Document: 13.10.2003   Fachinformation (deutsch) change

• 05.06.2012   Fachinformation (deutsch)
• 13.10.2003   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

Simvastatin Sandoz 40 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 40 mg Simvastatin.

Hilfsstoffe siehe unter 6.1.

Filmtablette

Längliche, bikonvexe, weiße bis cremefarbene Filmtabletten mit einer Bruchrille auf einer Seite.

Hypercholesterinämie

Zur Senkung erhöhter Blutwerte von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (Typ IIa) oder kombinierter Hyperlipidämie (Typ IIb) in Kombination mit diätetischen Maßnahmen, wenn eine Diät oder nicht-pharmakologische Maßnahmen (z. B. körperliches Training und Gewichtsabnahme) allein nicht ausreichen.

Koronare Herzkrankheit

Zur Sekundärprävention einer koronaren Herzkrankheit bei Patienten mit erhöhten Cholesterinwerten im Plasma (> 5,5 mmol/l).

Eine Prophylaxe mit Simvastatin ist indiziert, wenn trotz einer Lipid-senkenden Diät oder anderen nicht-pharmakologischen Maßnahmen die Gesamtcholesterin-Serum-Konzentration bei 5,5 mmol/l (212 mg/dl) oder darüber liegt und sollte in Verbindung mit einer Diät und anderen nicht-pharmakologischen Maßnahmen durchgeführt werden (z. B. körperliches Training und Gewichtsabnahme).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Empfohlenes Dosierungsschema

Vor einer Therapie mit Simvastatin sollte der Patient auf eine konventionelle Cholesterin-senkende Diät gesetzt werden, die auch während der Therapie mit Simvastatin fortgesetzt werden sollte.

Simvastatin Sandoz 40 mg sollte mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden. Die Einnahme von Simvastatin Sandoz 40 mg kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Hypercholesterinämie

Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg/Tag als Einzeldosis am Abend. Bei Patienten mit einer moderaten Hypercholesterinämie kann eine Anfangsdosis von täglich 5 mg zusammen mit nicht-pharmakologischen Maßnahmen (Diät, körperliches Training und Gewichtsabnahme) gegeben werden, wenn die nicht-pharmakologischen Maßnahmen allein zu keiner ausreichenden Senkung der Cholesterinwerte führten.

Dosisanpassungen sollten in Abhängigkeit von den im Plasma gemessenen Cholesterinwerten und der Bewertung des allgemeinen kardiovaskulären Risikos erfolgen. Die Messungen sollten in Intervallen von nicht weniger als 4 Wochen durchgeführt werden. Die übliche Tageshöchstdosis beträgt 40 mg Simvastatin. Bei Patienten mit einer schweren Hypercholesterinämie, und einem hohen kardiovaskulären Risiko, die mit 40 mg Simvastatin nicht ausreichend behandelt werden können, kann die tägliche Dosis in Ausnahmefällen auf 80 mg Simvastatin (als Einmalgabe abends oder aufgeteilt in 3 Dosen von 20 mg, 20 mg und einer 40 mg Dosis, die Abends eingenommen wird) erhöht werden.

Wenn die LDL-Cholesterinkonzentrationen unter 1,94 mmol/l (75mg/dl) bzw. die Gesamt-Cholesterinspiegel im Plasma unter 3,6 mmol/l (140 mg/dl) fallen, sollte eine Dosisreduktion von Simvastatin in Erwägung gezogen werden.

Koronare Herzkrankheit und erhöhte Cholesterinwerte

Die übliche Anfangsdosis beträgt 20 mg/Tag als Einzeldosis am Abend. Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten wie oben beschrieben (siehe Unterabschnitt „Hypercholesterinämie“) durchgeführt werden. Für diese Indikation liegen keine Beweise für die Wirksamkeit von einer niedrigeren Dosierung als 20 mg/Tag vor.

Begleittherapie

Simvastatin ist allein und in Kombination mit Anionenaustauscherharzen (Colestyramin, Colestipol) wirksam.

Bei gleichzeitiger Gabe von cholesterinsenkenden Mitteln wie Colestyramin und Colestipol sollte Simvastatin 1 Stunde vor oder frühestens 4 Stunden nach der Gabe dieser Anionenaustauscherharze gegeben werden, um eine verminderte Absorption von Simvastatin zu vermeiden. Bei Patienten, die Ciclosporin, Fibrate oder Niacin zusammen mit Simvastatin einnehmen, beträgt die maximal empfohlene Dosis 10 mg/Tag (siehe Abschnitt 4.4, Unterabschnitt „Wirkung auf die Muskulatur“ sowie Abschnitt 4.5).

Niereninsuffizienz

Da Simvastatin nur in einem geringen Ausmaß über die Nieren ausgeschieden wird, ist eine Anpassung der Dosierung bei Patienten mit einer mäßigen Niereninsuffizienz nicht notwendig.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollte die Entscheidung zur Therapie mit höheren Dosierungen als 10 mg/Tag sorgfältig abgewogen werden; sofern sie als notwendig erachtet wird, ist sie mit Vorsicht durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Kindern (< 18 Jahre)

Die Anwendung von Simvastatin bei Kindern wird nicht empfohlen, da Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien noch nicht durchgeführt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei älteren Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Simvastatin wurde bisher bei älteren Patienten mit Zustand nach Herzinfarkt (> 70 Jahre) nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

- Überempfindlichkeit gegenüber Simvastatin oder einem der sonstigen Bestandteile

- aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte und andauernde Erhöhung der Serumtransaminasen

- Porphyrie

- Myopathie (siehe Abschnitt 4.4)

- begleitende Therapie mit Ketoconazol, Itraconazol, HIV-Protease-Hemmstoffen, Delavirdin und Mibefradil (siehe Abschnitt 4.5)

- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

- Frauen im gebärfähigen Alter, außer eine angemessene Empfängnisverhütung ist gewährleistet

Wirkung auf die Muskulatur

Simvastatin und andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe können gelegentlich eine Myopathie hervorrufen, die sich in Muskelschmerzen oder –schwäche, verbunden mit einer ausgeprägten Erhöhung der Kreatinkinase (CK) (> das Zehnfache des oberen Normwertes) äußert. In seltenen Fällen wurde über Rhabdomyolysen mit oder ohne akuter Niereninsuffizienz in Folge einer Myoglobinurie berichtet. In der Scandinavian Simvastatin Survival Study gab es einen Fall einer Myopathie unter den 1399 Patienten, die 20 mg Simvastatin/Tag, und keinen Fall unter den 822 Patienten, die 40 mg Simvastatin/Tag über einen durchschnittlichen Zeitraum von 5,4 Jahren (Median) einnahmen. In 2 kontrollierten klinischen Studien über 6 Monate gab es einen Fall von Myopathie unter den 436 Patienten, die 40 mg Simvastatin einnahmen, und 5 Fälle unter den 669 Patienten, die 80 mg einnahmen. Die Auswirkungen auf die Muskulatur sind dosisabhängig, daher sollen die Muskelenzyme besonders intensiv überwacht werden, wenn Simvastatin in hohen Dosen angewendet wird.

Das Risiko einer Myopathie ist bei der gleichzeitigen Therapie mit bestimmten Arzneistoffen erhöht, einige dieser Substanzen wurden durch das Design dieser Studien ausgeschlossen.

Myopathie infolge von Arzneimittelwechselwirkungen

Die Häufigkeit und der Schweregrad einer Myopathie ist erhöht bei der gleichzeitigen Gabe von HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffen mit Arzneistoffen, die bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie auslösen können, wie z. B. Gemfibrozil und andere Fibrate, und lipidsenkende Dosen ( 1g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure).

Zusätzlich scheint das Risiko einer Myopathie bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht zu sein. Simvastatin und andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe werden durch das Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 metabolisiert. Bestimmte Arzneistoffe, die in therapeutischen Dosen einen signifikanten Hemmeffekt auf diesen Metabolisierungsweg haben, können den Plasmaspiegel der HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe erheblich steigern und so das Risiko einer Myopathie erhöhen. Zu diesen Substanzen gehören Ciclosporin, der Calciumantagonist vom Tetraloltyp Mibefradil, Verapamil, Itraconazol, Ketoconazol und andere Azol-Antimykotika, die Makrolidantibiotika Erythromycin und Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Hemmstoffe, Delavirdin und das Antidepressivum Nefazodon.

Reduzierung des Myopathierisikos

1. Allgemeine Maßnahmen

Vor Beginn der Behandlung mit Simvastatin sollen die Patienten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt werden und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen. CK-Werte, die das Zehnfache über dem oberen Normwert bei einem Patienten mit unklaren Muskelsymptomen liegen, zeigen eine Myopathie an. Die Therapie mit Simvastatin muss abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert wird bzw. der Verdacht einer Myopathie besteht. In den meisten Fällen, in denen die Behandlung sofort abgesetzt wurde, verschwanden die Muskelsymptome und die CK-Werte normalisierten sich.

Viele Patienten mit Rhabdomyolyse hatten eine komplizierte medizinische Vorgeschichte. Einige von ihnen hatten eine vorbestehende Niereninsuffizienz, zumeist als Folge eines lange bestehenden Diabetes. Bei diesen Patienten sollte eine Dosissteigerung mit Vorsicht erfolgen. Für kürzere Therapieunterbrechungen sind keine negativen Folgen bekannt, daher sollte die Therapie mit Simvastatin einige Tage vor geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. der Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen unterbrochen werden.

2. Maßnahmen zur Reduktion des Myopathierisikos infolge von Arzneimittelwechselwirkungen (siehe oben)

Ärzte, die eine Kombination von Simvastatin mit interagierenden Substanzen erwägen, sollten das Nutzen-Risiko-Verhältnis abwägen und sollten die Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder –schwäche, vor allem während der ersten Monate der Therapie sowie in der Phase der Dosissteigerung einer der Substanzen, überwachen. Eine regelmäßige Bestimmung des CK-Wertes ist in Betracht zu ziehen, doch ist dies keine Garantie dafür, dass dieses Monitoring eine Myopathie verhindern kann.

Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Fibraten oder Niacin und niedrig dosiertem Simvastatin in kleinen kurzzeitigen klinischen Prüfungen mit sorgfältiger Überwachung nicht zu einer Myopathie geführt hat, wird die gleichzeitige Anwendung von Fibraten oder Niacin und Simvastatin nicht empfohlen, außer es ist zu erwarten, dass der Nutzen einer weitergehenden Änderung des Lipidspiegels das erhöhte Risiko dieser Arzneimittelkombination überwiegt.

Die kombinierte Anwendung von Simvastatin mit anderen Fibraten oder Niacin sollte ausnahmslos auf Patienten mit schwerer kombinierter Hyperlipidämie und einem hohen kardiovaskulären Risiko beschränkt sein.

Die zusätzliche Gabe solcher Arzneistoffe zu Simvastatin reduziert normalerweise das LDL-Cholesterin nur wenig, sie kann jedoch eine weitere Reduktion der Triglyzeride und eine weitere Erhöhung des HDL-Cholesterins bewirken. Wenn die Einnahme eines dieser Arzneistoffe zusammen mit Simvastatin notwendig ist, scheint das Risiko einer Myopathie aufgrund klinischer Erfahrungen mit Niacin geringer als mit Fibraten. Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Gemfibrozil sollte aufgrund der pharmakokinetischen Wechselwirkungen vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die gemeinsam Ciclosporin, Fibrate oder Niacin mit Simvastatin einnehmen, soll eine tägliche Dosis von 10 mg/Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2, Unterabschnitt „Begleittherapie“), da das Myopathierisiko mit höheren Dosierungen erheblich ansteigt. Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Ketoconazol, Itraconazol, HIV-Protease-Hemmstoffen, Delavirdin und Mibefradil ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Verapamil oder Nefazodon wird nicht empfohlen.

Eine Unterbrechung der Therapie mit Simvastatin während einer Behandlung mit systemisch wirkenden Azol-Antimykotika oder Makrolidantibiotika sollte in Erwägung gezogen werden, falls es keine Alternative zu der kurzzeitigen Behandlung mit einer dieser Substanzen gibt. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneistoffen, von denen bekannt ist, dass sie in therapeutischen Dosierungen einen signifikanten Hemmeffekt auf das Cytochrom P450 3A4 Isoenzym besitzen, sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen einer solchen Kombinationstherapie überwiegt das Risiko.

Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft und Simvastatin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Auswirkung auf die Leber

Kurz nach Beginn der Therapie mit Simvastatin kann es zu einem vorübergehenden geringen asymptomatischen Anstieg der Serum-Transaminasen kommen, der allerdings keinen Abbruch der Therapie erfordert. Es gibt keine Hinweise dafür, dass diese Änderungen infolge einer Überempfindlichkeit gegen Simvastatin auftraten.

In 2 kontrollierten klinischen Studien mit 1105 Patienten betrug die halbjährliche Inzidenz einer anhaltenden medikamentenbedingten Transaminasenerhöhung für die 40 mg bzw. die 80 mg Dosis 0,7 % bzw. 1,8 %.

Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung mit Simvastatin und später in periodischen Abständen (z. B. halbjährlich) 1 Jahr lang nach Behandlungsbeginn oder nach der letzten Dosiserhöhung Leberfunktionsprüfungen vorzunehmen. Bei Patienten, die eine Dosis von 80 mg erhalten, sollte eine zusätzliche Überprüfung nach 3 Monaten erfolgen.

Eine besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten, die während der Therapie Transaminasenanstiege im Serum entwickeln; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend wiederholt und häufiger durchgeführt werden. Sollte die Erhöhung der Transaminasen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie bis zum 3fachen des oberen Normwertes ansteigen und persistieren, sollte Simvastatin abgesetzt werden.

Simvastatin sollte mit besonderer Vorsicht bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol trinken und/oder eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte aufweisen, angewendet werden. Eine aktive Lebererkrankung oder ungeklärte Transaminasenerhöhungen sind Kontraindikationen für die Einnahme von Simvastatin.

Es besteht die Gefahr einer Wirkungsverstärkung von Vitamin-K-Antagonisten (siehe Abschnitt 4.5, Unterabschnitt „Cumarin-Derivate“).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Simvastatin soll bei einer schweren Nierenfunktionsstörung nur mit Vorsicht angewendet werden (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.2).

Sekundäre Hypercholesterinämie

Im Fall einer sekundären Hypercholesterinämie, die durch eine Hypothyreose oder ein nephrotisches Syndrom ausgelöst wurde, ist zuerst die Grunderkrankung zu behandeln.

Hilfsstoffe

Die Tabletten enthalten sehr geringe Mengen an Butylhydroxyanisol (E 320). Butylhydroxyanisol kann zu Reizungen der Augen, Haut und Schleimhäute führen.

Patienten, die an seltenen angeborenen Stoffwechselerkrankungen wie Galaktoseintoleranz, LAPP-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption leiden, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Gemfibrozil und andere Fibrate, Niacin (Nikotinsäure) in lipidsenkenden Dosierungen ( 1 g/Tag)

Bei gleichzeitiger Gabe dieser Arzneistoffe mit Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie erhöht, daher sollte die gleichzeitige Anwendung vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Fibraten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4, Unterabschnitt „Wirkung auf die Muskulatur“).

Wechselwirkungen mit Cytochrom P450 3A4

Simvastatin ist ein Substrat für das Cytochrom P450 Isoenzym 3A4. Potente Hemmstoffe von Cytochrom P450 3A4 können das Risiko einer Myopathie erhöhen, indem sie die Aktivität des HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffes im Plasma während der Simvastatin-Behandlung erhöhen. Zu diesen Hemmstoffen gehören Ciclosporin, Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Hemmstoffe und Nefazodon.

Kombinationen mit Ketoconazol, Itraconazol, HIV-Protease-Hemmstoffen, Delavirdin und Mibefradil sind kontraindiziert. Mit Nefazodon, Verapamil, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin sollte Simvastatin nur mit Vorsicht kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.3 sowie 4.4, Unterabschnitt „Wirkung auf die Muskulatur“).

Grapefruitsaft enthält einen oder mehrere Bestandteile, die Cytochrom P450 3A4 hemmen und daher die Plasmaspiegel von Arzneistoffen, die über Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden, erhöhen können. Eine gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft und Simvastatin wird nicht empfohlen.

Simvastatin hat keinen inhibitorischen Effekt auf das Cytochrom P450 3A4. Daher ist eine Beeinflussung der Plasmaspiegel von Substanzen, die über Cytochrom P450 metabolisiert werden, durch Simvastatin nicht zu erwarten.

Digoxin

Die gleichzeitige Gabe von Simvastatin und Digoxin führte bei gesunden Probanden zu einer leichten Erhöhung (weniger als 0,3 ng/ml) der Digoxin-Konzentrationen im Plasma (bestimmt durch Radioimmunoassay) verglichen mit der gleichzeitigen Gabe von Plazebo und Digoxin.

Cumarin-Derivate

In 2 klinischen Studien, von denen eine an gesunden Probanden und die andere an Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, kam es zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ durch die Gabe von 20-40 mg Simvastatin/Tag. Die Prothrombinzeit, angegeben in der Internationalen Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den gesunden Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den hypercholesterinämischen Patienten von 2,6 auf 3,4.

Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit vor Beginn einer Therapie mit Simvastatin und in regelmäßigen Abständen nach Beginn der Therapie bestimmt werden, um sicherzustellen, dass es nicht zu einer signifikanten Veränderung der Prothrombinzeit kommt. Bleibt die Prothrombinzeit unverändert, kann die Bestimmung in den Intervallen vorgenommen werden, die normalerweise für Patienten während einer Therapie mit Cumarin-Derivaten empfohlen wird. Wird die Dosis von Simvastatin geändert, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Es wurden keine Blutungen oder Änderungen der Prothrombinzeit während einer Therapie mit Simvastatin bei Patienten, die keine Antikoagulantien einnahmen, beobachtet.

Andere Begleittherapien

In klinischen Studien wurde Simvastatin zusammen mit ACE-Hemmern, Beta-Blockern, Calciumantagonisten, Diuretika und nicht-steroidalen antiinflammatorischen Arzneistoffen (NSAIDs) ohne Hinweis auf klinisch signifikante nachteilige Wechselwirkungen verabreicht.

Schwangerschaft

Simvastatin ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert.

Eine Atherosklerose entwickelt sich langsam, daher sollte das Absetzen der lipidsenkenden Medikation während der Schwangerschaft nur einen geringen Einfluss auf die Langzeittherapie einer primären Hypercholesterinämie haben.

Außerdem sind Cholesterin und andere Produkte der Cholesterinsynthese wichtig für die Entwicklung der Feten, z. B. Synthese der Steroide und der Zellmembranen.

Da Simvastatin und andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe die Synthese von Cholesterin und eventuell auch anderer Produkte der Cholesterin-Synthese-Kette vermindern, ist die Anwendung von Simvastatin in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter nur unter einer angemessenen Empfängnisverhütung angewendet werden. Wenn es zu einer Schwangerschaft während einer Simvastatin-Therapie kommt, muss die Therapie abgebrochen werden und die Patientin über die möglichen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden.

Über einige Fälle von Missbildungen bei Neugeborenen, die innerhalb der Gebärmutter Kontakt mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern hatten, wurde berichtet.

In einer prospektiven Studie von 100 Schwangerschaften bei Frauen, die Simvastatin oder einen anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoff erhielten, war die Häufigkeit von erblich bedingten Missbildungen, Spontanaborten und Fetaltod oder Totgeburten nicht höher als normalerweise erwartet. Da die Sicherheit von Simvastatin während einer Schwangerschaft nicht nachgewiesen ist und auch eine Therapie mit Simvastatin während der Schwangerschaft keinen erkennbaren Vorteil mit sich bringt, muss die Therapie nach Feststellung einer Schwangerschaft sofort abgebrochen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Da viele Arzneistoffe in die Muttermilch übergehen und Simvastatin zu schweren Nebenwirkungen bei Säuglingen führen kann, ist die Behandlung mit Simvastatin während der Stillzeit kontraindiziert.

Simvastatin hat keinen oder nur einen vernachlässigbaren Effekt auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Organsystem	Häufig (> 1/100)	Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100)	Selten (< 1/1000)
Störungen des Blut- und Lymphsystems			Anämie
Störungen des Nervensystems		Kopfschmerzen	Parästhesie, Periphere Neuropathie, Schwindel
Gastrointestinale Störungen	Verstopfung, Bauchschmerzen, Blähungen, Übelkeit	Dyspepsie, Durchfall	Erbrechen
Leberstörungen			Ikterus, Hepatitis, Pankreatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautbinde-gewebes		Exantheme, Hautausschlag, Juckreiz	Alopezie
Erkrankungen der Skelettmuskulatur, des Bindegewebes und der Knochen			Myopathie, Myalgie, Muskelkrämpfe, Rhabdomyolyse
Allgemeine Störungen und lokale Reaktionen		Asthenie

Selten wurde die Anwendung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffen mit erektiler Dysfunktion in Verbindung gebracht.

In seltenen Fällen wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitäts-syndrom berichtet. Dieses ging einher mit einem oder mehreren der folgenden Symptome: angioneurotisches Ödem, Lupus-ähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensibilität, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Laborwerte

Über eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase und der Gammaglutamyltranspeptidase wurde berichtet. Im Allgemeinen waren die Abweichungen der Leberfunktionsparameter gering und vorübergehend. Es wurde ein Anstieg der Serumkreatinkinase, verursacht durch die CK-Fraktion der Skelettmuskeln, beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien wurde ein deutlicher Anstieg der CK-Spiegel (> 10-mal ULN), bei 0,2 % der Patienten, die eine Tagesdosis von 40 mg, im Vergleich zu 1,1 % der Patienten, die eine Tagesdosis von 80 mg erhielten, registriert.

Deutlich und anhaltend erhöhte Transaminasenwerte (> 3-mal ULN) wurden bei 1 % der Patienten, die mit bis zu 40 mg/Tag, und bei 1,8 % der Patienten, die mit 80 mg/Tag behandelt wurden, beobachtet.

Nebenwirkungen mit unbekanntem kausalen Zusammenhang

Die folgenden Nebenwirkungen wurden sehr selten beobachtet: Depression, Erythema multiforme einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, Leukozytopenie und Purpura.

Über einige Fälle von Überdosierung wurde berichtet; bei keinem der Patienten kam es zu spezifischen Symptomen, alle Patienten erholten sich ohne Folgeerscheinungen. Die maximale Dosis, die eingenommen wurde, betrug 450 mg.

Im Fall einer Überdosierung sollten allgemeine Maßnahmen ergriffen werden und die Leberwerte überwacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

ATC-Code: C10 AA01

Bei Simvastatin handelt es sich um einen Arzneistoff zur Senkung der Blutfettwerte, der synthetisch aus einem Fermentationsprodukt aus Aspergillus terreushergestellt wird.

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin aus seiner inaktiven Lactonform zur entsprechenden Beta-Hydroxysäure hydrolysiert. Dieser Hauptmetabolit ist ein Hemmstoff der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) Reduktase, die einen frühen geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins katalysiert. In klinischen Studien senkte eine tägliche Dosis von 10-80 mg Simvastatin das Gesamtcholesterin im Plasma, LDL- und VLDL-Cholesterin. Weiterhin kam es durch Simvastatin zu einer leichten Erhöhung des HDL-Cholesterins, wodurch sich das LDL/HDL- und Gesamtcholesterin/HDL-Verhältnis reduzierte.

In einer Studie, die an Patienten mit Hypertriglyzeridämie durchgeführt wurde (TG-Konzentration größer als 2,25 mmol/l), reduzierte Simvastatin die Triglyzeridkonzentration im Plasma um bis zu 30 %.

Die Behandlung mit Simvastatin resultiert weiterhin in einer umfangreichen Reduktion des Apo-B-Spiegels.

In einer kontrollierten klinischen Studie mit 12 Patienten im Alter zwischen 15 und 39 mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie senkte Simvastatin in der Dosis von 40 mg/Tag oder in der Dosis von 20 mg + 20 mg + 40 mg/Tag das LDL-Cholesterin.

Die aktive Form von Simvastatin ist ein spezifischer Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase, die die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat katalysiert. Da es sich bei der Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat um einen frühen Schritt in der Biosynthese des Cholesterins handelt, ist eine Akkumulation von potentiell toxischen Steroiden unter der Therapie mit Simvastatin nicht zu erwarten. Zusätzlich wird HMG-CoA umgehend in Acetyl-CoA zurückverwandelt, welches an vielen Biosynthese-Prozessen im Körper beteiligt ist.

Simvastatin wurde untersucht bei der Behandlung der primären Hypercholesterinämie, wenn keine ausreichenden Ergebnisse mit einer Diät alleine erzielt wurden. Simvastatin war hochwirksam bezüglich der Reduzierung des Gesamt- und LDL-Cholesterins im Plasma bei heterozygoten familiären und nicht-familiären Formen der Hypercholesterinämie sowie bei Mischformen der Hyperlipidämie, wenn vor allem die Cholesterinspiegel erhöht waren. Eine deutliche Wirkung stellte sich nach 2 Wochenein und die maximale therapeutische Wirkung wird nach 4-6 Wochen erreicht. Die Wirkung wird während der gesamten Therapie aufrecht erhalten. Nach dem Absetzen der Therapie mit Simvastatin kehrt der Gesamtcholesterinwert auf seinen Ausgangswert zurück.

Obwohl Cholesterin ein Grundbaustein für alle Steroidhormone ist, zeigt Simvastatin keine klinische Wirkung auf die Synthese der Steroidhormone. Simvastatin führt auch nicht zu einer vermehrten Gallensteinbildung, so dass auch nicht mit der Zunahme der Häufigkeit einer Cholelithiasis gerechnet werden muss.

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde der Effekt einer Therapie mit Simvastatin auf die Gesamtmortalität bei 4444 Patienten zwischen 35 und 70 Jahrenmit einer koronaren Herzerkrankung (KHK) (mit oder ohne Myokardinfarktin der Anamnese) sowie Gesamtcholesterinausgangswerten von 5,5-8,0 mmol/l und Triglyzeridspiegeln im Serum  2,5 mmol/l nach einer 2-monatigen Diät untersucht. Die Dosierung betrug 20-40 mg/Tag.Die mittlere Behandlungsdauer betrug 5,4 Jahre.In dieser randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten (n = 2223), multizentrischen Studie führte die Behandlung mit Simvastatin (n = 2221) zu einer mittleren Reduktion von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden um 25 %, 35 % bzw. 10 % sowie zu einem mittleren Anstieg von HDL-Cholesterin um 8 %. Simvastatin reduzierte das Gesamtmortalitätsrisiko um 30 %, p = 0,00003 (182 Todesfälle in der Simvastatin-Gruppe vs. 256 Todesfällein der Plazebo-Gruppe) und das Risiko der KHK-Mortalität um 42 %, p = 0,00001 (111 vs. 189). Ebenfalls verminderte Simvastatin das Risiko, ein schwerwiegendes koronares Ereignis (KHK Mortalität oder im Krankenhaus bestätigte oder stumme nicht tödliche Myokardinfarkte) zu erleiden, um 34 %, p = 0,00001 (431 Patientenvs. 622 Patienten mit einem oder mehreren Ereignissen) und das Risiko für einen im Krankenhaus bestätigten nicht tödlichen Myokardinfarkt um 37 %.

Weiterhin verminderte Simvastatin die Zahl der erforderlichen revaskularisierenden Eingriffe am Herzen (koronare Bypass OP oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) um 37 %, p < 0,00001 (252 Patienten vs. 383 Patienten).

Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich der nicht kardiovaskulären Mortalität. Simvastatin reduzierte das Risiko von schwerwiegenden koronaren Ereignissen unabhängig von den Ausgangswerten für Gesamt- und LDL-Cholesterin im gleichen Ausmaß.

Da bei Frauen lediglich 53 Todesfälle auftraten, konnte der Effekt von Simvastatin auf die Gesamtmortalität bei Frauen nicht ausreichend beurteilt werden. Jedoch verminderte Simvastatin das Risiko für schwerwiegende koronare Ereignisse bei Frauen um 34 %, p = 0,012 (60 Frauen vs. 91 Frauenmit einem oder mehreren Ereignissen).

In einer post hoc Analyse, die für nicht tödliche zerebrovaskuläre Ereignisse (Schlaganfall, TIA) an 75 Patientendie Simvastatin und 102 Patienten die Plazebo erhielten, durchgeführt wurde, wurde das Risiko für diese Ereignisse um 28 %, p = 0,033 gesenkt. Die Sicherheit und Verträglichkeit von Simvastatin war mit Plazebo vergleichbar.

In einer placebokontrollierten, multizentrischen Studie, die an 404 Patienten mit Hilfe der quantitativen Koronarangiographie durchgeführt wurde, verlangsamte Simvastatin das Fortschreiten der koronaren Atherosklerose und verminderte die Entwicklung von neuen Läsionen und neuen totalen Gefäßverschlüssen.Die klinische Bedeutung dieser Daten ist nicht erwiesen.

In kontrollierten klinischen Studien schien die Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten im Alter von über 65 Jahren in der Senkung des Gesamt- und des LDL-Cholesterins vergleichbar mit der durchschnittlichen Wirksamkeit in der Gesamtbevölkerung. Es gab nicht mehr Nebenwirkungen in klinischen Befunden oder Laborbefunden.

Simvastatin ist ein pharmakologisch inaktives Lacton, das im Körper zum Großteil in seine korrespondierende Beta-Hydroxysäure hydrolysiert wird. Diese Beta-Hydroxysäure, L-654.969, ist ein starker Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Nach Verabreichung einer Dosis von Simvastatin findet man im Plasma sowohl aktive als auch latente Hemmstoffe.

Absorption

Die Menge an L-654.969, die nach oraler Verabreichung von Simvastatin im Kreislauf vorhanden ist, wurde unter Verwendung einer intravenösen Bezugsdosis von L-654.969 gemessen. Weniger als 5 % der oralen Verabreichung wurden im Plasma in Form von L-654.969 gefunden. Simvastatin wird aus dem Gastrointestinaltrakt leicht absorbiert, und ein erheblicher Teil der absorbierten Dosis wird von der Leber dem Blut entzogen, bevor sie in den großen Kreislauf gelangt. Die Bioverfügbarkeit der aktiven Substanz ist daher niedrig. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Absorption.

Simvastatin und seine Metaboliten werden überwiegend mit der Galle ausgeschieden. Die maximale Konzentration von aktiven Hemmstoffen im Plasma wird etwa 1-2 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels erreicht.

Die Wirkung der Dosis auf die relative Konzentration der Hemmstoffe wurde untersucht, indem Probanden 5, 10, 20, 60, 90 oder 120 mg Simvastatin verabreicht wurden. Dosiserhöhung führte zu keiner wesentlichen Abweichung der Linearität der AUC der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer im großen Kreislauf.

Verteilung

Im menschlichen Blut sind Simvastatin und L-654.969 fast vollständig (> 95 %) an Plasmaproteine gebunden. Die wichtigsten Metaboliten von Simvastatin im menschlichen Plasma sind L-654.969 und 4 weitere, weniger aktive Metaboliten.

Elimination

Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit für systemisch zirkulierende HMG-CoA-Reduktase-Hemmer beträgt ca. 2 Stunden. In einer Verteilungsstudie erhielten die Probanden 100 mg (20 µCi) ¹⁴C-markiertes Simvastatin in Form von fünf 20-mg-Kapseln, danach wurden Blut-, Urin- und Stuhlproben genommen.

Innerhalb von 96 Stunden wurden 13 % der Radioaktivität im Harn und 60 % im Stuhl gefunden. Die im Stuhl gefundene Radioaktivität bestand aus über die Galle ausgeschiedenen Metaboliten und unverändertem sowie nicht absorbiertem Wirkstoff.

Innerhalb von 96 Stunden wurden weniger als 0,5 % der Dosis im Urin als HMG-CoA-Reduktase-Hemmer gefunden. Im Plasma betrugen die aktiven und die gesamten Hemmstoffe 14 % bzw. 28 % der Fläche unter der Konzentrations- Zeitkurve (AUC) für die Gesamtradioaktivität. Das zeigt, dass die meisten Verbindungen im Plasma inaktiv oder nur schwach aktiv waren.

Die Verabreichung hoher Dosen von Simvastatin und verwandter Analoga an eine Vielzahl von Tierarten zeigte in verschiedenen Geweben Veränderungen. Diese Veränderungen waren nicht unerwartet und auf die angewendete hohe Dosierung, die starke Hemmung der Mevalonatsynthese durch diese Stoffe, und die wichtige Rolle des Zielenzyms bei der Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase zurückzuführen. Die umfangreichen Daten, die zu einigen dieser Veränderungen erhoben wurden, weisen auf eine Steigerung der biochemischen Wirkung dieser Substanzen am oberen Ende der Dosis-Wirkungskurve hin. So hat sich gezeigt, dass morphologische Veränderungen in der Leber von Ratten, Plattenepithelhyperplasie der Magenkardia bei Ratten und Mäusen, und Hepatotoxizität bei Kaninchen direkt mit der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase in Zusammenhang stehen.

Sehr selten wurden Katarakte bei der Anwendung von hochdosiertem Simvastatin bei Hunden entdeckt. Es gibt keine eindeutige Korrelation zwischen der Größenordnung der Lipidsenkung im Serum und dem Entstehen von Katarakten, doch ist eine konstante Beziehung zwischen einer hohen Konzentration der Substanz im Serum und der Entwicklung von Katarakten bei Simvastatin und verwandten HMG-CoA-Reduktase-Hemmern festgestellt worden.

Der Serumspiegel (dargestellt als Gesamthemmstoffe) bei Hunden, denen die kleinste katarakt-auslösende Dosis von Simvastatin verabreicht wurde, nämlich 50 mg/kg/Tag, ist 6-mal höher als beim Menschen, der die therapeutische Höchstdosis von 1,6 mg/kg (auf der Basis einer 50 kg schweren Person) erhält.

Erhöhte Transaminasenspiegel im Serum wurden bei Hunden beobachtet, die Simvastatin erhielten. Sie kommen entweder als konstant niedriger Anstieg oder als vorübergehende Enzymspitzen bei etwa 10-40% der Hunde vor, die diese Mittel erhalten. Keiner der Hunde, bei denen diese Transaminasenanstiege verzeichnet wurden, zeigte irgendwelche Anzeichen von Krankheit, und keiner dieser Transaminasenanstiege steigerte sich in einem Ausmaß, das zur Lebernekrose geführt hätte, obwohl das Mittel weiter verabreicht wurde. Bei keinem der Hunde, die Simvastatin erhielten, traten histopathologische Veränderungen in der Leber auf.

Hodendegeneration trat in zwei Sicherheitsstudien mit Simvastatin an Hunden auf. Spezielle Studien zur genaueren Ergründung dieser Veränderungen waren nicht erfolgreich, da die Wirkungen schlecht reproduzierbar sind und weder mit der Dosis, noch mit dem Cholesterinspiegel im Serum oder der Behandlungsdauer zusammenhängen. Simvastatin wurde Hunden bis zu 2 Jahre lang in einer Dosierung von 50 mg/kg/Tag verabreicht, ohne dass eine Wirkung auf die Hoden auftrat.

Skelettmuskelnekrose trat in einer Studie an Ratten auf, die 90 mg/kg/Tag erhielten, allerdings war das eine letale Dosis bei Ratten.

Genetische Toxikologie und Kanzerogenität:

Umfangreiche In-vitro- und In-vivo-Tests wurden zur genetischen Toxizität sowohl mit Simvastatin als auch mit der korrespondierenden offenen Säure L-654.969 durchgeführt, darunter auch Versuche zur Mutagenese von Mikroorganismen, Säugetierzellen, Einzelstrangbruch der DNA sowie Prüfungen zu Chromosomenaberration. Diese Studien ergaben keinen Hinweis auf eine Interaktion zwischen Simvastatin oder L-654.969 mit genetischem Material in der maximal löslichen, nichttoxischen Konzentration bei In-vitro-Testsystemen oder In-vivomit maximal tolerierten Dosen.

In Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen wurde Simvastatin zunächst in einem Dosisbereich von 1 mg/kg/Tag bis 25 mg/kg/Tag verabreicht. Bei den Mäusen traten in keinem Gewebe Anzeichen für Tumorarten im Zusammenhang mit der Behandlung auf. Bei weiblichen Ratten, die 25 mg Simvastatin/kg/Tag erhielten (das 15,5fache der maximalen empfohlenen therapeutischen Dosis), fand sich eine statistisch signifikante (p < 0,05) Erhöhung der Inzidenz von follikulären Zelladenomen der Schilddrüse. Diese benigne Tumorart war auf weibliche Ratten beschränkt, bei männlichen Ratten oder weiblichen Ratten, die eine niedrigere Dosis erhielten (bis zu 5 mg/kg/Tag), wurden diese Veränderungen nicht beobachtet. Diese Tumoren sind bedingt durch eine Erhöhung der Abbaurate von Schilddrüsenhormonen durch Simvastatin, die nur bei weiblichen Ratten auftritt. In keinem anderen Gewebe kam es bei Ratten unter Simvastatin zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von Tumoren.

Die Daten aus diesen beiden Studien zeigten, dass Plattenepithelhyperplasie der Magenkardia unter jeder Dosierung auftritt. Diese Veränderung tritt nur in einer anatomischen Struktur auf, die beim Menschen nicht vorkommt. Darüber hinaus kommt es bei gleichen Zellen, die sich an anderen Körperstellen befinden (z. B. Speiseröhre und Linea sinuosa analis bei Ratte, Maus und Hund), nicht zu einer Veränderung.

Die Ergebnisse einer 73-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen, die Simvastatin in einer Dosierung von bis zu 400 mg/kg/Tag erhielten (das 250fache der maximal empfohlenen therapeutischen Dosis beim Menschen auf Basis einer 50 kg schweren Person), zeigten eine ansteigende Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen, Lungenadenomen und Adenomen der Harderschen Drüse. In dieser Studie, sowie in der erstgenannten Kanzerogenitätsstudie an Mäusen über 92 Wochen, lag die Dosisschwelle für diese Wirkungen bei 25 mg/kg/Tag (dem 15,5fachen der maximal empfohlenen therapeutischen Dosis beim Menschen). In einer weiteren Kanzerogenitätsstudie an Ratten über 106 Wochen wurde im Zusammenhang mit der Behandlung eine ansteigende Inzidenz von Linsentrübung (nach 103 Wochen) und hepatozellulären Neoplasmen bei einer Dosierung beobachtet, die das 31‑62,5fache der maximal empfohlenen therapeutischen Dosis beim Menschen betrug und einer Exponierung (Basis: 24-Stunden AUC der Gesamthemmer), die mehr als 3,5-mal höher war als bei männlichen Probanden, die eine tägliche Maximaldosis von 80 mg Simvastatin erhielten. Die in der erstgenannten Kanzerogenitätsstudie festgestellte No-Effect-Dosis bleibt bei 25 mg/kg/Tag (dem 15,5fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis beim Menschen). Ein Ansteigen der Inzidenz von Schilddrüsenhyperplasien wurde ebenfalls festgestellt, doch steht dies in Einklang mit der bereits erläuterten Erkenntnis, dass es sich dabei um eine artspezifische Reaktion handelt, die für den Menschen keine Bedeutung hat.

Kern

Lactose

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Maisstärke

Butylhydroxyanisol

Magnesiumstearat

Talkum

Filmüberzug

Hyprolose

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.

30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten, pro Blisterpackung 10 Tabletten (PVC/PE/PVDC/Al-Blisterpackung)

Keine speziellen Hinweise.

Sandoz Pharmaceuticals GmbH

Carl-Zeiss-Ring 3

85737 Ismaning

E-mail: info@sandoz.de

54434.03.00

22.08.2002

Oktober 2003

Verschreibungspflichtig.