Lisi Aiwa 10 Mg
1.
F achinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Lisi AIWA 5 mg Lisi AIWA 10 mg Lisi AIWA 20 mg
Wirkstoff: Lisinopril
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Lisi AIWA 5 mg:
Jede Tablette enthält 5 mg Lisinopril, als Lisinopril Dihydrat.
Lisi AIWA 10 mg:
Jede Tablette enthält 10 mg Lisinopril, als Lisinopril Dihydrat.
Lisi AIWA 20 mg:
Jede Tablette enthält 20 mg Lisinopril, als Lisinopril Dihydrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Tablette
Lisi AIWA 5 mg:
Weiße, runde, flache Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm und einer Bruchkerbe auf beiden Seiten.
Die Tabletten können in zwei gleiche Hälften geteilt werden.
Lisi AIWA 10 mg:
Hellrosa, runde, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm und einer Bruchkerbe auf einer Seite.
Die Tabletten können in zwei gleiche Hälften geteilt werden.
Lisi AIWA 20 mg:
Pinkfarbene, runde, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 9 mm und einer Bruchkerbe auf einer Seite.
Die Tabletten können in zwei gleiche Hälften geteilt werden.
KLINISCHE ANGABEN
Anwendungsgebiete
Hypertonie
Behandlung einer Hypertonie Herzinsuffizienz
Behandlung einer symptomatischen Herzinsuffizienz Akuter Myokardinfarkt
Kurzzeitige Behandlung (6 Wochen) von hämodynamisch stabilen Patienten innerhalb von 24 Stunden nach einem akuten Myokardinfarkt.
Nierenkomplikationen bei Diabetes mellitus
Behandlung von Nierenerkrankungen bei Bluthochdruck-Patienten mit Type II Diabetes mellitus und beginnender Nephropathie (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Lisi AIWA sollte 1-mal täglich eingenommen werden. Wie alle Arzneimittel, die einmal täglich eingenommen werden, sollte Lisi AIWA jeden Tag etwa um die gleiche Zeit eingenommen werden. Die Resorption von Lisi AIWA wird durch Mahlzeiten nicht beeinflusst.
Die Dosis sollte entsprechend den Besonderheiten des einzelnen Patienten und je nach Ansprechen des Blutdrucks individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).
Hypertonie
Lisi AIWA kann als Monotherapie oder in Kombination mit Antihypertensiva aus anderen Klassen eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).
Initialdosis
Bei Patienten mit Hypertonie beträgt die übliche Initialdosis 10 mg. Bei Patienten mit stark aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (insbesondere bei Patienten mit renovaskulärem Bluthochdruck, Salz und/ oder Volumenmangel, Herzdekompensation oder hochgradigem Bluthochdruck) kann es nach Einnahme der Initialdosis zu einem starken Blutdruckabfall kommen. Bei diesen Patienten wird eine Initialdosis von 2,5 mg - 5 mg empfohlen, und die Behandlung sollte unter ärztlicher Überwachung eingeleitet werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine niedrigere Anfangsdosis erforderlich (siehe Tabelle 1).
Erhaltungsdosis
Die übliche wirksame Erhaltungsdosis beträgt 20 mg einmal täglich. Im Allgemeinen kann die Dosis erhöht werden, wenn der erwünschte therapeutische Effekt mit einer bestimmten Dosierung nicht innerhalb eines Zeitraums von 2 bis 4 Wochen erreicht werden kann. Die in kontrollierten klinischen Langzeitstudien maximal angewendete Dosis betrug 80 mg/Tag.
Patienten, die mit Diuretika behandelt werden:
Nach Behandlungsbeginn mit Lisi AIWA kann es zu einem symptomatischen Blutdruckabfall kommen. Dies ist wahrscheinlicher bei Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika behandelt werden. Bei diesen Patienten ist deshalb Vorsicht geboten, da bei Ihnen ein Volumen- und/ oder Salzmangel vorliegen kann. Wenn möglich sollte die Diuretikatherapie 2- 3 Tage vor Therapiebeginn mit Lisi AIWA beendet werden. Bei Patienten mit Bluthochdruck, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, sollte die Behandlung mit Lisi AIWA 5 mg begonnen werden. Nierenfunktionen und Serumkaliumspiegel sollten überwacht werden. Die nachfolgende Dosierung mit Lisi AIWA sollte je nach Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden.
Falls notwendig kann die Behandlung mit Diuretika wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosierung, wie in nachstehender Tabelle 1 angegeben, auf Basis der Kreatinin-Clearance erfolgen:
Tabelle 1 Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion
|
Kreatinin-Clearance (ml/min) |
Initialdosis (mg/Tag) |
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Weniger als 10 ml/min (einschließlich Dialysepatienten) |
2.5 mg* |
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10-30 ml/min |
2.5-5 mg |
|
31-80 ml/min |
5-10 mg |
* Die Anpassung der Dosierung und/ oder Häufigkeit der Anwendung sollte je nach Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden.
Die Dosis kann schrittweise erhöht werden bis der Blutdruck unter Kontrolle ist oder eine Maximaldosis von 40 mg/ Tag erreicht wird.
Anwendung bei hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 - 16 Jahren
Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis 50 kg ist die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg einmal täglich und bei Patienten mit mehr als 50 kg Körpergewicht 5mg einmal täglich. Bei Patienten, die 20 bis 50 kg wiegen, sollte die Dosierung bis zu einem Maximum von 20mg täglich individuell angepasst werden, bei Patienten mit mehr als 50 kg bis zu einem Maximum von 40 mg. Dosierungen über 0,61 mg/kg (oder mehr als 40mg) sind bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht worden (siehe Abschnitt 5.1).
Bei Kindern mit einer verminderten Nierenfunktion sollte eine geringere Anfangsdosis oder ein verlängertes Dosisintervall in Betracht gezogen werden.
Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz sollte Lisi AIWA als Begleittherapie zu Diuretika und gegebenenfalls zu Digitalis oder Betablockern eingesetzt werden. Die Therapie mit Lisi AIWA kann mit einer Initialdosis von 2,5 mg einmal täglich begonnen werden, die unter ärztlicher Überwachung eingenommen werden sollte, um die Anfangswirkung auf den Blutdruck zu beobachten.
Die Dosierung mit Lisi AIWA sollte erhöht werden,
- In Schritten von maximal 10 mg
- in Intervallen von nicht weniger als 2 Wochen
- bis zur höchsten vom Patienten tolerierten Dosis, jedoch höchstens bis zu einer Maximaldosis von 35 mg einmal täglich
Die Dosis sollte je nach Ansprechen des einzelnen Patienten auf die Behandlung angepasst werden.
Bei Patienten mit einem hohen Risiko für eine Hypotonie, wie z.B. Patienten mit Salzmangel, mit oder ohne Hyponatriämie, Patienten mit Hypovolämie oder Patienten, die mit stark wirksamen Diuretika behandelt worden sind, sollten diese Störungen möglichst vor einer Therapie mit Lisi AIWA behoben worden sein.
Die Nierenfunktion und die Serumkaliumkonzentration sollten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Akuter Myokardinfarkt
Die Patienten sollten je nach Bedarf die empfohlene Standardtherapie erhalten, wie z.B. Thrombolytika, Acetylsalicylsäure und Betablocker. Glycerintrinitrat kann intravenös oder transdermal zusammen mit Lisi AIWA angewendet werden.
Initialdosis (während der ersten drei Tage nach dem Infarkt)
Die Behandlung mit Lisi AIWA kann innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome begonnen werden. Eine Behandlung sollte nicht eingeleitet werden, wenn der systolische Blutdruck unter 100 mm Hg liegt. Die erste Dosis Lisi AIWA beträgt 5 mg oral, gefolgt von 5 mg nach 24 Stunden, 10 mg nach 48 Stunden und anschließend 10 mg einmal täglich. Patienten, mit einem niedrigen systolischen Blutdruck bei Beginn der
Behandlung (120 mg Hg oder weniger) oder während der ersten 3 Tage nach dem Infarkt sollten eine niedrigere Dosis (2,5 mg oral) erhalten (siehe Abschnitt 4.4).
Bei beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <80 ml/min), sollte die Initialdosis Lisi AIWA an die Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst werden (siehe Tabelle 1).
Erhaltungsdosis
Die Erhaltungsdosis beträgt 10 mg einmal täglich. Bei Vorliegen einer Hypotonie (systolischer Blutdruck unter oder gleich 100 mg Hg) kann die tägliche Erhaltungsdosis auf 5 mg reduziert werden. Falls notwendig kann die Dosis weiter auf 2,5mg reduziert werden.
Bei anhaltender Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mm Hg über mehr als 1 Stunde) sollte die Behandlung mit Lisi AIWA abgesetzt werden.
Die Behandlung sollte für 6 Wochen weitergeführt werden. Anschließend sollte der Patient erneut untersucht werden. Bei Patienten, die Symptome einer Herzinsuffizienz entwickeln, sollte die Behandlung mit Lisi AIWA fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenkomplikationen beim Diabetes mellitus
Bei Bluthochdruck-Patienten mit Typ II Diabetes mellitus und beginnender Nephropathie beträgt die Dosierung 10 mg Lisi AIWA einmal täglich. Bei Bedarf kann die Dosis auf 20 mg einmal täglich erhöht werden, um einen diastolischen Blutdruck im Sitzen von unter 90 mm Hg zu erreichen.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) sollte die Initialdosis von Lisi AIWA entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst werden (siehe Tabelle 1).
Anwendung bei Kindern
Es gibt nur begrenzte Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit bei hypertensiven Kindern, die älter als 6 Jahre sind und keine Erfahrungen in den anderen Anwendungsgebieten (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung von Lisi AIWA wird bei Kindern in anderen Anwendungsgebieten als der Hypertonie nicht empfohlen.
Die Anwendung von Lisi AIWA wird bei Kindern unter 6 Jahren oder bei Kindern mit schwerer Nierenschädigung (GFR <30 ml/min/1,73m2) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Anwendung bei älteren Menschen
In klinischen Studien hat sich keine Veränderung des Wirksamkeits- oder Sicherheitsprofils des Arzneimittels im Zusammenhang mit dem Alter gezeigt. Wenn das fortgeschrittene Lebensalter jedoch mit einer verminderten Nierenfunktion verbunden ist, sollten die in Tabelle 1 angegebenen Richtlinien zur Bestimmung der Initialdosis von Lisi AIWA verwendet werden. Danach sollte die Dosis je nach Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden.
Anwendung bei Patienten nach Nierentransplantation
Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Lisi AIWA bei Patienten kurz nach einer Nierentransplantation vor. Daher wird bei diesen Patienten eine Behandlung mit Lisi AIWA nicht empfohlen.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder einen anderen Angiotensin-converting-Enzym(ACE)-Hemmer.
- angioneurotisches Ödem im Zusammenhang mit einer vorhergehenden Behandlung mit ACE-Hemmern,
- angeborenes oder idiopathisches angioneurotisches Ödem.
- zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
- Die gleichzeitige Anwendung von Lisi AIWA mit Produkten, die Aliskiren enthalten, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder verminderter Nierenfunktion kontraindiziert (GFR <60 ml/min/1.73 m2) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Symptomatische Hypotonie
Eine symptomatische Hypotonie tritt bei Patienten mit unkompliziertem Bluthochdruck selten auf. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Hypotonie bei Bluthochdruck-Patienten auftritt, die Lisi AIWA erhalten, ist größer, wenn das Blutvolumen verringert worden ist (z. B. durch Diuretikatherapie, salzarme Ernährung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen), oder die Patienten unter schwerer reninabhängiger Hypertonie leiden (siehe Abschnitt
4.5 und Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz - mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz - wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Diese tritt eher bei Patienten mit höheren Schweregraden der Herzinsuffizienz auf, was durch Verwendung von hoch dosierten Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder beeinträchtigter Nierenfunktion reflektiert sein kann. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie sollte der Therapiebeginn und die Dosiseinstellung sorgfältig überwacht werden. Ähnliche Überlegungen treffen für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder cerebrovaskulären Erkrankungen zu, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Herzinfarkt oder zu einem cerebrovaskulären Ereignis führen kann.
Beim Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und, falls notwendig, eine intravenöse Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung erhalten. Ein vorübergehender Blutdruckabfall ist keine Kontraindikation für weitere Dosen, die gewöhnlich ohne weitere Schwierigkeiten verabreicht werden können, sobald sich der Blutdruck nach dem Volumenersatz wieder erholt hat.
Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz und normalem oder niedrigem Blutdruck kann unter Lisi AIWA eine zusätzliche Erniedrigung des systemischen Blutdrucks eintreten. Diese Wirkung ist vorhersehbar und gewöhnlich kein Grund für einen Abbruch der Therapie. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, kann eine Reduktion der Dosis oder ein Abbruch der Therapie mit Lisi AIWA notwendig werden.
Hypotonie bei akutem Myokardinfarkt
Eine Behandlung mit Lisi AIWA darf bei Patienten mit einem akuten Herzinfarkt nicht eingeleitet werden, bei denen ein Risiko für eine weitere Verschlechterung der Hämodynamik nach einer Behandlung mit einem Vasodilatator besteht. Dabei handelt es sich um Patienten mit einem systolischen Blutdruck von 100 mmHg oder weniger, oder um Patienten mit kardiogenem Schock. Während der ersten 3 Tage nach dem Infarkt sollte die Dosis reduziert werden, wenn der systolische Blutdruck < 120 mmHg beträgt. Die Erhaltungsdosen sollten auf 5 mg oder vorübergehend auf 2,5 mg reduziert werden, wenn der systolische Blutdruck < 100 mmHg beträgt. Bei anhaltender Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg länger als 1 Stunde) sollte Lisi AIWA abgesetzt werden.
Aorten- und Mitralklappenstenose/ hypertrophe Kardiomyopathie Wie andere ACE-Hemmer sollte Lisi AIWA bei Patienten mit Mitralklappenstenose und erhöhtem linksventrikulärem Auswurfwiderstand, wie im Falle einer Aortenstenose oder hypertropher Kardiomyopathie mit Vorsicht angewendet werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) sollte die anfängliche Dosis von Lisi AIWA entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten eingestellt werden (siehe Tabelle 1 im Abschnitt 4.2). Danach sollte die Dosierung je nach Ansprechen des Patienten auf die Behandlung angepasst werden. Die routinemäßige Kontrolle von Kalium und Kreatinin ist Teil der üblichen medizinischen Behandlung für diese Patienten.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Hypotonie nach Beginn einer Behandlung mit ACE-Hemmern zu einer weiteren Einschränkung der Nierenfunktion führen. In diesem Zusammenhang ist über ein akutes, normalerweise reversibles Nierenversagen berichtet worden.
Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder mit einer einseitigen Nierenarterienstenose bei Einzelniere, die mit ACE-Hemmern behandelt worden sind, wurden Erhöhungen des Blutharnstoffs und des Serumkreatinins beobachtet, die gewöhnlich nach Unterbrechung der Therapie reversibel sind. Dies ist besonders wahrscheinlich bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei gleichzeitigem Bestehen einer renovaskulären Hypertonie ist das Risiko für eine schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz erhöht. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen und vorsichtiger, schrittweiser Dosiserhöhung begonnen werden. Da eine Behandlung mit Diuretika zu den oben genannten Erscheinungsformen beitragen kann, sollten diese abgesetzt und die Nierenfunktion während der ersten Wochen einer Therapie mit Lisi AIWA überwacht werden.
Bei einigen Hypertonie-Patienten ohne eine offensichtlich vorbestehende Nierenerkrankung ist es, insbesondere wenn Lisi AIWA gemeinsam mit einem Diuretikum verabreicht wurde, zu erhöhten Blutharnstoff- und Serumkreatininspiegeln gekommen, die gewöhnlich gering und vorübergehend waren. Normalerweise tritt dies eher bei Patienten mit vorbestehender Nierenschädigung auf. Unter Umständen ist eine Verminderung der Dosis und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder von Lisi AIWA erforderlich.
Bei akutem Herzinfarkt sollte eine Behandlung mit Lisi AIWA bei Patienten mit Symptomen einer Nierenfunktionsstörung (Serumkreatininkonzentration von > 177 Mikromol/l und/oder eine Proteinurie von mehr als 500 mg/24 Stunden) nicht erfolgen. Wenn sich eine Nierenfunktionsstörung unter Behandlung mit Lisi AIWA entwickelt (Serumkreatininkonzentration > 265 Mikromol/l oder eine Verdoppelung des Wertes vor der Behandlung), sollte der Arzt den Abbruch der Behandlung mit Lisi AIWA in Erwägung ziehen.
Überempfindlichkeitsreaktionen/angioneurotische Ödeme
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Lisi AIWA, behandelt wurden, wurde gelegentlich über angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen sollte Lisi AIWA sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung und Überwachung eingeleitet werden, um die vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung der Patienten zu gewährleisten. Auch bei den Patienten, bei denen nur die Zunge, ohne Atemnot, angeschwollen ist, ist unter Umständen eine längere Beobachtung notwendig, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreichend wirksam ist.
Sehr selten wurde über Todesfälle bedingt durch angioneurotische Ödeme in Zusammenhang mit Kehlkopfödemen oder Zungenödemen berichtet. Bei Patienten, bei denen die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind, tritt wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion auf, insbesondere bei Patienten mit einer Operation im Bereich der Atemwege in der Vorgeschichte. In solchen Fällen ist sofort eine Notfalltherapie einzuleiten. Diese kann in der Verabreichung von Adrenalin und/oder dem Freihalten der Luftwege bestehen. Der Patient ist sorgfältig ärztlich zu überwachen, bis die Symptome vollständig und anhaltend beseitigt sind.
ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu angioneurotischen Ödemen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.
Bei Patienten mit einem angioneurotischem Ödem in der Anamnese, das nicht im Zusammenhang mit einer Therapie mit einem ACE-Hemmer stand, kann das Risiko für ein angioneurotisches Ödem unter Therapie mit einem ACE-Hemmer erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3).
Anaphylaktische Reaktionen bei Hämodialysepatienten Bei Patienten, bei denen eine Dialyse mit High-Flux-Membranen (z. B. AN 69) durchgeführt wurde und die gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, sind anaphylaktische Reaktionen beschrieben worden. Deshalb sollte die Verwendung eines anderen Dialysemembrantyps in Erwägung gezogen werden oder Antihypertensiva einer anderen Klasse verwendet werden.
Anaphylaktische Reaktionen während einer LDL-Lipoprotein-Apherese In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmern während einer LDL-Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Diese Reaktionen wurden durch eine zeitweilige Unterbrechung der ACE-Hemmer Therapie vor jeder Apherese vermieden.
Desensibilisierung
Bei Patienten, die ACE-Hemmer während einer Desensibilisierungsbehandlung erhielten (z. B. Insektengift), sind anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Bei den gleichen Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn die ACE Hemmer vorübergehend abgesetzt wurden. Allerdings traten sie nach versehentlicher Verabreichung des Arzneimittels wieder auf.
Leberinsuffizienz
In sehr seltenen Fällen wurden ACE- Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt, und zu einer fulminanten Nekrose und (manchmal) zum Tod führen kann. Die genauen Abläufe bei diesem Syndrom sind nicht bekannt. Patienten, die Lisi AIWA erhalten und bei denen es zu Gelbsucht oder einer erheblichen Erhöhung der Leberenzymwerte kommt, sollten Lisi AIWA absetzen und entsprechend medizinisch behandelt werden.
Neutropenie/Agranulozytose
Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, ist über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet worden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere Komplikationen tritt selten eine Neutropenie auf. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Lisi AIWA sollte mit ausgesprochener Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen einer oder mehrere der nachfolgenden Faktoren zutreffen: Zu diesen Faktoren zählen Patienten mit Gefäßkollagenosen, Patienten unter Immunsuppressionstherapie oder Patienten, die mit Allopurinol oder Procainamid behandelt werden. Dies gilt
insbesondere, wenn eine Nierenfunktionsstörung besteht. Bei einigen dieser Patienten kam es zu schweren Infektionen, die in einigen wenigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprachen. Wenn Lisi AIWA bei solchen Patienten angewendet wird, empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle des weißen Blutbildes. Die Patienten sollten angewiesen werden, jedes Anzeichen einer Infektion mitzuteilen.
Ethnische Zugehörigkeit
ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu angioneurotischen Ödemen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.
Wie andere ACE-Hemmer senkt Lisi AIWA den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe unter Umständen weniger wirksam als bei Patienten mit anderer Hautfarbe. Dies ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz von niedrigen Reninwerten bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen.
Husten
Unter einer Therapie mit ACE-Hemmern ist über Husten berichtet worden. Charakteristischerweise ist der Husten nicht produktiv, anhaltend und verschwindet beim Absetzen der Therapie. Im Rahmen einer Differentialdiagnose des Hustens sollte an einen Husten gedacht werden, der durch ACE-Hemmer induziert wurde.
Operationen/Anästhesie
Lisi AIWA kann die Bildung von Angiotensin II als Folge einer kompensatorischen Freisetzung von Renin blockieren. Dies ist z. B. bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen oder während einer Anästhesie mit Substanzen, die eine Hypotension hervorrufen können, möglich. Sollte eine Hypotonie auftreten und auf diesen Mechanismus zurückgeführt werden, kann diese durch Volumenersatz korrigiert werden.
Hyperkaliämie
Eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels wurde bei einigen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Lisinopril, behandelt wurden. Bei folgenden Patienten besteht ein Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie: Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, von Kaliumpräparaten oder von kaliumhaltigen Salzen, oder Patienten, die andere Arzneimittel anwenden, die mit einer Erhöhung des Serumkaliumspiegels verbunden sind (z. B. Heparin). Eine regelmäßige Kontrolle des Serumkaliumspiegels wird empfohlen, wenn die gleichzeitige Anwendung der oben genannten Arzneimittel für notwendig erachtet wird (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten mit Diabetes
Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte eine engmaschige Kontrolle des Blutzuckers im ersten Monat der Behandlung mit einem ACE-Hemmer durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5).
Lithium
Eine Kombination von Lithium und Lisi AIWA wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Schwangerschaft
Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden.
Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-System (RAS)
Es gibt Hinweise auf das Risiko einer Hypotonie, Hyperkaliämie und verminderter Nierenfunktion (einschließlich akutes Nierenversagen). Eine duale Blockade des RAS entsteht durch den kombinierten Einsatz von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern oder Aliskiren und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn eine Duale-Blockade-Therapie als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter der Aufsicht eines Spezialisten erfolgen und es sollte in regelmäßigen Abständen eine genaue Überwachung der Nierenfunktion, Elektrolyte und Blutdruck durchgeführt werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Diuretika
Wenn ein Diuretikum zusätzlich zur Therapie mit Lisi AIWA verabreicht wird, ist die antihypertensive Wirkung in der Regel additiv.
Bei Patienten, die bereits mit Diuretika behandelt werden und insbesondere bei solchen, bei denen erst vor kurzem mit der Therapie begonnen wurde, kann es gelegentlich zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen, wenn Lisi AIWA zusätzlich verabreicht wird. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer symptomatischen Hypotonie unter Lisi AIWA kann vermindert werden, indem das Diuretikum vor Beginn der Behandlung mit Lisi AIWA abgesetzt wird (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.2).
Kaliumpräparate, kaliumsparende Diuretika oder kaliumhaltige Salze Obwohl die Serumkaliumspiegel in den klinischen Studien üblicherweise innerhalb normaler Grenzwerte lagen, trat bei einigen Patienten eine Hyperkaliämie auf. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Anwendung kaliumsparender Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), von Kaliumpräparaten oder von kaliumhaltigen Salzen. Die Anwendung kaliumsparender Diuretika, von Kaliumpräparaten oder von kaliumhaltigen Salzen kann zu einem erheblichen Anstieg der Serumkaliumwerte führen, insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion.
Eine Diuretika induzierte Hypokaliämie kann gebessert werden, wenn Lisi AIWA zusammen mit einem kaliumausscheidenden Diuretikum verabreicht wird.
Lithium
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE-Hemmern wurde über einen reversiblen Anstieg der Serumlithiumkonzentration und der Lithiumtoxizität berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöhen und eine bereits bestehende erhöhte Lithiumtoxizität in Kombination mit ACE-Hemmern noch weiter verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Lisi AIWA und Lithium wird nicht empfohlen. Wird die Kombination dennoch als notwendig erachtet, sollten die Serumlithiumwerte sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Nichtsteroidale entzündungshemmende Antirheumatika (NSAR) einschließlich Acetylsalicylsäure > 3 g/Tag
Die Verabreichung von NSAR als Langzeittherapie kann die blutdrucksenkende Wirkung eines ACE-Hemmers reduzieren. NSAR und ACE-Hemmer haben eine additive Wirkung auf den Anstieg des Serumkaliums und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind normalerweise reversibel. In seltenen Fällen kann eine akute Niereninsuffizienz auftreten, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, wie z. B. bei älteren oder dehydrierten Patienten.
Gold- Verbindungen
Nach Injektion von Gold-Verbindungen (z.B. Natriumaurothiomalat) auftretende nitritoide Reaktionen (Symptome einer Vasodilatation wie Flush, Übelkeit, Schwindel und Hypotonie, die sehr schwerwiegend sein können) wurden häufiger beobachtet bei Patienten, die eine ACE-Hemmer-Therapie erhielten.
Andere blutdrucksenkende Mittel
Die gleichzeitige Anwendung dieser Mittel kann die blutdrucksenkenden Wirkungen von Lisi AIWA erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung zusammen mit Glyceroltrinitrat und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter erniedrigen.
Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika
Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einem weiteren Abfall des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4)
Sympathomimetika
Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern reduzieren.
Antidiabetika
Aus epidemiologischen Studien haben sich Hinweise ergeben, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika) zu einer erhöhten blutzuckersenkenden Wirkung mit dem Risiko einer Hypoglykämie führen kann. Dieses Phänomen trat mit größerer Wahrscheinlichkeit in den ersten Wochen einer kombinierten Behandlung und bei Patienten mit Niereninsuffizienz auf.
Vildagliptin
Bei Patienten, die ACE-Hemmer und Vildagliptin nehmen, wurde eine erhöhte Inzidenz von Angioödemen gefunden.
Der größte Teil dieser Vorkommnisse war von leichtem Schweregrad und ging bei Weiterführung der Vildagliptin-Behandlung zurück.
Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, Betablocker, Nitrate
Lisi AIWA kann zusammen mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosierungen), Thrombolytika, Betablockern und/oder Nitraten angewendet werden.
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass die doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-System (RAS) durch den kombinierten Einsatz von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker oder Aliskiren mit einer höheren Häufigkeit von Nebenwirkungen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und verminderter Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) im Vergleich zur Verwendung eines einzigen auf das RAS wirkenden Mittels verbunden ist (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft_
Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmem unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).
Stillzeit
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Lisi AIWA in der Stillzeit vorliegen, wird Lisi AIWA nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
4.7
4.8
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es ist unwahrscheinlich, dass Lisinopril einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen hat. Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Benommenheit oder Müdigkeit auftreten können.
Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit Lisi AIWA und anderen ACE-Hemmern beobachtet und berichtet:
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig: (>1/10)
Häufig: (> 1/100, <1/10)
Gelegentlich: (> 1/1.000, <1/100)
Selten: (> 1/10.000, <1/1.000)
Sehr selten: (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Untersuchungen
Gelegentlich: Anstieg des Blutharnstoffs, Anstieg des Serumkreatinins, Anstieg der Leberenzyme, Hyperkaliämie,
Selten: Anstieg des Serumbilirubins, Hyponatriämie
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Myokardinfarkt, möglicherweise sekundär nach einem übermäßigen Blutdruckabfall bei Patienten mit hohem Risiko (siehe Abschnitt 4.4), Herzklopfen, Tachykardie.
Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems
Selten: Verminderung des Hämoglobin, Verminderung des Hämatokrits
Sehr selten: Knochenmarksdepression, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie,
Neutropenie, Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), hämolytische Anämie,
Lymphadenopathie, Autoimmunkrankheiten.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Benommenheit, Kopfschmerz
Gelegentlich: Parästhesie, Schwindel, Geschmacksstörungen, Schlafstörungen, zerebrovaskuläres Ereignis möglicherweise sekundär nach einem übermäßigen Blutdruckabfall bei Patienten mit hohem Risiko (siehe Abschnitt 4.4)
Selten: geistige Verwirrung
Unbekannte Häufigkeit: Ohnmacht
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten Gelegentlich: Rhinitis
Sehr selten: Bronchospasmus, Sinusitis, allergische Alveolitis/ eosinophile Pneumonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Diarrhö, Erbrechen
Gelegentlich: Übelkeit, Bauchschmerzen und Verdauungsstörungen Selten: Mundtrockenheit
Sehr selten: Pankreatitis, intestinales Angioneurotisches Ödem, Hepatitis (entweder hepatozellulär oder cholestatisch) Gelbsucht und Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenfunktionsstörungen Selten: Urämie, akutes Nierenversagen Sehr selten: Oligurie/ Anurie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Ausschlag, Pruritus, angioneurotisches Ödem: Angioödem des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis, und/oder Larynx (siehe Abschnitt 4.4) Selten: Urtikaria, Alopezie, Psoriasis
Sehr selten: Schwitzen, Pemphigus, toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson Syndrom, Erythema multiforme, kutanes Pseudolymphom.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Hypoglykämie
Gefäßerkrankungen
Häufig: orthostatische Effekte (einschließlich Hypotonie)
Gelegentlich: Raynaud Syndrom
Endokrine Erkrankungen
Selten: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Müdigkeit, Schwäche
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit (einschließlich Angioneurotisches Ödem)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Impotenz Selten: Gynäkomastie
Psychische Erkrankungen
Gelegentlich: Stimmungsschwankungen
Selten: Geistige Verwirrung
Unbekannte Häufigkeit: Depressive Symptome
Es wurde über einen Symptomkomplex berichtet, der eine oder mehrere der folgenden Symptome beinhalten kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Gelenkschmerzen/Arthritis, positiv antinukleäre Antikörper (ANA), erhöhte
Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Erscheinungen können ebenfalls auftreten.
Kinder und Jugendliche
Sicherheitsdaten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass Lisinopril von hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen gut vertragen wird und dass das Sicherheitsprofil in dieser Altersgruppe mit dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar ist.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Zur Überdosierung beim Menschen stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung. Symptome, die mit der Überdosierung eines ACE-Hemmers in Zusammenhang gebracht werden, sind Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Herzklopfen, Bradykardie, Benommenheit, Ängstlichkeit und Husten.
Die empfohlene Maßnahme bei Überdosierung ist eine intravenöse Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung. Beim Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in die Schocklage gebracht werden. Falls verfügbar, kann ebenfalls eine Behandlung mit einer Angiotensin-II-Infusion und/oder intravenösen Katecholaminen in Erwägung gezogen werden. Wenn die Einnahme noch nicht lange zurückliegt, müssen Maßnahmen ergriffen werden, die darauf abzielen, Lisi AIWA aus dem Körper zu eliminieren (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Verabreichung von Adsorbenzien und Natriumsulfat). Lisi AIWA kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapieresistenter Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Vitalfunktionen, Serumelektrolyte und die Kreatininkonzentrationen sollten häufig kontrolliert werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer ATC-Code: C09AA03
Lisinopril ist ein Peptidyldipeptidase-Hemmer. Es hemmt das Angiotensin-ConvertingEnzym (ACE), das die Umwandlung von Angiotensin I zum vasokonstriktorischen Peptid Angiotensin II katalysiert. Angiotensin II stimuliert ebenfalls die Aldosteronsekretion durch die Nebennierenrinde. Eine Hemmung des ACE führt zu verminderten Konzentrationen von Angiotensin II, was zu einer verminderten vasokonstriktorischen Aktivität und zu einer verringerten Aldosteronsekretion führt. Letzteres kann zu einem Anstieg der Serum-Kalium Konzentration führen.
Obwohl man davon ausgeht, dass der Mechanismus, durch den Lisinopril den Blutdruck senkt, primär in der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besteht, wirkt Lisinopril auch bei Patienten mit niedriger Reninausschüttung blutdrucksenkend. ACE ist identisch mit Kininase II, einem Enzym, das Bradykinin abbaut. Ob erhöhte Bradykininspiegel (Bradykinin ist ein potentes vasodilatorisches Peptid) eine Rolle bei den therapeutischen Wirkungen von Lisinopril spielen, muss noch geklärt werden.
Die Wirkung von Lisinopril hinsichtlich der Mortalität und Morbidität bei Herzinsuffizienz wurde mit Hilfe eines Vergleichs einer hohen Dosis (32,5 mg oder 35 mg 1 -mal täglich) mit einer niedrigen Dosis (2,5 mg oder 5 mg 1 -mal täglich) untersucht. In einer Studie mit 3164 Patienten und einem mittleren Beobachtungszeitraum von 46 Monaten bei den überlebenden Patienten verringerte eine hohe Dosis Lisinopril das Risiko beim kombinierten Endpunkt ,,Mortalität jeder Ursache“ und „Hospitalisierung aus allen Gründen“ um 12 % (p=0,002) und „Mortalität jeder Ursache“ und „kardiovaskuläre Hospitalisierung“ um 8 % (p=0,036) im Vergleich zu der niedrigen Dosierung. Bei „Mortalität jeder Ursache“ wurde eine Minimierung des Risikos beobachtet (8 %; p=0,128), ebenso bei „kardiovaskuläre Mortalität“ (10 %; p=0,073). In einer post hoc Analyse war die Hospitalisierung auf Grund einer Herzinsuffizienz von Patienten, die mit hoch dosiertem Lisinopril behandelt wurden im Vergleich zu niedrig dosiertem Lisinopril um 24 % vermindert (p=0,002). Die symptomatischen Vorteile waren bei den mit den niedrigen Dosen behandelten Patienten und bei den mit den höheren Dosen behandelten Patienten vergleichbar.
Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Nebenwirkungsprofile bei den mit hohen Lisinopril-Dosen behandelten Patienten und bei den mit niedrigen Lisinopril-Dosen behandelten Patienten in der Art und Anzahl vergleichbar waren. Vorhersehbare Ereignisse auf Grund der Hemmung des ACE, wie Blutdruckabfall oder veränderte Nierenfunktion, waren kontrollierbar und führten selten zum Abbruch der Therapie. Husten trat bei Patienten, die mit hohen Lisinopril-Dosen behandelt wurden, seltener auf als bei Patienten, die mit niedrigen Dosen behandelt wurden.
In der GISSI-3 Studie mit einem 2x2 faktoriellen Design zum Vergleich der Wirkungen von Lisinopril und Nitroglycerin, die entweder allein oder in Kombination über 6 Wochen bei 19394 Patienten innerhalb von 24 Stunden nach einem akuten Herzinfarkt verabreicht wurden, führte Lisinopril zu einer statistisch signifikanten Verringerung des Mortalitätsrisikos um 11 % gegenüber der Kontrollgruppe (2p=0,03). Bei Nitroglycerin war das Risiko nicht signifikant verringert, aber die Kombination von Lisinopril und Nitroglycerin führte zu einer signifikanten Reduktion des Mortalitätsrisikos um 17 % gegenüber der Kontrollgruppe (2p=0,02). In den Subpopulationen ältere (Alter >70 Jahre) und weibliche Patienten, die vorher als Patienten mit einem hohen Mortalitätsrisiko definiert worden waren, wurde ein signifikanter Vorteil für den kombinierten Endpunkt Mortalität und Herzfunktion beobachtet. Der kombinierte Endpunkt für alle Patienten sowie für die Gruppen mit hohem Risiko zeigte zum Zeitpunkt 6 Monate auch einen signifikanten Vorteil für die mit Lisinopril oder für die mit Lisinopril plus Nitroglycerin über 6 Wochen behandelten Patienten, was auf eine prophylaktische Wirkung von Lisinopril hindeutet. Wie bei jeder Behandlung mit einem Vasodilator zu erwarten, war die Lisinopril-Therapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen verbunden, jedoch nicht mit einer proportionalen Erhöhung der Mortalität.
In einer doppelblinden, randomisierten Multicenterstudie, wurde Lisinopril bei 335 Hypertonikern mit Typ-2-Diabetes und beginnender Nierenschädigung, die durch Mikroalbuminurie gekennzeichnet war, mit einem Kalziumkanalblocker verglichen. Lisinopril 10 mg bis 20 mg einmal täglich über 12 Monate verringerte den systolischen/diastolischen Blutdruck um 13/10 mmHg und die Ausscheidungsrate von Albumin im Urin um 40 %. Im Vergleich zu dem Kalziumkanalblocker, der eine ähnlich hohe Blutdruckabsenkung bewirkte, zeigte sich bei den mit Lisinopril behandelten Patienten eine höhere Verringerung der Ausscheidungsrate von Albumin im Urin. Das deutet darauf hin, dass die ACE - hemmende Wirkung von Lisinopril zusätzlich zu seiner blutdrucksenkenden Wirkung die Mikroalbuminurie durch direkten Angriff am Nierengewebe verringerte.
Eine Behandlung mit Lisinopril beeinträchtigt nicht die Kontrolle des Glukosespiegels. Das zeigt sich darin, dass es auf der Ebene der Glykohämoglobine (HbA1c) keine signifikanten Wirkungen entfaltet.
Kinder und Jugendliche
In einer klinischen Studie mit 115 hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 6 und 16 Jahren erhielten Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg 0,625 mg, 2,5 mg oder 20 mg Lisi AIWA einmal am Tag und Patienten mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr erhielten 1,25mg, 5mg oder 40mg Lisi AIWA einmal am Tag. Nach zwei Wochen verringerte Lisi AIWA, einmal täglich verabreicht, den Blutdruck dosisabhängig, wobei sich bei Dosen von mehr als 1,25mg eine durchgängige antihypertensive Wirksamkeit zeigte. Diese Wirkung wurde durch einen Auslassversuch bestätigt. Dabei stieg der diastolische Blutdruck bei Patienten, die Placebo erhielten, um ca. 9mm Hg stärker an, als bei Patienten, die weiterhin mittlere und hohe Dosen Lisi AIWA erhielten. Die dosisabhängige antihypertensive Wirkung von Lisi AIWA zeigte sich durchgängig bei den verschiedenen demographischen Subgruppen: Alter, Tanner-Stadien, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Lisinopril ist ein oral wirksamer ACE-Hemmer, der keine Sulfhydrylgruppe enthält. Absorption
Nach oraler Verabreichung von Lisinopril werden maximale Plasmaspiegel innerhalb von ca. 7 Stunden erreicht, obwohl bei Patienten mit akutem Herzinfarkt eine Tendenz zu einer geringen zeitlichen Verzögerung bis zum Erreichen der maximalen SerumKonzentrationen bestand. Auf Basis des Nachweises im Urin beträgt die mittlere Absorption von Lisinopril ungefähr 25 % mit einer Schwankungsbreite von 6 - 60 % zwischen den Patienten für den untersuchten Dosisbereich (5 - 80 mg). Die absolute Bioverfügbarkeit ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz um ca. 16 % reduziert. Die Absorption von Lisinopril wird durch Nahrung nicht beeinflusst.
Verteilung
Lisinopril wird anscheinend außer an das im Blut zirkulierende AngiotensinConverting-Enzym (ACE) nicht an andere Plasmaproteine gebunden. Studien mit Ratten zeigen, dass Lisinopril die Blut-Hirn-Schranke nur schwer überwindet.
Ausscheidung
Lisinopril wird nicht verstoffwechselt und wird vollkommen unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Nach Mehrfachdosierung hat Lisinopril eine effektive Akkumulationshalbwertszeit von 12,6 Stunden. Die Clearance von Lisinopril bei gesunden Probanden beträgt ungefähr 50 ml/min. Abnehmende Plasmakonzentrationen zeigen eine verlängerte terminale Phase, die nicht zur Arzneimittelakkumulation beiträgt. Diese terminale Phase ist wahrscheinlich die Zeit, während der die Bindung von Lisinopril an ACE gesättigt ist. Sie ist nicht dosisproportional.
Leberschädigung
Im Vergleich mit gesunden Probanden führte die Beeinträchtigung der Leberfunktion bei Patienten mit Zirrhose zu einer verminderten Absorption von Lisinopril (ungefähr 30 %, bestimmt durch Nachweis im Urin). Die Exposition war aufgrund einer verringerten Clearance erhöht (ungefähr 50 %).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Durch eine eingeschränkte Nierenfunktion wird die Elimination von Lisinopril, das über die Nieren ausgeschieden wird, verringert. Dies wird klinisch relevant, wenn die glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min liegt. Bei leichter bis mittlerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 - 80 ml/min) war die durchschnittliche AUC lediglich um 13 % erhöht, während bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 5 - 30 ml/min) eine 4,5fache Erhöhung der durchschnittlichen AUC beobachtet wurde. Lisinopril kann durch Dialyse entfernt werden. Während der Hämodialyse verringerten sich die Plasmakonzentrationen von Lisinopril innerhalb von 4 Stunden um durchschnittlich 60 %, wobei die Dialyse-Clearance zwischen 40 und 55 ml/min lag.
Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz besteht im Vergleich mit gesunden Probanden eine höhere Exposition gegenüber Lisinopril (im Durchschnitt erhöht sich die AUC um etwa 125 %), aber aufgrund der Wiederfindungsrate von Lisinopril im Urin ist die Resorption im Vergleich zu gesunden Probanden um ca. 16 % reduziert.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sind im Vergleich zu jüngeren die Blutkonzentrationen und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve erhöht (um ca. 60 %).
Kinder und Jugendliche
Das pharmakokinetische Profil von Lisinopril wurde bei 29 hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren mit einer GFR über 30ml/min/1,73m2 untersucht. Nach Dosierungen von 0,1 bis 0,2mg/kg traten die Steady-State-Peak-Plasmakonzentrationen von Lisinopril innerhalb von 6 Stunden ein und der resorbierte Anteil, berechnet auf Basis der Wiederfindung im Urin, betrug ungefähr 28%. Diese Werte sind mit den zuvor bei Erwachsenen ermittelten Daten vergleichbar. Die AUC-und Cmax-Werte bei Kindern in dieser Studie stimmten mit den bei Erwachsenen beobachteten überein.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die präklinischen Daten zur Sicherheit lassen auf Grundlage der allgemeinen Pharmakologie, der Mehrfachdosistoxizität, Genotoxizität und des kanzerogenen Potentials auf kein besonderes Risiko für den Menschen schließen. Für die Gruppe der ACE-Hemmer wurde gezeigt, dass sie unerwünschte Wirkungen auf die Spätentwicklung des Feten haben, die zum Tod des Feten bzw. zu Fehlbildungen führen, die insbesondere den Schädel betreffen. Es wurde auch über Fetotoxizität, intrauterine Wachstumshemmung und einen offenen Duktus Botalli berichtet. Man geht davon aus, dass diese Entwicklungsanomalien teilweise auf die direkte Wirkung von ACE-Hemmern auf das Renin-Angiotensin-System des Feten, und teilweise auf eine Ischämie als Folge der Hypotonie bei der Mutter, die einen verringerten fetalen Blutfluss mit der Folge einer verminderten Versorgung des Fetus mit Blut und Nährstoffen bedingt, zurückzuführen sind
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lisi AIWA 5 mg:
Mannitol (Ph.Eur.) Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat Vorverkleisterte Maisstärke Croscarmellose-Natrium Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E572)
Lisi AIWA 10 mg und 20 mg:
Mannitol (Ph.Eur.)
Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat Vorverkleisterte Maisstärke Croscarmellose-Natrium Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E572)
Eisen(III)-oxid Eisen(n,III)-oxid Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses PVC/Aluminiumblisterpackungen mit 30 und 100 Tabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
T&D Pharma GmbH Kleine Knopheide 4 32657 Lemgo
Tel.: +49 (05264) 655 999 20 Fax: +49 (05264) 655 999 30 E-Mail: info@td-pharma.de
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Lisi AIWA 5 mg: 69381.00.00 Lisi AIWA 10 mg: 69382.00.00 Lisi AIWA 20 mg: 69383.00.00
9. DATUM DER ZULASSUNG
22.12.2009
F10 10.
STAND DER INFORMATION
September 2014
F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG
V erschreibungspflichtig