^{1. Bezeichnung des Arzneimittels}

Lisi TAD^® HCT 10 mg/12,5 mg Tabletten

Lisi TAD^® HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

Lisi TAD HCT 10 mg/12,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 10 mg Lisinopril (als Dihydrat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstige Bestandteile siehe unter 6.1.

Lisi TAD HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 20 mg Lisinopril (als Dihydrat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile sieheAbschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Lisi TAD HCT 10 mg/12,5 mg Tabletten

Tablette

Pfirsich-farbene, runde Tabletten (Durchmesser 6 mm).

Lisi TAD HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten

Tablette

Weiße, runde Tabletten (Durchmesser 8 mm) mit Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung der essentiellen Hypertonie. Die fixe Kombination (10 mg Lisino­pril/12,5 mg Hydrochlorothiazid bzw. 20 mg Lisinopril/12,5 mg Hydrochlorothiazid) ist angezeigt bei Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend mit Lisinopril alleine ein­gestellt werden kann.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Wahl einer geeigneten antihypertensiven Dosis von Lisinopril und Hydrochlorothiazid wird von der klinischen Beurteilung des Patienten abhängen.

Lisi TAD HCT 10 mg/12,5 mg Tabletten/Lisi TAD HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten sind einmal täglich einzunehmen.

Die Anwendung der festen Kombination Lisinopril und Hydrochlorothiazid wird normalerweise nach Dosistitration der Einzelkomponenten empfohlen.

Wenn klinisch vertretbar, kann ein direkter Wechsel von der Monotherapie zur festen Kombination in Erwägung gezogen werden.

Lisi TAD HCT 10 mg/12,5 mg Tabletten/Lisi TAD HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten können bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 10 mg Lisinopril alleine nicht ausreichend eingestellt werden kann.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die einmal täglich eingenommen werden, sollten auch die Tabletten jeden Tag zur ungefähr gleichen Zeit eingenommen werden.

Nierenfunktionsstörungen:

Die Kombination Lisinopril/Hydrochloro-thiazid ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) kontraindiziert. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min darf diese Kombination erst nach Titration der Einzelkomponenten angewendet werden.

Für diese Patienten ist die empfohlene Initialdosis von Lisinopril als Monotherapie 5-10 mg (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Klinische Studien mit der Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid haben keine Veränderungen der Wirksamkeit oder Verträglichkeit im Alter gezeigt. Siehe obigen Abschnitt über "Nierenfunktionsstörungen".

Kinder

Über die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid bei Kindern liegen keine Erfahrungen vor.

4.3 Gegenanzeigen

• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Lisinopril oder einem der sonstigen Bestandteile oder einem anderen ACE-Hemmer

• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Hydrochlorothiazid oder gegen andere Sulfonamidderivate

• angioneurotisches Ödem in Verbindung mit einer früheren ACE-Hemmer-Therapie

• Hereditäres/idiopatisches angioneurotisches Ödem

• Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min)

• Schwere Leberfunktionsstörung

• Nierenarterienstenose

• Zweites und drittes Trimester der Schwangerschaft

• Stillzeit

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nach der Initialdosis kann ein symptomatischer Blutdruckabfall auftreten; dies ist häufiger bei Patienten, die aufgrund einer Diuretika-Therapie einen Volumen- und/ oder Salzmangel haben. Diuretika sollten 2-3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Lisi TAD HCT 10 mg/12,5 mg Tabletten/ Lisi TAD HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten abgesetzt werden. Ist dieses nicht möglich, sollte die Behandlung nur mit Lisinopril mit einer Dosierung von 2,5-5 mg eingeleitet werden.

Blutdruckabfall und Elektrolyt-/Flüssigkeits-störungen

Wie bei jeder antihypertensiven Behandlung kann bei einigen Patienten ein symptomatischer Blutdruckabfall auftreten. Dies ist selten bei unkomplizierter Hypertonie, aber tritt häufiger bei Volumenmangel, Hyponatriämie, Hypochlorämie, Alkalose, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie z.B. als Folgeerscheinung einer Behandlung mit Diuretika, salzarmer Diät, Dialyse, Diarrhöe oder Erbrechen auf. Regelmäßige Kontrolle der Serumelektrolyte sollte bei diesen Patienten in geeigneten Zeitintervallen durchgeführt werden.

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko eines symptomatischen Blutdruckabfalls sollten der Therapiebeginn und die Dosiseinstellung durch enge medizinische Kontrollen überwacht werden.

Besondere Aufmerksamkeit sollte den Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung oder einer zerebrovaskulären Gefäßerkrankung gegeben werden, weil bei diesen Patienten eine übermäßige Blutdrucksenkung zum Myokardinfarkt oder zu einer zerebralen Thrombose führen kann.

Beim Auftreten eines Blutdruckabfalls sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und wenn erforderlich eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung erhalten. Ein vorübergehender Blutdruckabfall ist keine Kontraindikation für eine Fortsetzung der Therapie. Nachdem sich das Blutvolumen und der Blutdruck normalisiert haben, kann die Behandlung wieder aufgenommen werden oder die zwei Komponenten des Arzneimittels können einzeln angewendet werden.

Wie auch bei anderen Vasodilatatoren sollten Lisi TAD HCT 10 mg/12,5 mg Tabletten/ Lisi TAD HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten nur mit Vorsicht bei Patienten mit Aortenstenose, Mitralstenose oder hypertropher Kardiomyopathie verabreicht werden.

Nierenfunktionsstörung

Thiazide sind nicht immer geeignete Diuretika bei Patienten mit Niereninsuffizienz und sind unwirksam bei einer Kreatinin-Clea­rance unter 30 ml/min (entspricht einer mittelschweren bis schweren Niereninsuffizienz).

Lisi TAD HCT 10 mg/12,5 mg Tabletten/ Lisi TAD HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten sollten nicht angewendet werden bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clea­rance ≤ 80 ml/min), bevor nicht nach Dosistitration mit den Einzelkomponenten der Bedarf der in der Kombinationstablette befindlichen Dosen angezeigt ist.

Bei einigen Patienten mit einzelner oder bilateraler Nierenarterienstenose oder Arterienstenose einer Einzelniere, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, entstanden normalerweise reversible Erhöhungen des Serum-Harnstoffes und des Serumkreatinins. Dieses gilt speziell für Patienten mit Niereninsuffizienz. Wenn auch eine renovaskuläre Hypertonie besteht, ist das Risiko eines schweren Blutdruckabfalls und einer Niereninsuffizienz erhöht. Die Initial-Behandlung sollte bei diesen Patienten unter enger medizinischer Überwachung und niedriger Dosierung und vorsichtiger Dosistitration durchgeführt werden. Da die Diuretika-Therapie oben genanntes bewirken kann, sollte diese Behandlung beendet werden und die Nierenfunktion sollte während der ersten Behandlungswochen mit Lisi TAD HCT 10 mg/12,5 mg Tabletten/ Lisi TAD HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten überwacht werden.

Einige Bluthochdruck-Patienten, offensichtlich ohne vorausgehende vaskuläre Nierenerkrankung, haben normalerweise geringe und vorübergehende Erhöhungen der Blutharnstoffe und des Serumkreatinins entwickelt, besonders wenn Lisinopril gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Wenn dieses während der Behandlung mit Lisi TAD HCT 10 mg/12,5 mg Tabletten/ Lisi TAD HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten auftritt, sollte die Kombinationstherapie ab­gebrochen werden. Es ist möglich, die Behandlung mit einer reduzierten Dosis wieder aufzunehmen oder eines der zwei Arzneistoffe des Arzneimittels kann alleine gegeben werden.

Renovaskuläre Hypertonie:

Wenn Patienten mit einer bilateralen Nieren­arterienstenose oder mit einer Arterienstenose einer einzelnen funktionierenden Niere mit ACE-Hemmer behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko eines Blutdruckabfalls und einer Niereninsuffizienz. Der Verlust der Nierenfunktion entsteht mit nur geringen Änderungen des Serumkreatinins. Bei diesen Patienten sollte die Therapie unter strenger Überwachung mit niedrigen Dosen, vorsichtiger Titration und Kontrollen der Nierenfunktion eingeleitet werden.

Lebererkrankungen

Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder voranschreitende Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da kleinste Änderungen des Wasser- und Elektrolyt-Haushaltes ein hepatisches Koma herbeiführen können.

Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit einer cholestatischen Gelbsucht beginnt und bis zu einer fulminanten Leberzellnekrose fortschreitet und (manchmal) tödlich verläuft. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die ACE-Hemmer erhalten und eine Gelbsucht oder ausgeprägte Erhöhungen der Leberenzyme entwickeln, sollten die ACE-Hemmer absetzen und ärztlich überwacht werden.

Operation/Anästhesie

Bei Patienten kann im Rahmen einer großen Operation oder bei einer Anästhesie mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln Lisinopril die Bildung von Angiotensin II infolge einer kompensatorischen Reninfreisetzung blockieren. Wenn hieraus eine Blutdrucksenkung resultiert, kann diese durch Volumengabe ausgeglichen werden.

Metabolische und endokrine Wirkungen

ACE-Hemmer- und Thiazid-Behandlungen können die Glukosetoleranz vermindern. Do­sisanpassungen von Antidiabetika wie z.B. Insulin können erforderlich sein.

Der Blutzuckerspiegel sollte bei Diabetikern, die zuvor mit oralen Antidiabetika oder Insulin therapiert wurden, besonders während des ersten Behandlungsmonats mit ACE-Hemmern genau kontrolliert werden.

Thiazide können die Ausscheidung von Kalzium im Urin reduzieren und können zeitweise Unregelmäßigkeiten und leichte Erhöhungen des Serumkalziums verursachen. Ausgeprägte Hyperkalziämie kann ein Zeichen für eine versteckte Hyperparathyreose sein. Die Behandlung mit Thiaziden sollte vor der Ausführung eines Nebenschilddrüsenfunktionstests abgebrochen werden. Er­höhung des Cholesterin- und Triglyzerid­spiegels kann in Verbindung mit der Diuretika-Behandlung mit Thiaziden gebracht werden.

Die Behandlung mit Thiaziden kann bei einigen Patienten Hyperurikämie und/oder Gicht ver­ursachen. Jedoch kann Lisinopril die Harn­säureausscheidung im Urin erhöhen und dadurch die hyperurikämische Wirkung von Hydrochlorothiazid schwächen.

Störungen des Elektrolythaushaltes

Wie bei jedem Patienten, der mit Diuretika behandelt wird, sollten regelmäßige Bestimmungen der Serum-Elektrolyte in bestimmten Zeitintervallen durchgeführt werden.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können zu Störungen im Wasser- oder Elek­trolythaushalt führen (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose). Warnzeichen von Störungen im Elektrolyt- oder Flüssigkeitshaushalts sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Abgeschlagenheit, Rastlosigkeit, Muskelschmerzen oder -Krämpfe, Muskelmüdigkeit, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen.

Eine Verdünnungshyponatriämie kann bei ödematösen Patienten bei Hitze auftreten. Ein Chlorid-Defizit ist generell leicht und erfordert normalerweise keine Behandlung.

Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die Urin­ausscheidung von Magnesium erhöhen, welches zu Hypomagnesiämie führen kann.

Hypersensitivität/Anaphylaktische Reaktionen

Angioneurotisches Ödem: Angioneurotisches Ödem der Extremitäten, des Gesichts, der Lippen, der Schleimhäute, der Zunge, Glottis oder Larynx können bei Patienten besonders in den ersten Wochen einer ACE-Behand­lung auftreten.

Jedoch in seltenen Fällen kann sich ein schweres angioneurotisches Ödem nach einer Langzeitbehandlung mit ACE-Hemmern ent­wickeln. Die Behandlung sollte sofort ab­gebrochen werden.

Angioneurotisches Ödem mit Zungen-, Rachen- und Kehlkopfbeteiligung kann töd­lich sein.

Eine Notfallbehandlung sollte eingeleitet werden. Der Patient sollte stationär aufgenommen und mindestens für 12 bis 24 Stunden überwacht werden und erst nach dem vollkommenen Abklingen der Symptome entlassen werden.

Unter Patienten afrikanischer Herkunft ist die Häufigkeit eines angioneurotischen Ödems in Verbindung mit ACE-Hemmern erhöht.

Patienten mit einem anamnestisch bekannten angioneurotischem Ödem, das nicht mit einer ACE-Hemmer-Therapie im Zusammenhang stand, können möglicherweise ein erhöhtes Risiko eines angioneurotischen Ödems während der Therapie haben.

Bei der Behandlung von Patienten mit Thiaziden können Hypersensibilitätsreaktionen auftreten (sowohl mit als auch ohne anamnestisch bekannte Allergie und Asthma bron­chiale). Verschlechterung und Reaktivierung eines systemischen Lupus erythematodes nach einer Thiazidbehandlung wurden berichtet.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Dialyse/Lipoprotein Apherese mit high-flux Membranen:

Bei Patienten, die mit einer high-flux-Dia­lysemembran dialysiert wurden oder die sich einer low-density Lipoprotein Apherese mit Dextransulfat unterzogen, wurde über ana­phylaktoide Reaktionen berichtet.

Bei diesen Patienten sollte die Anwendung einer anderen Dialysemembrane oder einer anderen Arzneimittelgruppe in Erwägung gezogen werden.

Neutropenie / Agranulozytose

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde über Neutropenie/ Agranulozytose, Thrombozytopenie und An­ämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und keinen weiteren Komplikationen tritt Neutropenie selten auf.

Lisinopril sollte bei Patienten mit Gefäßkollagenosen, bei Therapie mit Immunsuppressiva, Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid oder einer Kombination dieser komplizierenden Faktoren, besonders bei vorher bestehender eingeschränkter Nierenfunktion mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in wenigen Fällen nicht auf intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Lisi TAD HCT 10 mg/12,5 mg Tabletten/Lisi TAD HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten bei diesen Patienten angewendet werden wird dazu geraten, die Leukozytenzahl zu prüfen und ein Differentialblutbild sollte vor der Therapie, jede 2. Woche während der ersten 3 Monate und danach regelmäßig durchgeführt werden. Während der Behandlung sollten alle Patienten dazu angehalten werden, jedes Anzeichen einer Infektion zu melden. Dann sollte eine differenziertes weißes Blutbild durchgeführt werden.

Die fixe Dosiskombination aus Lisinopril und Hydrochlorothiazid ist sofort abzusetzen, wenn eine Neutropenie (weniger als 1000/mm³ Neutrophile) festgestellt oder vermutet wird .

Proteinurie

In seltenen Fällen kann bei Patienten mit bestehender eingeschränkter Nierenfunktion Proteinurie auftreten. Bei klinisch relevanter Proteinurie (mehr als 1 g täglich) sollten Lisi TAD HCT 10 mg/12,5 mg Tabletten/Lisi TAD HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten nur nach sehr kritischer Abwägung des Nutzen-Risikos und mit einer regelmäßigen Kontrolle der klinischen Parameter und der Laborwerte angewendet werden.

Hyperkaliämie:

Erhöhungen der Kaliumwerte im Blut wurden bei einigen Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, beobachtet.

Bei folgenden Patienten besteht ein Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie: Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumzusatzstoffen oder kaliumhaltige Salz-Ersatzstoffe oder Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die mit Erhöhungen der Kaliumwerte im Blut (z.B. Heparin) in Zusammenhang gebracht werden.

Wenn eine gleichzeitige Anwendung der oben genannten Stoffe als angemessen angesehen wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Kaliumwerte im Blut zu empfehlen.

Ethnische Unterschiede

Wie bei anderen Angiotensin Converting Enzym Hemmern senkt Lisinopril, eine der Komponenten der fixen Kombination, den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe unter Umständen weniger wirksam als bei Patienten mit anderer Hautfarbe. Dies ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz von niedrigen Reninwerten bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen. Verglichen mit hellhäutigen Patienten, wurde bei dunkelhäutigen Patienten öfter über das Auftreten eines angioneurotischen Ödems berichtet.

Desensibilisierung

Bei Patienten, die während einer Desensibilisierungs-Therapie (z.B. Hymenoptera venom) ACE-Hemmer einnehmen, sind ana­phylaktische Reaktionen aufgetreten. Bei den gleichen Patienten wurden diese Reaktionen vermieden, wenn die ACE-Hemmer vorübergehen abgesetzt wurden, aber sie traten bei einer versehentlichen erneuten Einnahme des ACE-Hemmers wieder auf.

Hämodialyse

Die Anwendung von Lisi TAD HCT 10mg/ 12,5 mg Tabletten/Lisi TAD HCT 20 mg/ 12,5 mg Tabletten ist für Dialysepatienten aufgrund von Nierenversagen nicht angezeigt.

Anaphylaktische Reaktionen wurden bei Patienten berichtet, die sich in einer hämodialytischen Behandlung befinden (z.B. mit einer high-flux-Membrane AN 69) und gleichzeitig mit ACE-Hemmern therapiert werden. Bei diesen Patienten sollte die Anwendung einer anderen Dialysemembrane oder einer anderen Gruppe Antihypertensiva in Erwägung gezogen werden.

Husten

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit ACE-Hemmern ist über Husten berichtet worden. Hauptsächlich ist es ein nicht produktiver, anhaltender Husten, der nach Absetzen der Therapie verschwindet. Ein durch ACE-Hemmer aufkommender Husten sollte als eine separate Diagnose gesehen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Serumkalium

Thiaziddiuretika haben eine kaliumausscheidende Wirkung, die allerdings meistens durch die kaliumsparende Wirkung von Lisinopril aufgehoben wird. Die Einnahme von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Arzneimitteln oder Kalium enthaltenden Salzersatzstoffen kann besonders bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion zu einem ausgeprägten Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen. Sofern die gleichzeitige Anwendung von Lisi TAD HCT 10 mg/12,5 mg Tabletten/Lisi TAD HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten und einige dieser Wirkstoffe angezeigt ist, sollten sie nur mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Serumkaliumspiegels angewendet wer­den.

Lithium

Während gleichzeitiger Einnahme von Lithium und ACE-Hemmern wurde über reversible Erhöhungen des Serumlithiumspiegels und Toxizität berichtet. Eine gleichzeitige Einnahme von Thiaziddiuretika kann das Risiko einer Lithium-Toxizität erhöhen und das schon erhöhte Risiko einer Lithium-Toxizität mit ACE-Hemmern verstärken. Die Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid mit Lithium ist deshalb nicht empfehlenswert und sollte, wenn die Kombination als notwendig beurteilt wird, nur mit re­gelmäßigen Kontrollen des Serumlithiumspiegels durchgeführt werden.

Nicht-steroidale antiinflammatorisch-wirken­de Arzneimittel

Es wurde beschrieben, dass nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) und ACE-Hemmer eine additive Wirkung auf die Zunahme von Serumkalium ausüben, wobei die Nierenfunktion abnehmen kann. Diese Auswirkungen sind prinzipiell reversibel. In seltenen Fällen kann ein akutes Nierenversagen auftreten, besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, wie z.B. älteren oder dehydrierten Patienten. Die dauernde Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika kann den blutdrucksenkenden Effekt von ACE-Hemmern verringern. Die Einnahme von NSAR kann die diuretische, natriumausscheidende und blutdrucksenkende Wirkung von Thiazid-Diuretika reduzieren.

Lisinopril

Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumer­gänzungsmittel:

ACE-Hemmer vermindern den durch Diuretika verursachten Kalium-Verlust. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), kaliumergänzende Arzneimittel oder Kalium enthaltende Salzersatzstoffe können zu ausgeprägten Erhöhungen der Serum-Kalium-Konzentra­tion führen.

Sofern die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, sollte sie nur mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Serumkaliumspiegels durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Diuretika (Thiazide oder Schleifen-Diu­retika):

Wenn die Behandlung mit Lisinopril eingeleitet wird (siehe Abschnitt 4.4), können hohe Dosen Diuretika vor der Behandlung zu Volumenmangel und zum Risiko einer Hypotonie führen. Die blutdrucksenkende Wir­kung kann durch das Absetzen des Diuretikums, durch erhöhte Volumen- oder Salz­einnahme oder durch das Einleiten der Lisinopril-Therapie mit niedrigeren Dosen reduziert werden.

Es wurde in spezifischen Studien jedoch keine klinisch signifikante Interaktion mit Hydrochlorothiazid oder Furosemid gefunden.

Andere Antihypertensiva:

Lisinopril wurde problemlos mit anderen gewöhnlich angewendeten antihypertensiven Stoffen (z.B. Betablocker und langzeitwirkende Kalziumantagonisten) kombiniert. Gleichzeitige Anwendung dieser Stoffe kann die antihypertensiven Wirkungen von Lisinopril erhöhen. Behandlung mit Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren sollten mit Vorsicht durchgeführt werden.

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika

ACE-Hemmer können die blutdrucksenkenden Wirkungen bestimmter trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Posturale Hypotonie kann auftreten.

Allopurinol, Procainamid, Zytostatika oder Immunsuppressiva:

Gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Risiko einer Leukopenie führen, besonders wenn diese in höheren Dosen als aktuell empfohlen eingenommen werden.

Sympathomimetika:

Können die blutdrucksenkenden Wirkungen von ACE-Hemmern reduzieren; Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.

Antidiabetika:

Pharmakologische Studien haben gezeigt, dass ACE-Hemmer, einschließlich Lisinopril, die blutzuckersenkenden Wirkungen von Insulin und oralen Antidiabetika sowie Sulfonylharnstoffen bei Diabetikern verstärken kann. Sollte diese sehr seltene Interaktion auftreten, kann es notwendig sein, die Dosis des Antidiabetikums während der gleichzeitigen Behandlung mit ACE-Hem­mern zu reduzieren.

Hydrochlorothiazid

Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Kortikosteroide, Kortikotropin (ACTH) oder stimulierende Laxantien:

Hydrochlorothiazid kann Elektrolytstörungen verstärken, insbesondere Hypokaliämie.

Kalziumsalze:

Erhöhte Serumkalziumspiegel aufgrund ver­minderter Ausscheidung können bei gleich­zeitiger Einnahme von Thiaziddiuretika auf­treten.

Herzwirksame Glykoside:

Erhöhtes Risiko einer Digitalisvergiftung in Verbindung mit durch Thiazide hervorgerufener Hypokaliämie.

Cholestyramin und Colestipol:

Kann die Resorption von Hydrochlorothiazid verzögern oder verringern. Sulfonamid-Diu­retika sollten mindestens eine Stunde vor oder vier bis sechs Stunden nach diesen Arzneimitteln eingenommen werden.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z.B. Tubocurarinchlorid):

Wirkungen dieser Stoffe können sich durch Hydrochlorothiazid verstärken.

Torsade de pointes-induzierende Arzneimitte:

Aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie ist bei der gleichzeitigen Einnahme von Hydro­chlorothiazid und Arzneimitteln, die in Ver­bindung mit Torsade de pointes gebracht werden, wie zum Beispiel einige Antiarrhythmika, einige Antipsychotika und andere Arzneimittel, die für das Hervorrufen von Torsade bekannt sind, Vorsicht geboten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von Lisinopril im 1. Trimenon der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Nach Feststellung der Schwangerschaft muss die Behandlung mit Lisinopril so schnell wie möglich abgebrochen werden, es sei denn, die Therapie ist für die Patientin lebensnotwendig.

ACE-Hemmer können fetale und neonatale Morbidität und Mortalität verursachen, wenn sie von schwangeren Frauen im zweiten oder dritten Trimester angewendet werden. Die Einnahme von ACE-Hemmer in dieser Periode ist verbunden mit fetalen und neonatalen Schäden wie Hypotonie, Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie und/oder Schädeldeformierungen bei dem Neugeborenen. Oligohydramnie der Mutter, vermutlich Ausdruck für eine verminderte fetale Nierenfunktion, ist bekannt und kann zu Verkürzungen der Gliedmaßen, Schädeldeformierungen und Entstehung hypoplastischer Lungen führen.

Diese Nebenwirkungen an Embryo und Fetus scheinen nicht mit der intrauterinen Exposition von ACE-Hemmern im dritten Schwangerschaftstrimester in Zusammenhang zu stehen.

Routinemäßige Anwendung von Diuretika bei ansonsten gesunden, schwangeren Frauen wird nicht empfohlen, da die Mutter und der Fetus unbegründet Gefahren wie fetaler und neonataler Gelbsucht, Thrombozytopenie und möglicherweise anderen Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen nicht auftreten, ausgesetzt werden.

Wenn Lisinopril während der Schwangerschaft angewendet wird, müssen Frauen über die schwerwiegenden Auswirkungen auf den Feten informiert werden. In seltenen Fällen, wo die Anwendung während der Schwangerschaft notwendig ist, müssen wiederholte Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden, um die Fruchtwasserqualität zu überprüfen. Wird eine Oligohydramnie festgestellt, muss die Therapie mit Lisinopril sofort abgebrochen werden, außer die Behandlung ist für die Schwangere lebensnotwendig. Die Patientin und der Arzt müssen auf jeden Fall darauf achten, dass Oligohydramnie sich auch erst zeigt, nachdem irreparable Schäden beim Feten entstanden sind.

Neugeborene, deren Mütter mit Lisinopril therapiert wurden, müssen genau auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie untersucht werden. Lisinopril, das die Plazenta passiert, wurde klinisch vorteilhaft durch eine peritoneale Dialyse vom neonatalen Kreislauf entfernt, kann aber auch theoretisch durch eine Transfusion entfernt werden. Erfahrungen in Bezug auf die Eliminierung von Hydrochlorothiazid, das auch aus dem neonatalen Kreislauf die Plazenta passiert, liegen nicht vor.

Stillende Mütter:

Es ist nicht bekannt, ob Lisinopril über die Muttermilch ausgeschieden wird. Thiazide werden jedoch über die Brustmilch ausgeschieden. Aufgrund der Möglichkeit von schwerwiegenden Reaktionen bei den gestillten Säuglingen sollte eine Nutzen-Risiko-Abwägung stattfinden, ob das Stillen oder die für die Mutter eventuell wichtige Behandlung mit Lisi TAD HCT 10 mg/12,5 mg Tabletten/Lisi TAD HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten eingestellt werden muss.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Wie bei anderen Antihypertensiva können die Fähigkeiten zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen am Anfang der Behandlung oder bei einer Dosisänderung und auch bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol reduziert sein, aber diese Wirkungen sind von der individuellen Empfindlichkeit abhängig.

Nebenwirkungen wie Schwindel und Hypotonie können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten schwächen (siehe Abschnitt 4.8)

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Lisinopril und/oder ACE-Hemmer Therapie wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet:

4.9 Überdosierung

Es liegen keine spezifischen Daten zur Überdosierung mit Lisi TAD HCT 10 mg/ 12,5 mg Tabletten/Lisi TAD HCT 20 mg/ 12,5 mg Tabletten vor.

Die Behandlung ist symptomatisch mit Ausgleich der Dehydrierung, Elektrolytstörungen und Hypotonie. Magenentleerung und Magenspülung nach kurzzeitig zurückliegender Einnahme. Patienten soll­ten streng überwacht werden.

Lisinopril:

Symptome einer Überdosierung: Schwere Hypotonie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen. Nach Überdosierung sollten die Patienten streng überwacht werden.

Behandlung der Überdosierung: Die Behandlung wird von der Schwere und Art der Symptome bestimmt. Maßnahmen sollten getroffen werden, die Resorption zu verhindern und die Elimination zu beschleunigen.

Wenn schwere Hypotonie auftritt, muss der Patient in Schocklage gebracht und un­verzüglich eine intravenöse Infusion einer isotonischen Kochsalzlösung gegeben werden. Die Therapie mit Angiotensin II (sollte dies vorrätig sein) kann in Erwägung gezogen werden.

ACE-Hemmer können vom Blutkreislauf durch Hämodialyse entfernt werden. Die Anwendung von high-flux Polyacryl-nitril-Membranen muss vermieden werden.

Die Serumelektrolyte- und Kreatininkonzentrationen sollten häufig kontrolliert werden.

Hydrochlorothiazid:

Symptome einer Überdosierung: Symptome werden durch das Elektrolytdefizit (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und die Dehydrierung infolge der exzessiven Diurese verursacht. Wurden auch Digitalis-Präparate eingenommen, kann die Hypokaliämie von Herzrhythmusstörungen begleitet werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hem­mer (ACE: Angiotensin-Converting-En­zy­me) und Thiaziddiuretikum.

ATC-Code: C09 BA 03

Wirkungsmechanismus:

Beide Komponenten, der ACE-Hemmer und das Diuretikum, ergänzen sich in ihrem Wirkungsmechanismus und üben eine additive antihypertensive Wirkung aus. ACE katalysiert die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II, das eine starke vasokonstriktorische Wirkung hat und die Aldosteronausscheidung stimuliert. Die antihypertensive Wirkung von Lisinopril beruht hauptsächlich auf der Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems mit Reduzierung der Plasmakonzentration von Angiotensin II und Aldosteron. Lisinopril hat sogar eine antihypertensive Wirkung bei Patienten mit einer Hypertonie aufgrund eines niedrigen Reninspiegels. ACE ist mit der Kinase II identisch, einem Enzym, das Bradykinin abbaut. Es bleibt ungeklärt, ob erhöhte Plasmaspiegel von Bradykinin (ein starker Vasodilatator) eine Rolle in der therapeutischen Wirkung von Lisinopril spielen.

Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diure­tikum und ein antihypertensives Arzneimittel, das die Plasma-Renin-Aktivität erhöht. Hydrochlorothiazid unterdrückt die renale Rückresorption der Elektrolyte im distalen Nierentubulus und erhöht die Ausscheidung von Natrium, Chlor, Kalium, Magnesium, Bikarbonat und Wasser. Die Ausscheidung von Kalzium kann reduziert sein. Gleichzeitige Einnahme von Lisinopril und Hydro­chlorothiazid führt zu einer größeren Blutdrucksenkung als eine Monotherapie. Normalerweise verringert Lisinopril den Kaliumverlust durch Hydrochlorothiazid

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Kombinationstablette ist bioäquivalent mit der einzelnen Anwendung der aktiven Wirkstoffe.

Resorption:

Lisinopril: Etwa 25% mit einer interindividuellen Variabilität (6-60%) bei allen untersuchten Dosen (5-80 mg). Die Resorption von Lisinopril wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Die maximale Serumkonzentration wird nach 6-8 Stunden erreicht. Die Wirkung auf den Blutdruck wird nach 1-2 Stunden beobachtet. Die Wirkung ist maximal nach 6 Stunden und hält für mindestens 24 Stunden an.

Hydrochlorothiazid: Die diuretische Wirkung zeigt sich innerhalb von 2 Stunden. Maximale Wirkung wird nach 4 Stunden erreicht. Klinisch ausreichende Wirkung hält für 6-12 Stunden an.

Verteilung:

Proteinbindung: Anders als andere ACE bindet Lisinopril sich nicht an Plasmaproteine. Bei Älteren kann ein reduziertes Verteilungsvolumen eine höhere Plasmakonzentration als bei jüngeren Patienten ergeben.

Halbwertszeit:

Lisinopril: Bei Mehrfachdosen 12 Stunden.

Hydrochlorothiazid: 5½-15 Stunden.

Metabolismus/Elimination:

Beide aktiven Stoffe werden unverändert über die Nieren eliminiert. Etwa 60% des oral verabreichten Hydrochlorothiazids wird innerhalb von 24 Stunden eliminiert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten lassen keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen, basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheits-Pharmakologie, der Toxizität bei wiederholter Einnahme, Genotoxizität zum kanzerogen Potenzial und zur Reproduktionstoxizität.

In Bezug auf die Wirkung auf den Feten - siehe bitte Punkt 4.6 "Schwangerschaft und Stillzeit".

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lisi TAD HCT 10 mg/12,5 mg Tabletten

Mannitol

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Vorverkleisterte Maisstärke

Magnesiumstearat

Croscarmellose-Natrium

Eisenoxidhydrat H₂O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Lisi TAD HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten

Mannitol

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Vorverkleisterte Maisstärke

Magnesiumstearat

Croscarmellose-Natrium

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Lisi TAD HCT 10 mg/12,5 mg Tabletten

Nicht über 25ºC lagern.

Lisi TAD HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten

Nicht über 30ºC lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC Aluminium Blister. PP-Behälter mit einem weißen, runden LDPE-Verschluss und Trockenmittel

Packungsgrößen:

Blisterpackungen:

Lisi TAD HCT 10 mg/12,5 mg Tabletten/ 10,28,30,50,98,100 Tabletten

50x1 und 100x1 Tabletten in perforierten Blistern zur Abgabe von Einzeldosen.

Lisi TAD HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten:

10,28,30,48,50,98,100 Tabletten

50x1, 100x1 und 500x1 Tabletten in perforierten Blistern zur Abgabe von Einzeldosen.

PP-Behälter:

Lisi TAD HCT 10 mg/12,5 mg Tabletten/Lisi TAD HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten: 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

D-27472 Cuxhaven

Tel.: (04721)606-0

Fax: (04721) 606-333

E-Mail: info@tad.de

Internet: www.tad.de

8. Zulassungsnummern

Lisi TAD HCT 10 mg/12,5 mg Tabletten

57970.00.00

Lisi TAD HCT 20 mg/12,5 mg Tabletten

57970.01.00

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

10.12.2003

10. Stand der Information

August 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig.