Novartis Pharma

1.    Bezeichnung der Arzneimittel

Lioresal® 5, 5 mg Tabletten Lioresal® 10, 10 mg Tabletten Lioresal® 25, 25 mg Tabletten

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Lioresal 5

Eine Tablette Lioresal 5 enthält 5 mg Baclofen.

Lioresal 10

Eine Tablette Lioresal 10 enthält 10 mg Baclofen.

Sonstige Bestandteile: Enthält Weizenstärke, siehe Abschnitt 4.3, 4.4 und 4.8 Lioresal 25

Eine Tablette Lioresal 25 enthält 25 mg Baclofen.

Sonstige Bestandteile: Enthält Weizenstärke, siehe Abschnitt 4.3, 4.4 und 4.8 Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsformen

Lioresal 5

Bräunlichgelbe, runde Tabletten, auf einer Seite Prägung „CG", auf der anderen Prägung „CX".

Lioresal 10

Weiße, runde Tabletten, auf einer Seite Prägung „CG", auf der anderen Bruchrille und Prägung „K/J".

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Lioresal 25

Weiße, runde Tabletten, auf einer Seite Prägung „CG", auf der anderen Bruchrille und Prägung „U/R".

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene

Behandlung der Spastizität der Skelettmuskulatur, die auf einer der folgenden Erkrankungen beruht:

-    Multiple Sklerose

-    Rückenmarkserkrankungen oder -Verletzungen

-    Spastizität zerebralen Ursprungs

Kinder und Jugendliche

Lioresal ist angezeigt für Patienten im Alter von 0 bis < 18 Jahren zur symptomatischen Behandlung einer Spastizität zerebraler Genese, insbesondere wenn diese auf einer infantilen Zerebralparese beruht, sowie nach zerebrovaskulären Ereignissen oder bei Vorliegen neoplastischer oder degenerativer Hirnerkrankungen.

Lioresal ist ebenfalls angezeigt zur symptomatischen Behandlung einer Spastizität der Skelettmuskulatur bei Rückenmarkserkrankungen infektiöser, degenerativer, traumatischer, neoplastischer oder unbekannter Genese, wie Multiple Sklerose, spastische Spinalparalyse, amyotrophe Lateralsklerose, Syringomyelie, transverse Myelitis, traumatische Paraplegie oder Paraparese sowie Rückenmarkskompression.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Therapie sollte immer mit einer niedrigen Dosierung einschleichend begonnen werden, um Nebenwirkungen möglichst gering zu halten. Die niedrigste optimal wirksame Dosis wird empfohlen. Die optimale Erhaltungsdosis ist in jedem Einzelfall individuell zu ermitteln.

Zur Verbesserung der Magen-Darm-Verträglichkeit wird empfohlen, die Tabletten vorzugsweise zu den Mahlzeiten (mit etwas Flüssigkeit) oder mit Milch einzunehmen.

Die Behandlung mit Baclofen ist in der Regel eine Langzeittherapie.

Wenn nach 6- bis 8-wöchiger Gabe der maximalen Tagesdosis kein Nutzen der Behandlung erkennbar ist, sollte eine Entscheidung bzgl. der Weiterführung der Therapie getroffen werden.

Außer bei Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen sollte Baclofen nach längerer Anwendungsdauer (länger als 2-3 Monate) nur ausschleichend innerhalb von etwa 3 Wochen abgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Es gelten folgende allgemeine Dosierungsempfehlungen:

Erwachsene

Einleitend werden täglich 15 mg Baclofen, vorzugsweise verteilt auf 2-4 Einzeldosen, gegeben. Steigerungen der Tagesdosis um 5-15 mg sollen frühestens jeden 3. Tag erfolgen, bis zum Erreichen der optimalen Tagesdosis. Diese liegt gewöhnlich bei 3075 mg pro Tag und wird auf 2-4 Einzelgaben verteilt. Bei Patienten, die besonders empfindlich auf Arzneimittel reagieren, kann es von Vorteil sein mit einer niedrigeren Dosis (5 bis 10 mg) zu beginnen.

Die Tageshöchstdosis beträgt 75 mg; nur in seltenen Fällen - in der Regel unter stationären Bedingungen - sind Tagesdosen von 90-120 mg erforderlich.

Für höhere Dosierungen stehen Tabletten mit 10 mg bzw. 25 mg Baclofen zur Verfügung.

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Besonders langsame Dosissteigerungen sind angezeigt bei älteren und geschwächten Patienten, die unter hirnorganischen Erkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, unter Ateminsuffizienz oder eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion leiden, und bei Patienten mit Spastizität zerebralen Ursprungs. Die Patienten sollen in Bezug auf unerwünschte Wirkungen angemessen überwacht werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist Lioresal vorsichtig und niedriger zu dosieren. Bei Hämodialysepatienten sind die Plasmaspiegel an Baclofen erhöht, daher sollte eine besonders niedrige Dosis, d. h. 5 mg täglich, verwendet werden.

Lioresal sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium nur angewendet werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht werden, um eine umgehende Diagnose von frühen Anzeichen und/oder Symptomen der Toxizität (z. B. Schläfrigkeit, Lethargie) stellen zu können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wurden keine Studien mit Lioresal zur Behandlung von Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Die Leber spielt bei der Verstoffwechselung von Baclofen nach oraler Verabreichung von Lioresal keine signifikante Rolle (siehe Abschnitt 5.1). Dennoch können durch Lioresal die Leberwerte steigen. Daher ist Lioresal bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht anzuwenden.

Kinder und Jugendliche (0 bis < 18 Jahre)

Die Behandlung sollte normalerweise mit einer sehr geringen Dosierung (entsprechend ungefähr 0,3 mg/kg pro Tag), verteilt auf 2-4 Einzeldosen (vorzugsweise verteilt auf 4 Einzeldosen), begonnen werden. Die Dosierung sollte vorsichtig in etwa 1-wöchigen Intervallen erhöht werden, bis sie den individuellen kindlichen Anforderungen genügt.

Die übliche tägliche Dosierung für die Erhaltungstherapie beträgt 0,75-2 mg/kg Körpergewicht. Die gesamte Tagesdosis darf für Kinder unter 8 Jahren das Maximum von 40 mg/Tag nicht überschreiten. Für Kinder über 8 Jahren beträgt die maximale Tagesdosis 60 mg/Tag. Lioresal Tabletten sind für Kinder mit einem Körpergewicht unter 33 kg nicht geeignet.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen Baclofen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    bei Lioresal 10 und Lioresal 25 bekannte Überempfindlichkeit gegen Weizenstärke

-    Epilepsie und andere zerebrale Anfallsleiden

-    terminale Niereninsuffizienz

Baclofen ist nicht geeignet für die Behandlung von Spastizität bei Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, Parkinsonismus oder aufgrund peripherer Verletzungen.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Baclofen darf nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit:

-    eingeschränkter Nierenfunktion

-    schweren Leberfunktionsstörungen

-    respiratorischer Insuffizienz

-    Störungen der Blasenentleerung

-    Ulzera des Magen-Darm-Traktes

-    akuten oder chronischen Verwirrtheitszuständen

-    schweren psychischen Erkrankungen

-    zerebrovaskulären Störungen

-    bulbär-paralytischen Symptomen

-    Syringomyelien mit schlaffer Lähmung im Schulterbereich und ausgeprägter Atrophie der betroffenen Muskulatur

-    akuter Vergiftung z. B. mit Alkohol oder Schlafmitteln

Zu Beginn der Therapie sind häufigere Kontrollen notwendig, um mögliche Nebenwirkungen wie allgemeine Muskelschwäche und u. U. abrupten Tonusverlust (Sturzgefahr!), Müdigkeit oder Verwirrtheitszustände rasch zu erkennen und eine Dosisanpassung vornehmen zu können.

Die klinischen Daten für eine Anwendung von Lioresal bei Kindern unter 1 Jahr sind nur sehr begrenzt. Die Anwendung bei dieser Patientenpopulation sollte nach Ermessen des Arztes nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder Diabetes mellitus sollten regelmäßig die relevanten Laborwerte überprüft werden um sicherzustellen, dass sich die Grunderkrankung nicht verschlechtert.

Lioresal sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium nur angewendet werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 4.2).

Besondere Vorsicht ist erforderlich, wenn Lioresal mit Arzneimitteln oder Medizinprodukten kombiniert wird, die die Nierenfunktion erheblich beeinflussen. Die Nierenfunktion soll engmaschig überwacht und die Tagesdosis von Lioresal entsprechend angepasst werden, um eine Baclofen-Intoxikation zu vermeiden.

Neben der Unterbrechung der Therapie kann als alternative Behandlung eine außerplanmäßige Hämodialyse bei Patienten mit Baclofen-Intoxikation eingesetzt werden. Hämodialyse entfernt effektiv Baclofen aus dem Körper, lindert die klinischen Symptome einer Überdosierung und verkürzt die Wiederherstellungszeit bei diesen Patienten.

Körperhaltung und Balance

Lioresal sollte mit Vorsicht angewendet werden, falls ein gewisses Maß an Spastizität für eine aufrechte Sitzhaltung oder Balance zur Fortbewegung nötig ist.

Abruptes Absetzen von Baclofen

Nach mehrmonatiger, hochdosierter Baclofen-Behandlung kann es nach plötzlichem Absetzen der Therapie oder abrupter Dosisreduktion zu Konzentrationsstörungen, Delirium, Verwirrtheit, visuellen und akustischen Halluzinationen, Agitiertheit bis hin zu psychotischen, manischen oder paranoiden Erkrankungen, zum Auftreten lokaler oder generalisierter Krampfanfälle bis hin zum Status epilepticus, zu Dyskinesie, Tachykardie, Hyperthermie sowie - als Rebound-Erscheinung - zu einer zeitweisen Verstärkung der Spastizität kommen.

Nach intrauteriner Exposition gegenüber oral appliziertem Lioresal wurde über postnatale Konvulsion berichtet (siehe Abschnitt 4.6).

Nach dem abrupten Absetzen der intrathekalen Formulierung von Lioresal wurde ein klinisches Bild beschrieben, das einer autonomen Dysreflexie, maligner Hyperthermie, einem malignen neuroleptischen Syndrom oder anderen Zuständen ähnelte, die mit einem hypermetabolen Zustand oder einer ausgedehnten Rhabdomyolyse einhergehen. Außer in Notfällen oder bei Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen sollte Baclofen nach längerer Anwendungsdauer (länger als 2-3 Monate) nur ausschleichend innerhalb von etwa 3 Wochen abgesetzt werden.

Lioresal 10/Lioresal 25

Weizenstärke kann geringe Mengen Gluten enthalten, die aber auch für Patienten, die an Zöliakie leiden, als verträglich gelten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme anderer Muskelrelaxanzien oder von Medikamenten, die einen dämpfenden Einfluss auf Funktionen des zentralen Nervensystems haben (Psychopharmaka, Schlafmittel, Opioide, sedierende Antidepressiva), kann es zu gegenseitiger Wirkungsverstärkung kommen. Insbesondere ist gleichzeitiger

Alkoholgenuss zu vermeiden, da die Wechselwirkungen mit Alkohol unvorhersehbar sind.

Die gleichzeitige Einnahme von Lioresal und Antihypertensiva kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen. In diesen Fällen ist daher eine besonders sorgfältige Blutdruckkontrolle erforderlich.

Die Gabe von Baclofen kann möglicherweise in Einzelfällen zu einer Erhöhung bestimmter Leberenzymwerte (SGOT, SGPT) führen. Dies muss bei der Interpretation von Laborwerten mit in Betracht gezogen werden.

Arzneimittel oder Medizinprodukte, die die Nierenfunktion erheblich beeinflussen, können die Ausscheidung von Baclofen soweit reduzieren, dass mit toxischen Effekten gerechnet werden muss (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Es gibt keine Daten, die eine Empfehlung zur Anwendung von Lioresal bei Frauen im gebärfähigen Alter unterstützen.

Schwangerschaft

Nach einer Dosis, die ungefähr das 8,3-Fache der für den Menschen empfohlenen oralen Maximaldosis betrug, zeigte sich bei Rattenfeten eine erhöhte Inzidenz von Omphalocelen. Bei Mäusen und Kaninchen war diese Missbildung nicht zu beobachten. Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf Schwangerschaft, fetale oder postnatale Entwicklung vor (siehe Abschnitt 5.3).

Baclofen passiert die Plazenta und darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen für die Mutter überwiegt die möglichen Risiken für das Kind.

Es wurde von einem Fall einer vermuteten Entzugsreaktion (generalisierte Konvulsionen) bei einem einwöchigen Kind berichtet, dessen Mutter Baclofen während der Schwangerschaft eingenommen hatte. Die Krämpfe, die nicht auf eine krampflösende Standardtherapie ansprachen, ließen innerhalb von 30 Minuten nach Baclofen-Gabe an das Kind nach.

Stillzeit

Bei Frauen, die Lioresal in therapeutischen Dosen einnehmen, geht Baclofen in die Muttermilch über, jedoch in Mengen, die keine unerwünschte Nebenwirkung beim Kind erwarten lassen.

Fertilität

Es liegen keine Daten hinsichtlich des Effekts von Baclofen auf die Fertilität beim Menschen vor. Baclofen hatte keinen negativen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten, wenn es in nicht maternal toxischen Dosen gegeben wurde.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung mit Baclofen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen aufgrund des eventuellen Auftretens von Schwindel, Sedierung, Schläfrigkeit und Sehstörungen erheblich beeinträchtigt sein. Dies gilt besonders bei gleichzeitigem Genuss von Alkohol. Aus diesem Grunde sollte zu Beginn der Behandlung das Führen von Fahrzeugen oder die Bedienung von Maschinen oder andere gefahrvolle Tätigkeiten von der Entscheidung des behandelnden Arztes abhängig gemacht werden, wobei die individuelle Reaktion und die jeweilige Dosierung berücksichtigt werden muss.

4.8 Nebenwirkungen

Das Auftreten von Nebenwirkungen ist dosisabhängig.

Nebenwirkungen (z. B. sehr häufig Übelkeit, Schläfrigkeit und Sedation sowie häufig Erbrechen, Müdigkeit und Benommenheit) können bei ausreichender myotonolytischer Wirkung besonders zu Behandlungsbeginn, bei zu rascher Dosissteigerung oder bei hohen Dosen auftreten. Es kann dabei zu einer unerwünschten Schwächung der verbliebenen Willkürkraft kommen. Sie sind meist vorübergehend und können durch eine Dosisreduktion abgeschwächt oder aufgehoben werden. Sie sind selten so schwer dass ein Abbruch der Behandlung notwendig wird. Bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese, mit zerebrovaskulären Erkrankungen (z. B.

Schlaganfall) oder bei älteren Patienten können diese Nebenwirkungen gravierendere Formen annehmen.

Besonders bei epileptischen Patienten können eine Senkung der Krampfschwelle oder Krampfanfälle auftreten.

Bei einigen Patienten traten als paradoxe Reaktion Muskelkrämpfe auf.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten:    Überempfindlichkeitsreaktionen

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:    Depression, Euphorie, Halluzinationen,

Albträume, Verwirrtheit (insbesondere bei älteren Patienten)

Selten:    Agitiertheit

Schläfrigkeit, Sedation (vor allem zu Beginn der Behandlung)

Müdigkeit, Tremor, Ataxie, Kopfschmerzen, Schwindel, Schlafstörungen, Ermüdung, Atemdepression Parästhesien, Dysarthrie Akute Enzephalopathie mit EEG-Veränderungen, Desorientiertheit, Tremor, Agitiertheit und Myoklonien. Nach Absetzen von Baclofen sind die Symptome reversibel. In einem Fall wurden reversible orofaciale Dyskinesien beobachtet.

Konvulsion, Veränderungen im EEG (Burst-Suppression-Muster und triphasische Wellen), veränderte Pupillenreflexe, generalisierte Muskelhypotonie, Myoklonus, Hypooder Areflexie, Blutdruckabfall oder -anstieg, Bradykardie, Tachykardie oder Herzrhythmusstörungen, Hypothermie sowie Schläfrigkeit, Bewusstseinstrübung bis zum Koma.

Bei Auftreten von Intoxikationserscheinungen ist eine sofortige intensive Überwachung des Patienten herbeizuführen. Ein spezielles Antidot ist nicht bekannt. Unterstützende Maßnahmen und symptomatische Behandlung sollten durchgeführt werden, wenn Komplikationen wie Blutdruckabfall, Hypertonie, Krämpfe, Magen-Darm-Störungen und Atemdepression oder Kreislaufdepression auftreten.

Da Baclofen vorwiegend renal ausgeschieden wird, sollte ausreichend Flüssigkeit zugeführt werden, ggf. kann eine forcierte Diurese durchgeführt werden. Bei Patienten mit Nierenversagen kann bei schweren Vergiftungsfällen eine Hämodialyse (auch außerplanmäßig) sinnvoll sein (siehe Abschnitt 4.4).

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Myotonolytikum ATC-Code: M03BX01

Pharmakodynamische Effekte

Baclofen, das Beta-(p-Chlorphenyl)-Derivat der Gamma-Aminobuttersäure (GABA), ist ein zentral wirksames Muskelrelaxans.

Die myotonolytische Wirkung von Baclofen beruht auf einer vorwiegend im Rückenmark ansetzenden Verstärkung der präsynaptischen Hemmung, die zu einer Dämpfung der Erregungsübertragung führt. Dadurch kommt es zu einer Abnahme des spastischen Muskeltonus und der pathologischen Massenreflexe bei der Spastik.

Die neuromuskuläre Reizübertragung wird nicht beeinflusst.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption, Plasmaspiegel, Verteilung

Baclofen wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.

Nach oraler Einnahme von 20 mg Baclofen stellt sich t_max auf 2,1 ± 0,7 h und C_max auf 270 ± 62 ng/ml (17 Probanden) ein. Die AUC-Werte verhalten sich proportional zur verabreichten Dosis (6 Probanden). Bei älteren Patienten (69-81 Jahre) ist t_max verlängert und C_max verringert. Die AUC-Werte sind im Vergleich zu jüngeren Patienten annähernd gleich.

Die Bioverfügbarkeit liegt zwischen 85 und 90 %.

Das Ausmaß der Resorption ist dabei weitgehend unbeeinflusst vom Füllungszustand des Magens (12 Probanden). Das ist von Vorteil, da die gleichzeitige Nahrungsaufnahme die gastrointestinalen Nebenwirkungen der Substanz (Übelkeit, Erbrechen) deutlich vermindert.

Baclofen durchdringt nur in geringem Umfang die Blut-Hirn-Schranke.

Die Substanz wird sehr langsam aus dem Zentralnervensystem rückverteilt.

Das Verteilungsvolumen von Baclofen beträgt 0,7 l/kg. In dem Bereich von 10 ng/ml bis 0,3 mg/ml ist die Proteinbindung konstant und beträgt ungefähr 30 %. Die Konzentration des Wirkstoffs ist in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) ca. 8,5-mal niedriger als im

Plasma. Selbst mit hohen Dosen werden nur geringe Konzentrationen in der CSF erreicht.

Metabolismus, Elimination

Baclofen wird nur in geringem Umfang durch enzymatische Hydroxylierung metabolisiert. Nach Gabe von 40 mg ¹⁴C-Baclofen an 5 Probanden wurden im Harn 5592 % der Dosis als unveränderte Substanz und 3-6 % als pharmakodynamisch inaktive Beta-(p-Chlorphenyl)-tau-Hydroxybuttersäure wiedergefunden.

Razemisches Baclofen wird zu 96 ± 14 % renal eliminiert.

Die Eliminationshalbwertszeit des Razemats beträgt 6,8 ± 0,7 h. Die renale Clearance stellt sich auf 148 ± 15 ml/min ein und liegt damit in der Größenordnung der Kreatinin-Clearance.

Baclofen überwindet die Plazentaschranke. Es geht dagegen nur in geringem Ausmaß in die Muttermilch über. Nach Gabe von 20 mg beträgt der Anteil etwa 1 % der verabreichten Dosis.

Ältere Patienten

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Baclofen sind bei älteren Patienten nahezu identisch wie bei jüngeren Patienten. Bei Verabreichung einer Einzeldosis der oralen Formulierung lassen die Daten darauf schließen, dass ältere Patienten im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen eine langsamere Elimination aber eine vergleichbare systemische Exposition gegenüber Baclofen aufweisen. Die Extrapolation dieser Ergebnisse auf eine Behandlung mit verschiedenen Dosierungen weist jedoch auf keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen jüngeren Erwachsenen und älteren Patienten hin.

Kinder und Jugendliche

Nach Verabreichung von 2,5 mg Lioresal Tabletten bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren, war C_max 62,8 ± 28,7 ng/ml und t_max im Bereich von 0,95-2 h. Die mittlere Plasma-Clearance betrug 315,9 ml/h/kg; Verteilungsvolumen 2,58 l/kg und Halbwertszeit (t1/2) 5,1 h.

Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach Verabreichung von Lioresal an Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Da die Leber bei der Verstoffwechselung von Baclofen jedoch keine signifikante Rolle spielt, ist es unwahrscheinlich, dass sich die Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen auf ein klinisch signifikantes Niveau verändert.

Nierenfunktionsstörung

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach Verabreichung von Lioresal an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vor. Baclofen wird in großem Maße unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die wenigen Plasmakonzentrations-Daten, die bei weiblichen Patienten mit Langzeithämodialyse oder kompensiertem renalen Nierenversagen erhoben wurden, weisen auf eine verminderte Clearance und eine verlängerte Halbwertszeit von Baclofen hin. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte eine Anpassung der Baclofen-Dosis gemäß der systemischen Werte in Betracht gezogen werden. Hämodialyse ist eine effiziente Methode zur Reduzierung des Baclofen-Blutspiegels.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Siehe Abschnitt 4.9.

Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Mäusen, Ratten (90 Tage, 12 Monate; bis zu 500 mg Baclofen/kg und Tag per os) und Hunden (13 und 52 Wochen; bis zu 12 mg Baclofen/kg und Tag per os) zeigten keine substanzbedingten makroskopischen, mikroskopischen oder biochemischen toxischen Effekte.

Mutagenität und Karzinogenität

Baclofen hatte keine mutagene und kanzerogene Wirkung in Untersuchungen an Bakterien, Säugetierzellen, Hefepilzen und chinesischen Zwerghamstern. Die Daten lassen vermuten, dass Baclofen wahrscheinlich kein mutagenes Potenzial aufweist.

Eine 2-Jahres-Untersuchung an Ratten mit oraler Verabreichung zeigte, dass Baclofen nicht karzinogen ist. Eine dosisabhängige Erhöhung der Inzidenz von Ovarialzysten sowie eine weniger ausgeprägte Erhöhung der Inzidenz von vergrößerten und/oder hämorrhagischen Nebennieren wurde bei weiblichen Ratten, die zwei Jahre lang mit Baclofen behandelt worden sind, beobachtet.

Die Befunde lassen auf endokrine Effekte von Baclofen schließen, wobei eine Wirkung auf hypothalamische Hormone zugrunde liegen könnte. Diese Effekte treten bei Versuchstieren (vermutlich auch beim Menschen) möglicherweise erst im Zusammenhang mit altersbedingten hormonellen Veränderungen auf.

Reproduktionstoxizität

Oral verabreichtes Baclofen in nicht maternal toxischen Dosen hat keinen negativen Einfluss auf die Fertilität und die postnatale Entwicklung. Eine 2,1-fache Baclofen-Dosis der maximal oralen mg/kg-Dosis von Erwachsenen ist bei Mäusen, Ratten und Kaninchen nicht teratogen. Nach oral verabreichtem Baclofen in einer Dosis, die ungefähr das 8,3-Fache der für den Menschen empfohlenen oralen Maximaldosis betrug (ausgedrückt als mg/kg), zeigte sich bei Rattenfeten eine erhöhte Inzidenz von Omphalocelen (ventrale Hernien). Bei Mäusen und Kaninchen war diese Missbildung nicht zu beobachten. Es konnte gezeigt werden, dass oral verabreichtes Lioresal bei Dosen, die bei Ratten und Kaninchen auch mütterliche Toxizität hervorriefen, zu einem verzögerten fetalen Wachstum (Ossifikation) führten.

Baclofen hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität weiblicher Ratten. Mögliche Auswirkungen auf die männliche Fortpflanzungsfähigkeit wurden nicht untersucht. Baclofen geht in die Muttermilch über. Quantitative Aussagen können mangels entsprechender Untersuchungen nicht gemacht werden.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Lioresal 5

Mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat hochdisperses Siliciumdioxid Maisstärke Hypromellose Eisenoxidhydrat (E 172)

Lioresal 10/Lioresal 25 Mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat Povidon (K 30) hochdisperses Siliciumdioxid Weizenstärke

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Lioresal 5: 3 Jahre Lioresal 10: 3 Jahre Lioresal 25: 3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über +25 °C lagern.

Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blister aus PVC und Aluminiumfolie.

Lioresal 5

Originalpackungen zu 20, 50 und 100 Tabletten Klinikpackungen mit 500 Tabletten

Lioresal 10

Originalpackungen zu 20, 50 und 100 Tabletten Klinikpackungen mit 500 Tabletten

Lioresal 25

Originalpackungen zu 20, 50 und 100 Tabletten Klinikpackungen mit 500 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine speziellen Hinweise

7. Inhaber der Zulassung

Novartis Pharma GmbH 90327 Nürnberg

Hausadresse:

Roonstraße 25 90429 Nürnberg Telefon: (09 11) 273-0 Telefax: (09 11) 273-12 653 Internet/E-Mail: www.novartis.de

Info-Service:

Telefon: (0 18 02) 23 23 00 (0,06 € pro Anruf aus dem deutschen Festnetz; max. 0,42 € pro Minute aus dem deutschen Mobilfunknetz)

Telefax: (09 11) 273-12 160

8.    Zulassungsnummern

Lioresal 5 6078226.00.00

Lioresal 10

6078226.01.00

Lioresal 25

6078226.02.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

- /23.01.2003

10.    Stand der Information

Mai 2014

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig ((Novartis Logo))