurden keine therapeutischen Konzentrationen in der ZSF in konsistenter Weise erreicht oder aufrechterhalten. Daher wird die Anwendung von Linezolid für die empirische Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Infektionen des Zentralnervensystems nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Linezolid wird bei älteren Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber nicht signifikant verändert.

Frauen

Frauen haben ein leicht geringeres Verteilungsvolumen als Männer und die mittlere Clearance ist um annähernd 20 % verringert, wenn für das Körpergewicht korrigiert wird. Die Plasmakonzentrationen sind bei Frauen höher und dies kann teilweise auf die Unterschiede im Körpergewicht zurückgeführt werden. Da jedoch die mittlere Halbwertszeit von Linezolid bei Frauen und Männern nicht signifikant unterschiedlich ist, ist nicht zu erwarten, dass die Plasmakonzentrationen bei Frauen wesentlich über diejenigen ansteigen, von denen bekannt ist, dass sie gut vertragen werden, und daher sind Dosisanpassungen nicht erforderlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Linezolid vermindert die Fertilität und Reproduktionsleistung von männlichen Ratten bei humantherapeutischen Expositionen. Bei geschlechtsreifen Tieren waren diese Effekte reversibel. Bei juvenilen mit Linezolid behandelten Tieren waren diese Effekte nicht reversibel .

Es wurden eine abnorme Spermienmorphologie in den Hoden erwachsener männlicher Ratten sowie eine Hypertrophie der Epithelzellen und eine Hyperplasie in der Epididymis festgestellt. Linezolid schien die Reifung der Ratten-Spermatozooen zu beeinflussen. Eine ergänzende Gabe von Testosteron hatte keine Wirkung auf die durch Linezolid vermittelten Effekte. Bei Hunden, die über 1 Monat behandelt wurden, wurde keine Hypertrophie der Epididymis beobachtet, obwohl Änderungen in Gewicht von Prostata, Hoden und Epididymis erkennbar waren.

Studien zur Reproduktionstoxizität an Mäusen und Ratten zeigten keinen teratogenen Effekt bei einer vierfachen bzw. äquivalenten humantherapeutischen Exposition. Die gleichen Konzentrationen von Linezolid verursachten bei Mäusen eine maternale Toxizität und standen in Zusammenhang mit einer Zunahme an Todesfällen von Embryonen, einschließlich eines Verlustes des gesamten Wurfes, eines verminderten fötalen Körpergewichts und einer Exazerbation der normalen genetischen Prädisposition zu sternalen Variationen beim Mausstamm. Bei Ratten wurde eine leichte maternale Toxizität bei Expositionen, die niedriger als die erwarteten klinischen Expositionen waren, festgestellt. Eine leichte fötale Toxizität zeigte sich durch ein verringertes fötales Körpergewicht, eine verminderte Ossifikation des Brustknochens, reduziertes Überleben der Jungtiere, und es wurden leichte Verzögerungen bei der Geschlechtsreife festgestellt. Bei der Paarung zeigten die gleichen Jungtiere Hinweise auf eine reversible, dosisabhängige Zunahme an Präimplantationsverlusten mit einer damit einhergehenden

Abnahme der Fertilität. Bei Kaninchen trat ein verringertes fötales Körpergewicht nur bei matemaler Toxizität (klinische Anzeichen, verringerte Körpergewichtszunahme und Nahrungsaufnahme) auf, und zwar bei niedrigen Expositionen vom 0,06-fachen verglichen mit der therapeutischen Exposition basierend auf den AUCs. Es ist bekannt, dass diese Tierart gegenüber den Wirkungen von Antibiotika empfindlich ist.

Linezolid und seine Metabolite werden in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden und die beobachteten Konzentrationen waren höher als die im mütterlichen Plasma.

Linezolid produzierte eine reversible Myelosuppression bei Ratten und Hunden.

Bei Ratten, denen 6 Monate lang Linezolid oral verabreicht wurde, wurde bei einer Dosis von 80 mg/kg/Tag eine nicht-reversible, minimale bis leichte axonale Degeneration der Ischiasnerven beobachtet; eine minimale Degeneration des Ischiasnerven wurde bei dieser Dosierung auch bei einem Männchen beobachtet, und zwar bei einer nach 3 Monaten zwischenzeitlich durchgeführten Nekropsie. Um Nachweise einer Degeneration des Sehnervs zu untersuchen, wurde eine morphologische Bewertung von perfusionsfixiertem Gewebe durchgeführt. Nach 6 Monaten dieser Dosis wurde bei 2 von 3 männlichen Ratten eine minimale bis mäßig ausgeprägte Degeneration des Sehnervs nachgewiesen, jedoch war der direkte Zusammenhang mit der Behandlung wegen der akuten Art und der asymmetrischen Verteilung des Ergebnisses nicht eindeutig feststellbar. Die beobachtete Degeneration des Sehnervs war mikroskopisch mit einer bei alternden Ratten beschriebenen spontanen unilateralen Degeneration des Sehnervs vergleichbar und kann eine Verschlechterung einer häufigen Hintergrundveränderung sein.

Präklinische Daten, basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Behandlung und Genotoxizität, zeigten keine besonderen Gefahren für den Menschen über diejenigen hinaus, die in anderen Abschnitten dieser Fachinformation angesprochen werden. Studien zur Karzinogenität/Onkogenität wurden im Hinblick auf die kurze Dosierungsdauer und das Fehlen einer Genotoxizität in den Standardstudien nicht durchgeführt.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Hyprolose

Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose Titandioxid (E171)

Macrogol 400

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/Al/PVC-Al Blisterpackungen.

Jeder Umkarton enthält 1, 10, 20, 30, 50, 60 oder 100 Filmtabletten. Klinikpackung mit 100 Filmtabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8.    ZULASSUNGSNUMMER

90681.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 10. Juni 2015

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2016

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

1

Die klinische Wirksamkeit für empfindliche Isolate wurde in zugelassenen klinischen Anwendungsgebieten nachgewiesen.

Während Linezolid in vitro eine gewisse Aktivität gegen Legionella, Chlamydia pneumoniae und Mycoplasma pneumoniae zeigt, gibt es keine ausreichenden Daten um die Wirksamkeit nachzuweisen.

Resistenz

Kreuzresistenz

Der Wirkmechanismus von Linezolid unterscheidet sich von denen anderer Klassen von Antibiotika. In vitro Studien mit klinischen Isolaten (einschließlich gegen Methicillin resistenter Staphylokokken, gegen Vancomycin resistenter Enterokokken, und gegen Penicillin und Erythromycin resistenter Streptokokken) zeigen an, dass Linezolid üblicherweise wirksam ist gegen Organismen, die gegen eine oder mehrere Klassen von Antibiotika resistent sind.

Eine Resistenz gegenüber Linezolid steht in Zusammenhang mit Punktmutationen im Gen, das für die 23S-rRNA codiert.

Wie von anderen Antibiotika dokumentiert, wurden auch mit Linezolid auftauchende Zunahmen der Empfindlichkeit beobachtet, wenn es bei Patienten mit schwer zu behandelnden Infektionen und/oder über längere Zeitspannen angewendet wurde. Eine Resistenz gegenüber Linezolid wurde für Enterokokken, Staphylococcus aureus und Coagulase-negative Staphylokokken berichtet. Diese stand im Allgemeinen im Zusammenhang mit einem längeren Therapieverlauf und dem Vorhandensein von prothetischen Materialien oder nicht durch Drainage behandelten Abszessen.