^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Lisibeta 2,5 mg Tabletten

Lisibeta 5 mg Tabletten

Lisibeta 10 mg Tabletten

Lisibeta 20 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Tablette enthält 2,72 mg / 5,44 mg / 10,88 mg / 21,77 mg Lisinopril-Dihydrat, entsprechend 2,5 mg / 5 mg / 10 mg / 20 mg Lisinopril.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Tablette

Lisibeta 2,5 mg Tabletten:

weiße, runde und bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm.

Lisibeta 5 mg Tabletten:

weiße, runde und flache Tabletten mit beidseitiger Bruchkerbe und einem Durchmesser von 8 mm.

Lisibeta 10 mg Tabletten

leicht pinkfarbene, runde und bikonvexe Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe und einem Durchmesser von 7 mm.

Lisibeta 20 mg Tabletten

pinkfarbene, runde und bikonvexe Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe und einem Durchmesser von 9 mm.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie

Behandlung einer Hypertonie.

Herzinsuffizienz

Behandlung einer symptomatischen Herzinsuffizienz.

Akuter Herzinfarkt

Kurzzeitige Behandlung (6 Wochen) von hämodynamisch stabilen Patienten innerhalb von 24 Stunden nach einem akuten Herzinfarkt.

Nierenkomplikationen bei Diabetes mellitus

Behandlung von Nierenerkrankungen bei Bluthochdruck-Patienten mit Typ-II-Diabetes und beginnender Nephropathie (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Lisinopril sollte einmal täglich oral eingenommen werden. Wie bei allen anderen Arzneimitteln, die einmal täglich eingenommen werden, sollte Lisinopril jeden Tag etwa um die gleiche Zeit eingenommen werden. Die Resorption von Lisinopril wird durch die Nahrung nicht beeinflusst.

Die Dosis sollte entsprechend den Besonderheiten des einzelnen Patienten und je nach Ansprechen des Blutdrucks individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Hypertonie

Lisinopril kann als Monotherapie oder in Kombination mit Arzneimitteln anderer Klassen an Antihypertensiva eingenommen werden.

Anfangsdosis

Bei Patienten mit Hypertonie beträgt die empfohlene Initialdosis 10 mg. Bei Patienten mit stark aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (insbesondere bei Patienten mit renovaskulärem Bluthochdruck, Salz- und/oder Volumenmangel, Herzdekompensation oder hochgradigem Bluthochdruck) kann es nach Einnahme der Initialdosis zu einem starken Blutdruckabfall kommen. Bei diesen Patienten wird eine Initialdosis von 2,5-5 mg empfohlen, und die Behandlung sollte unter ärztlicher Überwachung vorgenommen werden. Eine geringere Initialdosis ist bei eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich (siehe Tabelle 1).

Erhaltungsdosis

Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 20 mg einmal täglich. Im Allgemeinen kann diese Dosis erhöht werden, wenn der gewünschte therapeutische Effekt mit einer bestimmten Dosis nicht innerhalb eines Zeitraums von 2-4 Wochen erreicht werden kann. Die in kontrollierten klinischen Langzeitstudien maximal verabreichte Dosis betrug 80 mg/Tag.

Patienten, die mit Diuretika behandelt werden

Nach Beginn der Behandlung mit Lisinopril kann es zu einem symptomatischen Blutdruckabfall kommen. Dieses ist am wahrscheinlichsten bei Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika behandelt werden. Es ist daher Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten ein Volumen- und/oder Salzmangel vorliegen kann. Falls möglich, sollte die Diuretikatherapie 2-3 Tage vor Beginn der Therapie mit Lisinopril beendet werden. Bei Bluthochdruckpatienten, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, sollte die Therapie mit Lisinopril mit einer Dosis von 5 mg begonnen werden. Die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel sollten überwacht werden. Die nachfolgende Dosierung von Lisinopril sollte je nach Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden. Falls erforderlich, kann die Diuretikatherapie wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5)

Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosierung wie in Tabelle 1 angegeben auf Basis der Kreatinin-Clearance erfolgen.

Tabelle 1: Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance (ml/min) Initialdosis (mg/Tag)

Weniger als 10 ml/min (ein-

schließlich Dialysepatienten) 2,5 mg*

10-30 ml/min 2,5-5 mg

31-80 ml/min 5-10 mg______________

* Die Dosierung und/oder Häufigkeit der Verabreichung sollte je nach Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden.

Die Dosierung kann schrittweise erhöht werden, bis der Blutdruck unter Kontrolle ist oder auf maximal 40 mg täglich.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz sollte Lisinopril als Begleittherapie zu Diuretika und gegebenenfalls zu Digitalis oder Betablockern eingesetzt werden. Die Therapie mit Lisinopril kann mit einer Initialdosis von 2,5 mg einmal täglich begonnen werden, die unter ärztlicher Überwachung eingenommen werden sollte, um die Anfangswirkung auf den Blutdruck zu beobachten. Die Dosis Lisinopril sollte wie folgt erhöht werden:

• in Schritten von maximal 10 mg

• in Intervallen von mindestens 2 Wochen zwischen den Dosiserhöhungen

• bis zur maximal vom Patienten tolerierten Dosis, jedoch höchstens bis zu einer Maximaldosis von 35 mg täglich

Die Dosis sollte je nach Ansprechen des einzelnen Patienten angepasst werden.

Bei Patienten mit einem hohen Risiko für eine Hypotonie z.B. Patienten mit Salzmangel (mit oder ohne Hyponatriämie), Patienten mit Hypovolämie oder Patienten, die mit starken Diuretika behandelt worden sind, sollten diese Störungen möglichst vor einer Therapie mit Lisinopril behoben werden. Die Nierenfunktion und die Serumkaliumkonzentration sollten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Akuter Herzinfarkt

Patienten sollten je nach Bedarf die empfohlene Standardtherapie wie z.B. Thrombolytika, Aspirin und Betablocker erhalten. Glyceroltrinitrat kann intravenös oder transdermal zusammen mit Lisinopril verabreicht werden.

Initialdosis (während der ersten 3 Tage nach dem Infarkt)

Die Behandlung mit Lisinopril kann innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome begonnen werden. Eine Behandlung sollte nicht eingeleitet werden, wenn der systolische Blutdruck niedriger als 100 mmHg ist. Die erste Dosis Lisinopril beträgt 5 mg oral, gefolgt von 5 mg nach 24 Stunden, 10 mg nach 48 Stunden und dann 10 mg einmal täglich. Patienten mit einem niedrigen systolischen Blutdruck bei Beginn der Behandlung (120 mmHg oder weniger) oder während der ersten 3 Tage nach dem Infarkt sollten eine niedrigere Dosis erhalten (2,5 mg oral) (siehe Abschnitt 4.4).

Bei beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80ml/min) sollte die Initialdosis Lisinopril an die Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst werden (siehe Tabelle 1).

Erhaltungsdosis

Die Erhaltungsdosis beträgt 10 mg einmal täglich. Bei Vorliegen einer Hypotonie (systolischer Blutdruck ≤ 100 mmHg) kann die Erhaltungsdosis auf 5 mg reduziert werden. Falls notwendig, kann die Dosis weiter auf 2,5 mg reduziert werden. Bei anhaltender Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg über mehr als eine Stunde) sollte Lisinopril abgesetzt werden.

Die Behandlung sollte 6 Wochen lang fortgesetzt werden. Anschließend sollte der Patient erneut untersucht werden. Bei Patienten, die Symptome einer Herzinsuffizienz entwickeln, sollte die Behandlung mit Lisinopril fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenkomplikationen beim Diabetes mellitus

Bei Bluthochdruckpatienten mit Typ-II-Diabetes mellitus und beginnender Nephropathie beträgt die Dosierung 10 mg Lisinopril einmal täglich. Bei Bedarf kann die Dosis auf 20 mg einmal täglich erhöht werden, um einen diastolischen Blutdruck im Sitzen von unter 90 mmHg zu erreichen.

Bei beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80ml/min) sollte die Initialdosis Lisinopril an die Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst werden (siehe Tabelle 1).

Anwendung bei Kindern

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung bei Kindern ist nicht vollständig erwiesen. Deshalb wird die Anwendung bei Kindern nicht empfohlen.

Anwendung bei älteren Patienten

In klinischen Studien haben sich keine Veränderung des Wirksamkeits- und Sicherheitsprofils im Zusammenhang mit dem Alter gezeigt. Wenn das fortgeschrittene Lebensalter jedoch mit einer verminderten Nierenfunktion verbunden ist, sollten die in Tabelle 1 angegebenen Richtlinien zur Bestimmung der Initialdosis von Lisinopril verwendet werden. Danach sollte die Dosis je nach Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden.

Anwendung bei Patienten nach Nierentransplantation

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Lisinopril bei Patienten kurz nach einer Nierentransplantation vor. Eine Behandlung dieser Patienten kann daher nicht empfohlen werden.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen Lisinopril oder einen der sonstigen Bestandteile oder gegen andere Angiotensin-converting-Enzym(ACE)-Hemmer

- angioneurotisches Ödem in der Anamnese in Verbindung mit einer vorhergehenden ACE-Hemmer-Therapie

- angeborenes oder idiopatisches angioneurotisches Ödem

- zweites oder drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Symptomatische Hypotonie

Eine symptomatische Hypotonie tritt bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie selten auf. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Hypotonie bei Bluthochdruck-Patienten auftritt, die Lisinopril erhalten, ist größer, wenn das Blutvolumen verringert worden ist z.B. durch Diuretikatherapie, salzarme Ernährung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen oder bei Patienten mit starker reninabhängiger Hypertonie (siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz, wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Dieses Auftreten ist wahrscheinlicher bei Patienten mit einem schweren Grad der Herzinsuffizienz, was sich durch Verwendung von hoch dosierten Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder einer beeinträchtigten Nierenfunktion widerspiegelt. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie, sollte der Therapiebeginn und die Dosiseinstellung sorgfältig überwacht werden. Ähnliche Überlegungen gelten für Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder cerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein ausgeprägter Blutdruckabfall zu einem Herzinfarkt oder zu einem cerebrovasulärem Ereignis führen kann.

Beim Auftreten eines Blutdruckabfalls sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Zufuhr von Kochsalz erfolgen. Ein vorübergehender Blutdruckabfall ist keine Kontraindikation für weitere Dosen, die normalerweise ohne weitere Schwierigkeiten gegeben werden können, nachdem sich der Blutdruck nach dem Volumenersatz wieder erholt hat.

Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz, die einen normalen oder erniedrigten Blutdruck haben, kann unter Lisinopril eine zusätzliche Erniedrigung des systemischen Blutdrucks auftreten. Diese Wirkung ist vorhersehbar und gewöhnlich kein Grund die Behandlung abzubrechen. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, kann eine Dosisreduzierung oder ein Abbruch der Therapie mit Lisinopril notwendig sein.

Hypotonie beim akuten Herzinfarkt

Die Behandlung mit Lisinopril darf bei Patienten mit einem akuten Herzinfarkt, bei denen das Risiko einer weiteren Verschlechterung der Hämodynamik nach einer Behandlung mit einem Vasodilatator besteht, nicht eingeleitet werden. Es handelt sich hierbei um Patienten mit einem systolischen Blutdruck von 100 mmHg oder niedriger oder um Patienten mit kardiogenem Schock. Während der ersten drei Tage nach dem Infarkt, sollte die Dosis reduziert werden, wenn der systolische Blutdruck 120 mmHg oder weniger beträgt. Die Erhaltungsdosen sollten auf 5 mg oder vorübergehend auf 2,5 mg reduziert werden, wenn der systolische Blutdruck 100 mmHg oder weniger beträgt. Bei anhaltender Hypotonie (systolischer Blutdruck weniger als 90 mmHg über mehr als 1 Stunde) sollte Lisinopril abgesetzt werden.

Aorten- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

Wie andere ACE-Hemmer auch sollte Lisinopril nur mit Vorsicht bei Patienten mit Mitralklappenstenose und erhöhtem linksventrikulärem Auswurfwiderstand, wie Aortenstenose oder hypertrophe Kardiomyopathie, verabreicht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80ml/min) sollte die anfängliche Dosis von Lisinopril entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten eingestellt werden (siehe Tabelle 1 im Abschnitt 4.2). Danach sollte die Dosierung je nach Ansprechen des Patienten auf die Behandlung angepasst werden. Die routinemäßige Kontrolle von Kalium und Kreatinin ist Teil der üblichen medizinischen Behandlung für diese Patienten.

Bei Patienten mit einerHerzinsuffizienzkann eine Hypotonie nach Beginn der Behandlung mit ACE-Hemmern zu einer weiteren Einschränkung der Nierenfunktion führen. Über akute Niereninsuffizienz, die normalerweise reversibel ist, wurde in diesem Zusammenhang berichtet.

Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder mit einer einseitigen Nierenarterienstenose bei Einzelniere, die mit ACE-Hemmern behandelt worden sind, wurden Erhöhungen des Blutharnstoffs und des Serumkreatinins beobachtet, die normalerweise nach Absetzen der Therapie reversibel waren. Dies ist besonders wahrscheinlich bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz. Wenn gleichzeitig eine renovaskuläre Hypertonie vorhanden ist, ist das Risiko für eine schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz erhöht. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter sorgfältiger medizinischer Überwachung mit niedrigen Dosen und unter vorsichtiger, schrittweiser Dosiserhöhung begonnen werden. Da eine Behandlung mit Diuretika zu den oben genannten Erscheinungsformen beitragen kann, sollten diese abgesetzt werden und die Nierenfunktion sollte während der ersten Therapiewochen mit Lisinopril überwacht werden.

Einige hypertensive Patientenohne eine offensichtlich vorbestehende Nierenerkrankung zeigten einen Anstieg im Blutharnstoff und Serumkreatinin, der gewöhnlich leicht und vorübergehend war, insbesondere wenn Lisinopril zusammen mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Normalerweise tritt dieses eher bei Patienten mit vorbestehender Nierenschädigung auf. Eine Dosisreduktion und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder Lisinoprils können erforderlich sein.

Bei akutem Herzinfarktsollte eine Behandlung mit Lisinopril bei Patienten mit Symptomen einer renalen Dysfunktion, definiert als Serumkreatininkonzentration größer 177 µmol/l und/oder einer Proteinurie von mehr als 500 mg/24 h nicht erfolgen. Wenn sich unter der Behandlung mit Lisinopril eine renale Dysfunktion entwickelt (Serumkreatininkonzentration größer 265 µmol/l oder Verdopplung des Serumkreatininwertes im Vergleich zu Behandlungsbeginn) sollte der Arzt den Abbruch der Behandlung mit Lisinopril in Erwägung ziehen.

Überempfindlichkeitsreaktion/angioneurotisches Ödem

Bei mit ACE-Hemmern, inklusive Lisinopril, behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen über das Auftreten angioneurotischer Ödeme des Gesichtes, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet. Diese können zu jederzeit während der Behandlung auftreten. In diesen Fällen, sollte Lisinopril sofort abgesetzt werden und eine geeignete Behandlung und Überwachung eingeleitet werden, um eine vollständige Rückbildung der Symptome sicher zu stellen, bevor die Patienten entlassen werden. Auch in den Fällen, in denen die Schwellung nur die Zunge betrifft, ohne Atemnot, benötigen die Patienten unter Umständen eine längere Beobachtung, da eine Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreichend wirksam sein kann.

Sehr selten, wurde über Todesfälle bedingt durch angioneurotische Ödeme unter Beteiligung eines Kehlkopf- oder Zungenödems berichtet. Bei Patienten, bei denen die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind, tritt voraussichtlich eine Atemwegsobstruktion auf, insbesondere bei Patienten mit einer Operation der Atemwege in der Vorgeschichte. In diesen Fällen sollten sofort Notfallmaßnahmen ergriffen werden. Diese können die Gabe von Adrenalin und/oder das Freihalten der Luftwege sein. Der Patient sollte bis zum vollständigen und anhaltenden Rückgang der Symptome unter enger medizinischer Bewachung bleiben.

ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger ein angioneurotisches Ödem als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Patienten mit einem angioneurotischen Ödem in der Vorgeschichte, das nicht in Zusammenhang mit einer Therapie mit einem ACE-Hemmer stand, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines angioneurotischen Ödems unter der Gabe eines ACE-Hemmers (siehe Abschnitt 4.3).

Anaphylaktische Reaktionen bei Hämodialysepatienten

Bei Patienten, die mit High-Flux-Membranen (z.B. AN 69) dialysiert wurden und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, wurde über das Auftreten von anaphylaktischen Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten sollte die Verwendung einer anderen Dialysemembran in Erwägung gezogen werden oder Antihypertensiva einer anderen Klasse verwendet werden.

Anaphylaktische Reaktionen während LDL-Lipoprotein-Apherese

In seltenen Fällen haben Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie während einer LDL-Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat, eine lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktion entwickelt.Diese Reaktionen konnten durch zeitweilige Unterbrechung der ACE-Hemmer Therapie vor jeder Apherese vermieden werden.

Desensibilisierung

Bei Patienten, die ACE-Hemmer während einer Desensibilisierungstherapie (z.B. gegen Insektengifte) erhielten, sind lang andauernde anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn die ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurde. Allerdings traten sie nach nochmaliger versehentlicher Verabreichung des Arzneimittels erneut auf.

Leberinsuffizienz

Sehr selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt und bis zu einer fulminanten Nekrose fortschreitet und sich (manchmal) bis hin zum Tod weiterentwickelt. Die genauen Abläufe bei diesem Syndrom sind nicht bekannt. Patienten, die Lisinopril erhalten und eine Gelbsucht entwickeln oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzymwerte zeigen, sollten Lisinopril absetzen und entsprechend medizinisch behandelt werden.

Neutropenie/Agranulozytose

Bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten wurde über das Auftreten von Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne zusätzliche Komplikationsfaktoren, tritt eine Neutropenie selten auf. Neutropenie und Angranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Lisinopril sollte mit äußerster Vorsicht bei Patienten mit einer kollagen-vasculären Erkrankung angewendet werden, sowie bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie sowie bei Patienten, die mit Allopurinol oder Procainamid behandelt werden oder einer Kombination dieser Faktoren. Dieses gilt insbesondere, wenn eine Nierenfunktionsstörung vorbesteht. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in einigen wenigen Fällen auf eine intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen. Wenn Lisinopril bei diesen Patienten angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle des weißen Blutbildes angezeigt. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, jedes Anzeichen einer Infektion mitzuteilen.

Ethnische Zugehörigkeit

ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu angioneurotischen Ödemen als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe.

Wie andere ACE-Hemmer kann Lisinopril bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe einen geringeren blutdrucksenkenden Effekt haben als bei nicht-schwarzen Patienten, möglicherweise verursacht durch eine höhere Prävalenz von niedrigen Reninwerten bei der schwarzen hypertensiven Bevölkerung.

Husten

Unter einer Therapie mit ACE-Hemmern ist über Husten berichtet worden. Charakteristischerweise ist dieser Husten nicht-produktiv, anhaltend und verschwindet nach Absetzen der Therapie. ACE-Hemmer induzierter Husten sollte als Teil einer Hustendifferentialdiagnose berücksichtigt werden.

Operationen/Anästhesie

Bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen oder auch während der Anästhesie durch Substanzen, die eine Hypotonie hervorrufen können, kann Lisinopril sekundär die Bildung von Angiotension II blockieren als Folge einer kompensatorischen Freisetzung von Renin. Falls eine Hypotonie aufgrund dieses Mechanismus auftritt, kann diese durch Volumenersatz korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Bei einigen Patienten, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Lisinopril behandelt wurden, konnte ein Ansteigen des Serumkaliumspiegels beobachtet werden. Zu den Patienten mit einem erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie gehören Patienten mit einer Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und Patienten, die gleichzeitig kaliumsparende Diuretika, Kaliumzusatzstoffe oder kaliumhaltige Salze einnehmen, oder Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die mit einem Ansteigen des Serumkaliumspiegels verbunden sind (z.B. Heparin). Wenn eine gleichzeitige Gabe der vorgenannten Arzneimittel für notwendig erachtet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle des Serumkaliumspiegels zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit Diabetes mellitus

Bei Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollten während des ersten Monats der Behandlung mit einem ACE-Hemmer, der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft und Stillzeit

Lisinopril sollte während des ersten Trimesters der Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Lisinopril ist im 2. und 3. Trimester der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Lisinopril sobald wie möglich abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Die Anwendung von Lisinopril während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Diuretika

Wenn ein Diuretikum zusätzlich zur Therapie mit Lisinopril angewendet wird, ist der antihypertensive Effekt in der Regel additiv.

Bei Patienten, die bereits ein Diuretikum einnehmen und besonders bei den Patienten, die mit der Diuretikatherapie erst vor kurzem begonnen haben, kann es gelegentlich unter zusätzlicher Gabe von Lisinopril zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen. Die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen Hypotension unter Lisinopril kann vermindert werden, indem das Diuretikum vor Behandlungsbeginn mit Lisinopril abgesetzt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Kaliumzusatzstoffe, kaliumsparende Diuretika oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe

Obwohl die Serumkaliumspiegel in den klinischen Studien üblicherweise innerhalb normaler Grenzen lagen, trat bei einigen Patienten eine Hyperkaliämie auf. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Anwendung kaliumsparender Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), von Kaliumzusatzstoffen oder von kaliumhaltigen Salzersatzstoffen. Die Anwendung von Kaliumzusatzstoffen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen kann zu einem erheblichen Anstieg der Serumkaliumwerte führen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Wenn Lisinopril zusammen mit einem kaliumausscheidenden Diuretikum verabreicht wird, kann die diuretika-induzierte Hypokaliämie dadurch abgemildert wird.

Lithium

Unter der gleichzeitigen Gabe von Lithium und ACE-Hemmern wurde über einen reversiblen Anstieg der Serumlithiumkonzentrationen und der Lithiumtoxizität berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann das Risiko einer Lithiumintoxikation erhöhen und eine bereits bestehende erhöhte Lithiumtoxizität in Kombination mit ACE-Hemmern noch weiter verstärken. Die Anwendung von Lisinopril zusammen mit Lithium ist nicht zu empfehlen. Falls die Kombination dennoch als notwendig erachtet wird, sollte der Serumlithiumspiegel sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nichtsteroidale entzündungshemmende Antirheumatika (NSAR) einschließlich Acetylsalicylsäure ≥ 3g/Tag

Die Langzeitanwendung von NSAR kann den antihypertensiven Effekt eines ACE-Hemmers reduzieren. NSAR und ACE-Hemmer haben eine additive Wirkung auf den Anstieg des Serumkaliums und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind normalerweise reversibel. Selten, kann eine akute Niereninsuffizienz auftreten, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wie z.B. bei älteren und dehydrierten Patienten.

Andere blutdrucksenkende Mittel

Die gleichzeitige Einnahme dieser Arzneimittel kann die blutdrucksenkende Wirkung von Lisinopril verstärken. Die gleichzeitige Verabreichung von Glyceroltrinitrat und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck zusätzlich senken.

Trizyklische Antidepressiva / Antipsychotika / Anästhetika

Die gleichzeitige Gabe bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einer weiteren Absenkung des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können den blutdrucksenkenden Effekt der ACE-Hemmer abschwächen.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) zu einer Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung mit dem Risiko einer Hypoglykämie führen kann. Dieses Phänomen trat häufiger in den ersten Wochen der kombinierten Behandlung und bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz auf.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, Beta-Blocker, Nitrate

Lisinopril kann zusammen mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosierungen), Thrombolytika, Beta-Blocker und/oder Nitraten angewendet werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Lisinopril sollte im ersten Trimenon der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Ist eine Schwangerschaft geplant oder bestätigt, sollte die Umstellung auf eine alternative Therapie so schnell wie möglich erfolgen. Beim Menschen wurden keine kontrollierten Studien mit ACE-Hemmern durchgeführt, aber eine begrenzte Anzahl von Fällen mit Exposition im ersten Trimenon zeigte, dass keine Missbildungen aufgrund von Fetotoxizität, wie weiter unten beschrieben, aufgetreten sind.

Lisinopril ist während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Von einer längeren ACE-Hemmer Exposition während des zweiten und dritten Trimesters ist bekannt, dass sie Fetotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Ossifikation des Schädels) und neonatale Toxizität (Niereninsuffizienz, Hypotonie, Hyperkaliämie) induziert (siehe auch Abschnitt 5.3).

Sollte es während oder nach dem zweiten Schwangerschaftstrimenon zu einer Exposition mit Lisinopril gekommen sein, wird eine Ultraschalluntersuchung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Kinder, deren Mütter Lisinopril eingenommen haben, sollten sorgfältig im Hinblick auf eine Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie überwacht werden. Lisinopril, das plazentagängig ist, wurde mit einigem klinischen Nutzen durch Peritonealdialyse aus dem neonatalen Kreislauf entfernt und kann theoretisch auch durch Austauschtransfusion entfernt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lisinopril beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Lisininopril geht jedoch bei Ratten in die Muttermilch über. Die Anwendung von Lisinopril während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen sollte beachtet werden, dass gelegentlich Benommenheit oder Müdigkeit auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Behandlung mit Lisinopril und anderen ACE-Hemmern mit der folgenden Häufigkeit beobachtet und berichtet:

Sehr häufig (10%), häufig (1%, <10%), gelegentlich (0,1%, <1%), selten (0,01%, <0,1%), sehr selten (<0,01%) einschließlich Einzelfälle.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Selten: Verminderung des Hämoglobins, Verminderung des Hämatokrits.

Sehr selten: Knochenmarksdepression, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), hämolytische Anämie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankung

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Hypoglykämie

Nervensystem und psychische Störungen

Häufig: Benommenheit, Kopfschmerz

Gelegentlich: Stimmungsschwankungen, Parästhesien, Schwindel, Geschmacksstörungen, Schlafstörungen

Selten: geistige Verwirrung

Störungen des Herz/Kreislauf Systems

Häufig: orthostatische Wirkungen (einschließlich Hypotonie)

Gelegentlich: Herzinfarkt oder zerebrovasuläres Ereignis, möglicherweise sekundär nach einem übermäßigen Blutdruckabfall bei Patienten mit hohem Risiko (siehe Abschnitt 4.4.), Herzklopfen, Tachykardie, Raynaud-Syndrom

Störungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Husten

Gelegentlich: Rhinitis

Sehr selten: Bronchospasmus, Sinusitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie

Störungen des Magen-Darm-Trakts

Häufig: Durchfall, Erbrechen

Gelegentlich: Übelkeit, Bauchschmerzen und Verdauungsstörungen

Selten: Mundtrockenheit

Sehr selten: Pankreatitis, intestinales angioneurotisches Ödem, Hepatitis, entweder hepatozellulär oder cholestatisch, Gelbsucht und Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4)

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, Juckreiz

Selten: allergisches/ angioneurotisches Ödem: angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfs (siehe Abschnitt 4.4), Urtikaria, Alopezie, Psoriasis

Sehr selten: Diaphorese, Pemphigus, toxische, epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme

Es wurde von einem Symptomenkomplex berichtet, der eines oder mehrere der folgenden Symptome aufweisen kann:

Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Gelenkbeschwerden/Arthritis, positive antinukleare Antikörper (ANA), erhöhte Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, Hautausschlag, Photosensitivität und andere dermatologische Erscheinungen können ebenfalls auftreten.

Störungen des Harn- und Genitalsystems

häufig: Nierenfunktionsstörungen

selten: Urämie, akutes Nierenversagen

sehr selten: Oligurie/Anurie

Störungen des Fortpflanzungssystems und der Brust

Gelegentlich: Impotenz

Selten: Gynäkomastie

Allgemeine Störungen und Erscheinungen am Applikationsort

Gelegentlich: Müdigkeit, Schwäche

Untersuchungen

Gelegentlich: Anstieg des Blutharnstoffs, Anstieg des Serumkreatinin, Anstieg der Leberenzyme, Hyperkaliämie

Selten: Anstieg des Serumbilirubins, Hyponatriämie

4.9 Überdosierung

Zur Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Symptome, die in Zusammenhang mit einer Überdosierung eines ACE-Hemmers gebracht werden, sind: Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Herzklopfen, Bradykardie, Benommenheit, Ängstlichkeit und Husten.

Die empfohlene Maßnahme einer Überdosierung ist eine intravenöse Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung. Beim Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in die Schocklage gebracht werden. Falls verfügbar, kann ebenfalls eine Behandlung mit Angiotensin-II-Infusion und /oder intravenösen Katecholaminen in Erwägung gezogen werden. Wenn die Einnahme noch nicht lange zurückliegt, müssen Maßnahmen ergriffen werden, die darauf ausgerichtet sind, Lisinopril aus dem Körper zu entfernen (z.B. Erbrechen, Magenspülung, Verabreichung von Adsorbenzien und Natriumsulfat). Lisinopril kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapieresistenter Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Vitalfunktion, Serumelektrolyte und die Kreatininkonzentration sollten häufig kontrolliert werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-converting-Enzym-Hemmer

ATC-Code:C09A A03

Lisinopril ist ein Peptidyldipeptidase-Inhibitor.

Es hemmt das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), das die Umwandlung von Angiotensin I zum vasokonstriktorischen Peptid Angiotensin II katalysiert. Angiotensin II stimuliert ebenfalls die Aldosteronsekretion durch die Nebennierenrinde. Eine Hemmung des ACE führt zu einer verminderten Konzentration an Angiotensin II, das zu einer verminderten vasokonstriktorischen Aktivität und zu einer verringerten Aldosteronsekretion führt. Letzteres kann zu einem Anstieg der Serumkaliumkonzentration führen.

Obwohl man davon ausgeht, dass der Mechanismus, durch den Lisinopril zu einer Blutdrucksenkung führt, primär in der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besteht, wirkt Lisinopril auch bei Patienten mit niedriger Reninausschüttung blutdrucksenkend. ACE ist identisch mit Kininase II, einem Enzym, das Bradykinin abbaut. Ob erhöhte Bradykininspiegel (Bradykinin ist ein potentes vasodilatorisches Peptid) eine Rolle in der therapeutischen Wirkung von Lisinopril spielt, muss noch geklärt werden.

Die Wirkung von Lisinopril in Bezug auf Mortalität und Morbidität bei Herzinsuffizienz wurde mit Hilfe eines Vergleichs einer hohen Dosis (32,5 oder 35 mg einmal täglich) gegen eine niedrige Dosis (2,5 oder 5 mg einmal täglich) untersucht. In einer Studie mit 3164 Patienten und einem mittleren Beobachtungszeitraum von 46 Monaten bei den überlebenden Patienten, verringerte eine hohe Dosis Lisinopril das Risiko beim kombinierten Endpunkt "Mortalität jeder Ursache" und "Hospitalisierung aus allen Gründen" um 12% (p=0.002) und "Mortalität jeder Ursache" und "kardiovaskuläre Hospitalisierung" um 8% (p=0.036) verglichen mit der niedrigen Dosierung. Bei "Mortalität jeder Ursache" (8%; p=0.128) und bei "kardiovaskulärer Mortalität" (10%; p=0.073) wurde eine Minimierung des Risikos beobachtet. In einer post hoc-Analyse war die Hospitalisierung auf Grund einer Herzinsuffizienz von Patienten, die mit hoch dosierten Lisinopril behandelt wurden um 24% (p=0.0002) vermindert im Vergleich zu niedrig dosierten Lisinopril. Die symptomatischen Vorteile waren bei Patienten, die mit niedriger Dosierung behandelt wurden, und Patienten, die mit höheren Dosierungen behandelt wurden, vergleichbar.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Nebenwirkungsprofile bei den mit hohen Lisinopril-Dosen behandelten Patienten und bei den mit niedrigen Lisinopril-Dosen behandelten Patienten in Art und Anzahl vergleichbar waren. Vorhersehbare Ereignisse auf Grund der ACE-Hemmung, wie Blutdruckabfall oder veränderte Nierenfunktion, waren kontrollierbar und führten selten zum Abbruch der Therapie. Husten trat seltener bei Patienten auf, die mit hohen Lisinopril-Dosen behandelt wurden, als bei Patienten, die mit niedrigen Lisinopril-Dosen behandelt wurden.

In der GISSI-3 Studie, die mit einem 2x2 faktoriellen Design zum Vergleich die Wirkung von Lisinopril und Glyceroltrinitrat, die entweder allein oder in Kombination über 6 Wochen bei 19.394 innerhalb von 24 Stunden nach einem akuten Herzinfarkt verabreicht wurden, führte Lisinopril zu einer statistisch signifikanten Verringerung des Mortalitätsrisikos um 11% gegenüber der Kontrollgruppe (2p=0.03). Die Risikoreduzierung mit Glyceroltrinitrat war nicht signifikant, aber die Kombination von Lisinopril und Glyceroltrinitrat führte zu einer signifikanten Risikoreduktion der Mortalität um 17% gegenüber der Kontrollgruppe (2p=0.02). In der Untergruppe der älteren (Alter > 70 Jahre) und weiblichen Patienten, die vorher als Patienten mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko definiert wurden, wurde ein signifikanter Vorteil für den kombinierten Endpunkt Mortalität und Herzfunktion beobachtet. Der kombinierte Endpunkt für alle Patienten sowie für die Untergruppe mit hohem Risiko zeigte zum Zeitpunkt 6 Monate auch einen signifikanten Vorteil für die Patienten, die mit Lisinopril oder Lisinopril plus Glyceroltrinitrat über 6 Wochen behandelt

wurden, was auf eine prophylaktische Wirkung von Lisinopril hindeutet. Wie bei jeder Behandlung mit einem Vasodilatator erwartet, war die Behandlung mit Lisinopril mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen verbunden, aber nicht mit einer proportionalen Erhöhung der Mortalität.

In einer doppelblinden, randomisierten, Multicenterstudie, wurde Lisinopril bei 335 Hypertonikern mit Typ II Diabetes und beginnender Nierenschädigung, die durch eine Mikroalbuminurie gekennzeichnet war, mit einem Kalziumkanalblocker verglichen. Lisinopril 10 mg bis 20 mg einmal täglich über 12 Monate reduzierte den systolischen/diastolischen Blutdruck um 13/10 mmHg und die Ausscheidungsrate von Albumin im Urin um 40%. Verglichen mit dem Kalziumkanalblocker, der eine ähnlich hohe Blutdrucksenkung bewirkte, zeigte sich bei den mit Lisinopril behandelten Patienten eine signifikant höhere Verringerung der Ausscheidungsrate von Albumin im Urin. Dieses deutet darauf hin, dass die ACE-hemmende Wirkung von Lisinopril die Mikroalbuminurie durch direkten Angriff am Nierengewebe zusätzlich zum blutdrucksenkenden Effekt verringerte.

Die Behandlung mit Lisinopril beeinträchtigt nicht die Kontrolle des Glukosespiegels. Das zeigt sich darin, dass es auf der Ebene des Glykohämoglobins (HbA1_c) keine signifikanten Wirkungen entfaltet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Lisinopril ist ein oral wirksamer ACE-Hemmer, der keine Sulfhydrylgruppe enthält.

Absorption

Die maximale Plasmakonzentration wird ca. 7 Stunden nach oraler Einnahme von Lisinopril erreicht, obwohl bei Patienten mit akutem Herzinfarkt eine Tendenz zu einer geringen zeitlichen Verzögerung bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration bestand. Basierend auf der Wiederfindungsrate im Urin beträgt die mittlere Absorption von Lisinopril ungefähr 25%, mit einer Schwankungsbreite von 6-60% zwischen den Patienten über den untersuchten Dosierungsbereich (5-80 mg). Die absolute Bioverfügbarkeit ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz um ca. 16% reduziert. Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Resorption von Lisinopril.

Verteilung

Lisinopril wird anscheinend außer an das im Blut zirkulierende Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) nicht an Serumproteine gebunden. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Lisinopril die Blut-Hirn-Schranke nur schwer überwindet.

Ausscheidung

Lisinopril wird nicht metabolisiert und wird vollständig unverändert im Urin ausgeschieden. Nach Mehrfachdosierung von Lisinopril ergibt sich eine effektive Akkumulationshalbwertszeit von 12,6 Stunden. Die Clearance von Lisinopril bei gesunden Probanden beträgt ungefähr 50ml/min. Abnehmende Plasmakonzentrationen zeigen eine verlängerte terminale Phase, die nicht zur Arzneimittelakkumulation beiträgt. Diese terminale Phase ist vermutlich die Zeit, während der die Bindung von Lisinopril an ACE gesättigt ist. Sie ist nicht dosisproportional.

Leberschädigung

Im Vergleich zu gesunden Probanden führt die Beeinträchtigung der Leberfunktion bei Patienten mit Zirrhose zu einer Verminderung der Lisinoprilabsorption (ungefähr 30%, bestimmt durch Nachweis im Urin), aber zu einer Erhöhung der Exposition auf Grund einer verringerten Clearance (ungefähr 50%).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Durch eine eingeschränkte Nierenfunktion wird die Elimination von Lisinopril, das über die Nieren ausgeschieden wird, verringert. Dies wird klinisch nur relevant, wenn die glomeruläre Filtrationsrate unter 30ml/min liegt. Bei leichter bis mittlerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-80ml/min) war die durchschnittliche AUC lediglich um 13% erhöht, während eine bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 5-30ml/min) eine 4,5 fache Erhöhung der durchschnittlichen AUC beobachtet wurde.

Lisinopril kann durch Dialyse entfernt werden. Während der Dialyse verringerten sich die Plasmakonzentrationen von Lisinopril innerhalb von 4 Stunden um durchschnittlich 60%, wobei die Dialyse-Clearance zwischen 40 und 55 ml/min lag.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz besteht eine höhere Exposition gegenüber Lisinopril im Vergleich zu gesunden Probanden (im Durchschnitt erhöht sich die AUC um etwa 125%), aber auf Grund der Wiederfindungsrate von Lisinopril im Urin ist die Resorption in Vergleich zu gesunden Probanden um ca. 16% reduziert.

Ältere Patienten

Bei ältern Patienten sind im Vergleich zu jüngeren die Blutkonzentrationen und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve erhöht (um ca. 60%)

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die präklinischen Daten zur Sicherheit lassen auf Grundlage der üblichen Studien der allgemeinen Pharmakologie, Mehrfachdosistoxizität, Genotoxizität und des kanzerogenen Potenzials auf kein besonderes Risiko für den Menschen schließen. Für die Klasse der ACE-Hemmer wurde gezeigt, dass sie unerwünschte Wirkungen auf die Spätentwicklung des Fetus zeigen, die bis zum Tode des Fetus und anderen Fehlbildungen führen, die insbesondere den Schädel betreffen.

Über Fetotoxizität, intrauterine Wachstumsretardierung und offener Ductus Botalli wurde ebenfalls berichtet. Diese Entwicklungsanomalien werden vermutlich zum Teil durch einen direkten Einfluss der ACE-Hemmer auf das fetale Renin-Angiotensin System hervorgerufen und teilweise durch Ischämien als Folge der Hypotonie bei der Mutter, die auf einen verringerten fetalen Blutfluss mit der Folge einer verminderten Versorgung des Fetus mit Blut und Nährstoffen zurückzuführen sind.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Vorverkleisterte Maisstärke

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

zusätzlich für Lisibeta 10 mg, Lisibeta 20 mg:

Eisen(III)-oxid

Eisen(II,III)-oxid

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25ºC lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium Blister

Blister: 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Tel. 0821 / 748810

Fax 0821 / 74881420

Unsere Servicenummern für Sie:

Tel. 0800 / 7488100

Fax 0800 / 7488120

8. Zulassungsnummern

Lisibeta 2,5 mg Tabletten: 62558.00.00

Lisibeta 5 mg Tabletten: 62558.01.00

Lisibeta 10 mg Tabletten: 62558.02.00

Lisibeta 20 mg Tabletten: 62558.03.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

27.10.2005

10. Stand der Information

Juli 2007

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig