1. Bezeichnung des Arzneimittels

Lisinopril Atid 2,5 mg

Lisinopril Atid 5 mg

Lisinopril Atid 10 mg

Lisinopril Atid 20 mg

2. Qualitative und quantitative Zu­sammensetzung

Lisinopril Atid 2,5 mg:

1 Tablette enthält 2,5 mg Lisinopril als Lisinopril-Dihydrat.

Lisinopril Atid 5 mg:

1 Tablette enthält 5 mg Lisinopril als Lisinopril-Dihydrat.

Lisinopril Atid 10 mg:

1 Tablette enthält 10 mg Lisinopril als Lisinopril-Dihydrat.

Lisinopril Atid 20 mg:

1 Tablette enthält 20 mg Lisinopril als Lisinopril-Dihydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Lisinopril Atid 2,5 mg sind weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit dem Aufdruck „2.5“ auf einer Seite und beidseitiger Bruch­kerbe. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

Lisinopril Atid 5 mg sind weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit dem Aufdruck „5“ auf einer Seite und beidseitiger Bruch­kerbe.

Lisinopril Atid 2,5 mg und Lisinopril Atid 5 mg:

Die 2,5 mg und 5 mg Tablette kann in
2 gleich große Teile geteilt werden.

Lisinopril Atid 10 mg sind weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit dem Aufdruck „10“ auf einer Seite und beidseitiger Kreuz­bruchrille.

Lisinopril Atid 20 mg sind weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit dem Aufdruck „20“ auf einer Seite und beidseitiger Kreuz­bruchrille

Lisinopril Atid 10 mg und Lisinopril Atid 20 mg:

Die 10 mg und 20 mg Tablette kann in 4 gleich große Teile geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung einer Hypertonie.

Behandlung einer symptomatischen Herzinsuffizienz.

_____________________________________________

Lisinopril Atid steht in dieser Fachinformation für alle Stärken.

Kurzzeitige Behandlung (6 Wochen) von hämodynamisch stabilen Patienten innerhalb von 24 Stunden nach einem akuten Herzinfarkt.

- Nierenkomplikationen bei Diabetes mellitus

Behandlung von Nierenerkrankungen bei Bluthochdruck-Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und beginnender Nephropathie (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwen­dung

Lisinopril Atid sollte einmal täglich oral eingenommen werden. Wie alle Arznei­mittel, die einmal täglich eingenommen werden, sollte Lisinopril jeden Tag etwa um die gleiche Zeit eingenommen werden. Die Resorption von Lisinopril wird durch Mahl­zeiten nicht beeinflusst. Die Dosis sollte entsprechend den Besonderheiten des einzelnen Patienten und je nach Anspre­chen des Blutdrucks individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Tabletten werden mit der Bruchkerbe bzw. Kreuzbruchkerbe nach oben auf eine harte Unterlage gelegt. Durch Daumen­druck von oben können die Tabletten zerteilt werden, und zwar Lisinopril Atid 2,5 mg und 5 mg in 2 gleich große Teile und Lisinopril Atid 10 mg und 20 mg in 4 gleich große Teile.

Bluthochdruck

Lisinopril Atid kann als Monotherapie oder in Kombination mit Antihypertensiva aus anderen Klassen eingenommen werden.

Initialdosis

Bei Patienten mit Hypertonie beträgt die empfohlene Initialdosis 10 mg. Bei Patien­ten mit stark aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron System (insbesondere bei Pa­tienten mit renovaskulärem Bluthochdruck, Salz- und/oder Volumenmangel, Herz­dekompensation oder hochgradigem Blut­hochdruck) kann es nach Einnahme der Initialdosis zu einem starken Blutdruckabfall kommen. Bei diesen Patienten wird eine Initialdosis von 2,5 - 5 mg empfohlen, und die Behandlung sollte unter ärztlicher Über­wachung eingeleitet werden. Bei ein­geschränkter Nierenfunktion ist eine niedrigere Anfangsdosis erforderlich (siehe Tabelle 1).

Erhaltungsdosis

Die übliche wirksame Erhaltungsdosis beträgt 20 mg einmal täglich. Im Allgemeinen kann die Dosis erhöht werden, wenn der erwünschte therapeutische Effekt mit einer bestimmten Dosierung nicht inner­halb eines Zeitraums von 2 - 4 Wochen erreicht werden kann. Die in kontrollierten klinischen Langzeitstudien maximal ver­abreichte Dosis betrug 80 mg/Tag.

Anwendung bei Kindern mit Hypertonie im Alter von 6 ‑ 16 Jahren

Die empfohlene Initialdosis beträgt bei Patienten mit 20 bis < 50 kg Körpergewicht (KG) 2,5 mg einmal täglich und bei Patienten mit ≥ 50 kg KG 5 mg einmal täglich. Die Dosierung sollte individuell bis auf maximal 20 mg täglich bei Patienten mit einem KG von 20 bis < 50 kg und bis auf maximal 40 mg bei Patienten ≥ 50 kg KG angepasst werden. Dosen über 0,61 mg/kg KG (oder über 40 mg) wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion sind eine niedrigere Anfangsdosis oder verlängerte Dosierungsintervalle in Erwägung zu ziehen.

Patienten, die mit Diuretika behandelt werden

Nach Beginn der Behandlung mit Lisinopril Atid kann es zu einem sym­ptomatischen Blutdruckabfall kommen. Dies ist am wahrscheinlichsten bei Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika behandelt werden. Es ist Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten ein Volumen- und/oder Salzmangel vorliegen kann. Falls möglich, sollte die Diuretikatherapie 2 - 3 Tage vor Beginn der Therapie mit Lisinopril Atid beendet werden. Bei Patienten mit Bluthochdruck, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, sollte die Therapie mit Lisinopril mit einer Dosis von 5 mg begonnen werden. Die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel sollten überwacht werden. Die nach­folgende Dosierung von Lisinopril sollte je nach Ansprechen des Blutdrucks an­gepasst werden. Falls nötig, kann die Diuretikatherapie wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren­funktion sollte die Dosierung, wie in nach­stehender Tabelle 1 angegeben, auf Basis der Kreatinin-Clearance erfolgen.

Tabelle 1:

Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin-Clerance (ml/min)	Initialdosis (mg/Tag)
weniger als 10 ml/min (einschließlich Dialyse­patienten	2,5 mg*
10 - 30 ml/min	2,5 - 5 mg
31 - 80 ml/min	5 - 10 mg

*Die Dosierung und/oder Häufigkeit der Verabreichung sollte je nach Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden.

Die Dosis kann schrittweise erhöht werden, entweder bis der Blutdruck unter Kontrolle ist oder auf maximal 40 mg täglich.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit symptomatischer Herz­insuffizienz sollte Lisinopril Atid als Begleittherapie zu Diuretika und gegebenenfalls zu Digitalis oder Betablockern eingesetzt werden. Die Therapie mit Lisinopril kann mit einer Initialdosis von 2,5 mg einmal täglich begonnen werden, die unter ärztlicher Überwachung eingenommen werden sollte, um die Anfangswirkung auf den Blutdruck zu beobachten. Eine Erhöhung der Dosis von Lisinopril sollte folgendermaßen vorgenommen werden:

• in kleinen Schritten von maximal 10 mg

• das zeitliche Intervall zwischen den Dosiserhöhungen sollte mindestens 2 Wochen betragen

• bis zum Erreichen der maximalen vom jeweiligen Patienten tolerierten Dosis, jedoch höchstens bis zu einer Maxi­maldosis von 35 mg einmal täglich

Die Dosis sollte je nach Ansprechen des einzelnen Patienten auf die Behandlung angepasst werden. Bei Patienten mit einem hohen Risiko für eine Hypotonie, z. B. Patienten mit Salzmangel (mit oder ohne Hyponatriämie), Patienten mit Hypovolämie oder Patienten, die mit starken Diuretika behandelt worden sind, sollten diese Störungen möglichst vor einer Therapie mit Lisinopril Atid behoben werden. Die Nierenfunktion und die Serumkalium­konzentration sollten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Akuter Herzinfarkt

Die Patienten sollten je nach Bedarf die empfohlene Standardtherapie erhalten, wie z. B. Thrombolytika, Aspirin und Beta­blocker. Glyceroltrinitrat kann intravenös oder transdermal gleichzeitig mit Lisinopril Atid angewendet werden.

Initialdosis (während der ersten 3 Tage nach dem Infarkt)

Die Behandlung mit Lisinopril Atid kann innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome begonnen werden. Eine Behandlung sollte nicht eingeleitet werden, wenn der systolische Blutdruck niedriger als 100 mmHg ist. Die erste Dosis Lisinopril beträgt 5 mg oral, gefolgt von 5 mg nach
24 Stunden, 10 mg nach 48 Stunden und dann 10 mg einmal täglich. Patienten mit niedrigem systolischem Blutdruck bei Be­ginn der Behandlung (120 mmHg oder weniger) oder während der ersten 3 Tage nach dem Infarkt sollten eine niedrigere Dosis erhalten (2,5 mg oral) (siehe Abschnitt 4.4).

Bei beeinträchtigter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 80 ml/min) sollte die Initialdosis Lisinopril an die Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst werden (siehe Tabelle 1).

Erhaltungsdosis

Die Erhaltungsdosis beträgt 10 mg einmal täglich. Bei Vorliegen einer Hypotonie (systolischer Blutdruck 100 mmHg) kann die tägliche Erhaltungsdosis auf 5 mg reduziert werden. Falls notwendig, kann die Dosis weiter auf 2,5 mg reduziert werden. Bei anhaltender Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg über mehr als
1 Stunde) sollte Lisinopril Atid abgesetzt werden.

Die Behandlung sollte 6 Wochen lang fortgesetzt werden. Anschließend sollte der Patient erneut untersucht werden. Bei Patienten, die Symptome einer Herz­insuffizienz entwickeln, sollte die Be­handlung mit Lisinopril fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenkomplikationen beim Diabetes mellitus

Bei Bluthochdruck-Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und beginnender Nephro­pathie beträgt die Dosierung 10 mg Lisinopril einmal täglich. Bei Bedarf kann die Dosis auf 20 mg einmal täglich erhöht werden, um einen diastolischen Blutdruck im Sitzen von unter 90 mmHg zu erreichen.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 80 ml/min) sollte die Initialdosis für Lisinopril entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten an­gepasst werden (siehe Tabelle 1).

Anwendung bei Kindern

Zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern im Alter von > 6 Jahren mit Hypertonie gibt es begrenzte Erfahrungen, aber es liegen keine Erfahrungen bei anderen Anwendungsgebieten vor (siehe Abschnitt 5.1). Lisinopril wird bei Kindern zur Anwendung bei anderen Anwendungsgebieten außer bei Hypertonie nicht empfohlen.

Lisinopril wird nicht bei Kindern unter
6 Jahren oder bei Kindern mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR
< 30 ml/min/1,73 m2) empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

In klinischen Studien hat sich keine Ver­änderung des Wirksamkeits- oder Sicher­heitsprofils des Arzneimittels im Zusam­menhang mit dem Alter gezeigt. Wenn das fortgeschrittene Lebensalter jedoch mit einer verminderten Nierenfunktion ver­bunden ist, sollten die in Tabelle 1 an­gegebenen Richtlinien zur Bestimmung der Initialdosis von Lisinopril verwendet werden. Danach sollte die Dosis je nach Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden.

Anwendung bei Patienten nach Nieren­transplantation

Es liegen keine Erfahrungen mit der An­wendung von Lisinopril bei Patienten kurz nach einer Nierentransplantation vor. Daher wird bei diesen Patienten eine Behandlung mit Lisinopril Atid nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen anderen Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hemmer oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

• angioneurotisches Ödem in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer vorhergehenden Behandlung mit ACE-Hemmern

• angeborenes oder idiopathisches angioneurotisches Ödem

• zweites und drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor­sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Symptomatische Hypotonie

Eine symptomatische Hypotonie tritt bei Patienten mit unkompliziertem Bluthoch­druck selten auf. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Hypotonie bei Bluthochdruck-Patienten auftritt, die Lisinopril Atid erhal­ten, ist größer, wenn das Blutvolumen verringert worden ist (z. B. durch Diure­tikatherapie, salzarme Ernährung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen), oder die Pa­tienten unter schwerer reninabhängiger Hypertonie leiden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz - mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz - wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Diese tritt eher bei Patienten mit höheren Schweregraden der Herzinsuffizienz auf, was durch Verwendung von hoch dosierten Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder beeinträchtigter Nierenfunktion reflektiert sein kann. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie sollte der Therapiebeginn und die Dosiseinstellung sorgfältig überwacht werden. Ähnliche Überlegungen treffen für Patien­ten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulären Erkrankungen zu, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Herzinfarkt oder zu einem zerebro­vaskulären Ereignis führen kann.

Beim Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und, falls notwendig, eine intravenöse Infu­sion einer physiologischen Kochsalzlösung erhalten. Ein vorübergehender Blutdruck­abfall ist keine Kontraindikation für weitere Dosen, die gewöhnlich ohne weitere Schwierigkeiten verabreicht werden kön­nen, sobald sich der Blutdruck nach dem Volumenersatz wieder erholt hat.

Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz und normalem oder niedrigem Blutdruck kann unter Lisinopril Atid eine zusätzliche Erniedrigung des systemischen Blutdrucks eintreten. Diese Wirkung ist vorhersehbar und gewöhnlich kein Grund für einen Abbruch der Therapie. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, kann eine Reduktion der Dosis oder ein Abbruch der Therapie mit Lisinopril Atid notwendig werden.

Hypotonie beim akuten Herzinfarkt

Eine Behandlung mit Lisinopril Atid darf bei Patienten mit einem akuten Herzinfarkt nicht eingeleitet werden, bei denen ein Risiko für eine weitere Verschlechterung der Hämodynamik nach einer Behandlung mit einem Vasodilatator besteht. Dabei handelt es sich um Patienten mit einem systolischen Blutdruck von 100 mmHg oder weniger, oder um Patienten mit kardio­genem Schock. Während der ersten 3 Tage nach dem Infarkt sollte die Dosis reduziert werden, wenn der systolische Blutdruck
120 mmHg beträgt. Die Erhaltungsdosen sollten auf 5 mg oder vorübergehend auf 2,5 mg reduziert werden, wenn der systolische Blutdruck 100 mmHg beträgt. Bei anhaltender Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg länger als 1 Stunde) sollte Lisinopril Atid abgesetzt werden.

Aorten- und Mitralklappenstenose/hyper­trophe Kardiomyopathie

Wie andere ACE-Hemmer sollte Lisinopril Atid nur mit Vorsicht bei Patienten mit Mitralklappenstenose und erhöhtem links­ventrikulärem Auswurfwiderstand, wie im Falle einer Aortenstenose oder einer hyper­trophen Kardiomyopathie, angewendet wer­den.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreati­nin-Clearance < 80 ml/min) sollte die an­fängliche Dosis von Lisinopril entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten ein­gestellt werden (siehe Tabelle 1 unter Abschnitt 4.2). Danach sollte die Dosierung je nach Ansprechen des Patienten auf die Behandlung angepasst werden. Die routinemäßige Kontrolle von Kalium und Kreatinin ist Teil der üblichen medizinischen Behandlung für diese Patienten.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Hypotonie nach Beginn einer Behand­lung mit ACE-Hemmern zu einer weiteren Einschränkung der Nierenfunktion führen. In diesem Zusammenhang ist über ein akutes, normalerweise reversibles Nieren­versagen berichtet worden.

Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder mit einer einseitigen Nierenarterienstenose bei Einzelniere, die mit ACE-Hemmern be­handelt worden sind, wurden Erhöhungen des Blutharnstoffs und des Serumkreatinins beobachtet, die normalerweise nach Ab­bruch der Therapie reversibel waren.

Dies ist besonders wahrscheinlich bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei gleich­zeitigem Bestehen einer renovaskulären Hypertonie ist das Risiko für eine schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz erhöht. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen und vorsichtiger, schrittweiser Dosiserhöhung begonnen werden. Da eine Behandlung mit Diuretika zu den oben genannten Erscheinungs­formen beitragen kann, sollten diese abgesetzt und die Nierenfunktion während der ersten Wochen einer Therapie mit Lisinopril Atid überwacht werden.

Bei einigen Hypertonie-Patienten ohne eine offensichtlich vorbestehende Nieren­erkrankung ist es, insbesondere wenn Lisinopril gemeinsam mit einem Diuretikum verabreicht wurde, zu erhöhten Harnstoff- und Serumkreatininspiegeln gekommen, die gewöhnlich gering und vorübergehend waren. Normalerweise tritt dies eher bei Patienten mit vorbestehender Nieren­schädigung auf. Unter Umständen ist eine Verminderung der Dosis und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder von Lisinopril Atid erforderlich.

Bei akutem Herzinfarkt sollte eine Be­handlung mit Lisinopril Atid bei Patienten mit Symptomen einer Nierenfunktions­störung (Serumkreatininkonzentration von
> 177 µmol/l und/oder eine Proteinurie von mehr als 500 mg/24 h) nicht erfolgen. Wenn sich eine Nierenfunktionsstörung unter Behandlung mit Lisinopril Atid entwickelt (Serumkreatininkonzentration
> 265 µmol/l oder eine Verdoppelung des Wertes vor der Behandlung) sollte der Arzt den Abbruch der Behandlung mit Lisinopril Atid in Erwägung ziehen.

Überempfindlichkeitsreaktionen angioneu­rotische Ödeme

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern, ein­schließlich Lisinopril, behandelt wurden, wurde gelegentlich über angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen sollte Lisinopril Atid sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung und Überwachung eingeleitet werden, um die vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung der Patienten zu gewährleisten. Auch bei den Patienten, bei denen nur die Zunge, ohne Atemnot, angeschwollen ist, ist unter Umständen eine längere Beobachtung notwendig, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreichend wirksam ist.

Sehr selten wurde über Todesfälle bedingt durch angioneurotische Ödeme in Zusam­menhang mit Kehlkopfödemen oder Zun­genödemen berichtet. Bei Patienten, bei denen die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind, tritt wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion auf, insbeson­dere bei Patienten mit einer Operation im Bereich der Atemwege in der Vorgeschich­te. In solchen Fällen sollte sofort eine Notfall­therapie eingeleitet werden. Diese kann in der Verabreichung von Adrenalin und/oder dem Freihalten der Luftwege bestehen. Der Patient sollte sorgfältig ärztlich überwacht werden, bis die Symptome vollständig und anhaltend beseitigt sind.

ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu angioneu­rotischen Ödemen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Bei Patienten mit einem angioneurotischem Ödem in der Anamnese, das nicht im Zu­sammenhang mit einer Therapie mit einem ACE-Hemmer stand, kann das Risiko für ein angioneurotisches Ödem unter Thera­pie mit einem ACE-Hemmer erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen).

Anaphylaktische Reaktionen bei Dialysepa­tienten

Bei Patienten, bei denen eine Dialyse mit High-Flux-Membranen (z. B. AN 69) durchgeführt wurde und die gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, sind anaphylaktische Reaktionen beschrie­ben worden. Deshalb sollte die Verwen­dung eines anderen Dialysemembrantyps in Erwägung gezogen werden oder Antihy­pertensiva einer anderen Klasse verwendet werden.

Anaphylaktische Reaktionen während einer LDL-Lipoprotein-Apherese

In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmern während einer LDL-Lipo­protein-Apherese mit Dextransulfat lebens­bedrohliche anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Diese Reaktionen wurden durch eine zeitweilige Unterbrechung der ACE-Hemmer Therapie vor jeder Apherese vermieden.

Hyposensibilisierung

Bei Patienten, die ACE-Hemmer während einer Hyposensibilisierungsbehandlung er­hielten (z. B. Insektengift), sind anaphy­laktische Reaktionen aufgetreten. Bei den gleichen Patienten konnten diese Reaktio­nen vermieden werden, wenn die ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurden. Allerdings traten sie nach versehentlicher Verabreichung des Arzneimittels wieder auf.

Leberinsuffizienz

In sehr seltenen Fällen wurden ACE-Hem­mer mit einem Syndrom in Verbindung ge­bracht, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt, und sich zu einer fulminanten Nekrose und (manchmal) bis hin zum Tod weiterentwickelt. Der Patho­mechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die Lisinopril Atid erhalten und bei denen es zu Gelbsucht oder einer er­heblichen Erhöhung der Leberenzymwerte kommt, sollten Lisinopril Atid absetzen und entsprechend medizinisch behandelt werden.

Neutropenie/Agranulozytose

Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, ist über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet worden. Bei Patienten mit normaler Nieren­funktion und ohne weitere Komplikationen tritt selten eine Neutropenie auf. Neutro­penie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Lisinopril Atid sollte mit ausgesprochener Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen einer oder mehrere der nachfol­genden Faktoren zutreffen: Zu diesen Fak­toren zählen Patienten mit Gefäßkollageno­sen, Patienten unter Immunsuppressions­therapie oder Patienten die mit Allopurinol oder Procainamid behandelt werden. Dies gilt insbesondere, wenn eine Nierenfunk­tionsstörung vorbesteht. Bei einigen dieser Patienten kam es zu schweren Infektionen, die in einigen wenigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprachen. Wenn Lisinopril Atid bei solchen Patien­ten angewendet wird, empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle des weißen Blutbil­des. Die Patienten sollten angewiesen wer­den, jedes Anzeichen einer Infektion mitzu­teilen.

Ethnische Zugehörigkeit

ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu angioneu­rotischen Ödemen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Wie andere ACE-Hemmer senkt Lisinopril den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe unter Umständen weniger wirksam als bei Patienten mit anderer Hautfarbe. Dies ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz von niedrigen Reninwerten bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen.

Husten

Unter einer Therapie mit ACE-Hemmern ist über Husten berichtet worden. Charakte­ristischerweise ist der Husten nicht produk­tiv, anhaltend und verschwindet beim Ab­setzen der Therapie. Im Rahmen einer Differentialdiagnose des Hustens sollte an einen Husten gedacht werden, der durch ACE-Hemmer induziert wurde.

Operationen/Anästhesie

Lisinopril kann die Bildung von Angiotensin II als Folge einer kompensatorischen Frei­setzung von Renin blockieren. Dies ist z. B. bei Patienten, die sich einer größeren Ope­ration unterziehen oder während einer An­ästhesie mit Substanzen, die eine Hypoten­sion hervorrufen können, möglich. Sollte eine Hypotonie auftreten und auf diesen Mechanismus zurückgeführt werden, kann diese durch Volumenersatz korrigiert wer­den.

Hyperkaliämie

Eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels wurde bei einigen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Lisinopril, behandelt wurden. Bei folgenden Patienten besteht ein Risiko für die Ent­wicklung einer Hyperkaliämie: Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, gleichzeitige Anwendung von kaliumspa­renden Diuretika, von Kaliumzusatzstoffen oder von kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, oder Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die mit einer Erhöhung des Serumkaliumspiegels verbunden sind (z. B. Heparin). Eine regelmäßige Kontrolle des Serumkaliumspiegels wird empfohlen, wenn die gleichzeitige Anwendung der oben genannten Arzneimittel für notwendig erachtet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit Diabetes

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte eine engmaschige Kontrolle des Blutzuckers im ersten Monat der Behandlung mit einem ACE-Hemmer durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Lithium

Eine Kombination von Lithium und Lisinopril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft und Stillzeit

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arznei­mitteln und sonstige Wechselwirkungen

Diuretika

Wenn ein Diuretikum zusätzlich zur Thera­pie mit Lisinopril angewendet wird, ist die antihypertensive Wirkung in der Regel addi­tiv. Bei Patienten, die bereits mit Diuretika behandelt werden und insbesondere bei solchen, bei denen erst vor kurzem mit der Therapie begonnen wurde, kann es gele­gentlich zu einem übermäßigen Blutdruck­abfall kommen, wenn Lisinopril zusätzlich verabreicht wird. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer symptomatischen Hypotonie unter Lisinopril kann vermindert werden, indem das Diuretikum vor Beginn der Behandlung mit Lisinopril Atid abgesetzt wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.2).

Kaliumzusatzstoffe, kaliumsparende Diure­tika oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe

Obwohl die Serumkaliumspiegel in den kli­nischen Studien üblicherweise innerhalb normaler Grenzwerte lagen, trat bei einigen Patienten eine Hyperkaliämie auf. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Anwendung kaliumsparender Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), von Kaliumzusatzstoffen oder von kaliumhaltigen Salzersatzstoffen. Die Anwendung kalium­sparender Diuretika, von Kaliumzusatz­stoffen oder von kaliumhaltigen Salzen kann zu einem erheblichen Anstieg der Serumkaliumwerte führen, insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren­funktion. Wenn Lisinopril zusammen mit einem kaliumausscheidenden Diuretikum verabreicht wird, besteht die Möglichkeit, dass die durch das Diuretikum induzierte Hypokaliämie gebessert (abgemildert) wird.

Lithium

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern wurde über einen reversiblen Anstieg der Serumlithium­konzentration und der Lithiumtoxizität berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöhen und eine bereits beste­hende erhöhte Lithiumtoxizität in Kombination mit ACE-Hemmern noch weiter verstärken. Die gleichzeitige An­wendung von ACE-Hemmern und Lithium wird nicht empfohlen. Wird die Kombination dennoch als notwendig erachtet, sollten die Serumlithiumwerte sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nichtsteroidale entzündungshemmende Antirheumatika (NSARs) einschließlich Acetylsalicylsäure 3 g/Tag

Die Anwendung von NSARs als Lang­zeittherapie kann die blutdrucksenkende Wirkung eines ACE-Hemmers reduzieren. NSARs und ACE-Hemmer haben eine additive Wirkung auf den Anstieg des Serumkaliums und können zu einer Ver­schlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind normalerweise reversibel. In seltenen Fällen kann ein aku­tes Nierenversagen auftreten, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren­funktion wie z. B. bei älteren oder dehydrierten Patienten.

Gold-Verbindungen

Nitritoide Reaktionen (Symptome einer Vasodilatation einschließlich Hautrötung, Übelkeit, Schwindel und Hypotonie, die sehr schwerwiegend sein können) nach einer Gold Injektion (z. B. Natriumaurothio­malat) sind bei Patienten die eine ACE Hemmer Therapie erhalten häufiger berich­tet worden.

Andere blutdrucksenkende Mittel

Die gleichzeitige Anwendung dieser Mittel kann die blutdrucksenkenden Wirkungen von Lisinopril Atid erhöhen. Die gleichzei­tige Verabreichung zusammen mit Glyce­roltrinitrat und anderen Nitraten oder ande­ren Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter erniedrigen.

Tricyclische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, tricyclischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einem weiteren Abfall des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdruck­senkende Wirkung von ACE-Hemmern reduzieren.

Antidiabetika

Aus epidemiologischen Studien haben sich Hinweise ergeben, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika) zu einer erhöhten blutzuckersenkenden Wirkung mit dem Risiko einer Hypo­glykämie führen kann. Dieses Phänomen trat mit größerer Wahrscheinlichkeit in den ersten Wochen einer kombinierten Be­handlung und bei Patienten mit Nieren­insuffizienz auf.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, Betablo­cker, Nitrate

Lisinopril Atid kann zusammen mit Acetyl­salicylsäure (in kardiologischen Dosierun­gen), Thrombolytika, Betablockern und/­oder Nitraten verwendet werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiolo­gischen Daten hinsichtlich eines terato­genen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwanger­schaftstrimesters vor; ein geringfügig er­höhtes Risiko kann jedoch nicht aus­geschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als not­wendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwan­gere umgestellt werden. Wird eine Schwan­gerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu be­enden und, wenn erforderlich, eine alter­native Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters feto­toxische Effekte (verminderte Nieren­funktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwanger­schaftstrimester werden Ultraschallunter­suchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer ein­genommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Lisinopril in der Stillzeit vorliegen, wird Lisinopril Atid nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzu­ziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtig­keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Benommenheit oder Müdigkeit auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind während einer Behandlung mit Lisino­pril und anderen ACE-Hemmern beobach­tet und berichtet worden.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: 1/10

Häufig: 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich: 1/1.000 bis < 1/100

Selten: 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000

Häufigkeit nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Selten:

Verminderung des Hämoglobins, Vermin­derung des Hämatokrits

Sehr selten:

Knochenmarkdepression, Anämie, Throm­bozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), hämolytische Anämie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankung

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten:

Hypoglykämie

Nervensystem und psychische Störungen

Häufig:

Benommenheit, Kopfschmerz

Gelegentlich:

Stimmungsschwankungen, Parästhesie, Schwindel, Geschmacksstörungen, Schlaf­störungen

Selten:

geistige Verwirrung

Häufigkeit nicht bekannt:

depressive Symptome, Synkope

Störungen des Herz-/Kreislaufsystems

Häufig:

orthostatische Wirkungen (einschließlich Hypotonie)

Gelegentlich:

Herzinfarkt oder zerebrovaskuläres Ereig­nis, möglicherweise sekundär nach einem übermäßigen Blutdruckabfall bei Patienten mit hohem Risiko (siehe Abschnitt 4.4), Herzklopfen, Tachykardie, Raynaud-Syndrom

Störungen der Atemwege des Brustraums und des Mediastinums

Häufig:

Husten

Gelegentlich:

Rhinitis

Sehr selten:

Bronchospasmus, Sinusitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie

Störungen des Magen-Darm-Trakts

Häufig:

Durchfall, Erbrechen

Gelegentlich:

Übelkeit, Bauchschmerzen und Verdau­ungsstörungen

Selten:

Mundtrockenheit.

Sehr selten:

Pankreatitis, intestinales angioneurotisches Ödem, Hepatitis, entweder hepatozellulär oder cholestatisch, Gelbsucht, Leberinsuffi­zienz

Störungen der Haut und des Unterhaut­gewebes

Gelegentlich:

Hautausschlag, Juckreiz, allergisches/­angioneurotisches Ödem: angioneuro­tisches Ödem des Gesichts, der Extre­mitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes (siehe Abschnitt 4.4)

Selten:

Urtikaria, Alopezie, Psoriasis

Sehr selten:

Diaphorese, Pemphigus, toxische epider­male Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syn­drom, Erythema multiforme, Pseudolym­phom der Haut

Häufigkeit nicht bekannt:

Es wurde von einem Symptomenkomplex berichtet, der eines oder mehrere der folgenden Symptome beinhalten kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Gelenkschmer­zen/Arthritis; positive antinukleäre Antikör­per (ANA), erhöhte Blutkörperchensen­kungsgeschwindigkeit (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, Hautausschlag, Photo­sensitivität und andere dermatologische Er­scheinungsformen können ebenfalls auftre­ten.

Störungen des Harn- und Genitalsystems

Häufig:

Nierenfunktionsstörungen

Selten:

Urämie, akutes Nierenversagen.Sehr selten:

Oligurie/Anurie

Störungen des Fortpflanzungssystems und der Brust

Gelegentlich:

Impotenz

Selten:

Gynäkomastie

Allgemeine Störungen und Erscheinungen am Applikationsort

Gelegentlich:

Müdigkeit, Schwäche

Untersuchungen

Gelegentlich:

Anstieg des Blutharnstoffs, Anstieg des Serumkreatinins, Anstieg der Leberenzy­me, Hyperkaliämie

Selten:

Anstieg des Serumbilirubins, Hyponatri­ämie

Sicherheitsdaten aus klinischen Studien lassen darauf schließen, dass Lisinopril von pädiatrischen Patienten mit Hyper­tonie im Allgemeinen gut vertragen wird und das Sicherheitsprofil in dieser Alters­gruppe mit dem bei Erwachsenen ver­gleichbar ist.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Zur Überdosierung beim Menschen stehen nur begrenzte Daten zur Verfügung. Sym­ptome, die mit der Überdosierung eines ACE-Hemmers in Zusammenhang ge­bracht werden, sind Hypotonie, Kreis­laufschock, Elektrolytstörungen, Nieren­versagen, Hyperventilation, Tachykardie, Herzklopfen, Bradykardie, Benommenheit, Ängstlichkeit und Husten.

Therapie einer Intoxikation

Die empfohlene Maßnahme bei Über­dosierung ist eine intravenöse Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung. Beim Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in die Schocklage gebracht werden. Falls verfügbar, kann ebenfalls eine Be­handlung mit einer Angiotensin-II-Infusion und/oder intravenösen Katecholaminen in Erwägung gezogen werden. Wenn die Einnahme noch nicht lange zurückliegt, müssen Maßnah­men ergriffen werden, die darauf abzielen, Lisinopril aus dem Körper zu eliminieren (z. B. Erbrechen, Magen­spülung, Verabreichung von Adsorbenzien und Natriumsulfat). Lisinopril kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Blut­kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapieresistenter Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Vitalfunktionen, Serumelektrolyte und die Kreatininkonzentrationen sollten häufig kontrolliert werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hem­mer

ATC-Code: C09A A03

Lisinopril ist ein Peptidyldipeptidase-Inhibi­tor. Es hemmt das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), das die Umwandlung von Angiotensin I zum vasokonstriktorischen Peptid Angiotensin II katalysiert. Angio­tensin II stimuliert ebenfalls die Aldoste­ronsekretion durch die Nebennierenrinde. Eine Hemmung des ACE führt zu ver­minderten Konzentrationen von Angiotensin II, das zu einer verminderten vaso­konstriktorischen Aktivität und zu einer verringerten Aldosteronsekretion führt. Letzteres kann zu einem Anstieg der Serumkaliumkonzentration führen. Obwohl man davon ausgeht, dass der Mecha­nismus, durch den Lisinopril den Blutdruck senkt, primär in der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besteht, wirkt Lisinopril auch bei Patienten mit niedriger Reninausschüttung blutdruck­senkend. ACE ist identisch mit Kininase II, einem Enzym, das Bradykinin abbaut. Ob erhöhte Bradykininspiegel (Bradykinin ist ein potentes vasodilatorisches Peptid) eine Rolle bei den therapeutischen Wirkungen von Lisinopril spielen, muss noch geklärt werden.

Die Wirkung von Lisinopril hinsichtlich der Mortalität und Morbidität bei Herz­insuffizienz wurde mit Hilfe eines Ver­gleichs einer hohen Dosis (32,5 mg oder
35 mg einmal täglich) mit einer niedrigen Dosis (2,5 mg oder 5 mg einmal täglich) untersucht. In einer Studie mit 3164 Patienten und einem mittleren Beob­achtungszeitraum von 46 Monaten bei den überlebenden Patienten verringerte eine hohe Dosis Lisinopril das Risiko beim kombinierten Endpunkt „Mortalität jeder Ursache“ und „Hospitalisierung aus allen Gründen“ um 12 % (p=0,002) und „Morta­lität jeder Ursache“ und „kardiovaskuläre Hospitalisierung“ um 8 % (p=0,036) im Vergleich zu der niedrigen Dosierung. Bei „Mortalität jeder Ursache“ wurde eine Minimierung des Risikos beobachtet (8 %; p=0,128), ebenso bei „kardiovaskuläre Mortalität“ (10 %; p = 0,073). In einer post hoc-Analyse war die Hospitalisierung auf Grund einer Herzinsuffizienz von Patienten, die mit hoch dosiertem Lisinopril behandelt wurden im Vergleich zu niedrig dosiertem Lisinopril um 24 % vermindert (p=0,002). Die symptomatischen Vorteile waren bei den mit den niedrigen Dosen behandelten Patienten und bei den mit den höheren Dosen behandelten Patienten vergleichbar.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Nebenwirkungsprofile bei den mit hohen Lisinopril-Dosen behandelten Patienten und bei den mit niedrigen Lisinopril-Dosen behandelten Patienten in der Art und An­zahl vergleichbar waren. Vorhersehbare Er­eignisse auf Grund der Hemmung des ACE, wie Blutdruckabfall oder veränderte Nierenfunktion, waren kontrollierbar und führten selten zum Abbruch der Therapie. Husten trat bei Patienten, die mit hohen Lisinopril-Dosen behandelt wurden, selte­ner auf als bei Patienten, die mit niedrigen Dosen behandelt wurden.

In der GISSI-3-Studie mit einem 2x2 faktoriellen Design zum Vergleich der Wirkungen von Lisinopril und Glycerol­trinitrat, die entweder allein oder in Kombination über 6 Wochen bei 19.394 Patienten innerhalb von 24 Stunden nach einem akuten Herzinfarkt verabreicht wurden, führte Lisinopril zu einer statistisch signifikanten Verringerung des Mortalitäts­risikos um 11 % gegenüber der Kontroll­gruppe (2p=0,03). Bei Glyceroltrinitrat war das Risiko nicht signifikant verringert, aber die Kombination von Lisinopril und Glycero­ltrinitrat führte zu einer signifikanten Reduk­tion des Mortalitätsrisikos um 17 % gegen­über der Kontrollgruppe (2p=0,02). In den Subpopulationen ältere (Alter > 70 Jahre) und weibliche Patienten, die vorher als Patienten mit einem hohen Mortalitätsrisiko definiert worden waren, wurde ein signifi­kanter Vorteil für den kombinierten End­punkt Mortalität und Herzfunktion beobach­tet. Der kombinierte Endpunkt für alle Patienten sowie für die Gruppen mit hohem Risiko zeigte zum Zeitpunkt 6 Monate auch einen signifikanten Vorteil für die mit Lisinopril oder für die mit Lisinopril plus Glyceroltrinitrat über 6 Wochen behandel­ten Patienten, was auf eine prophylaktische Wirkung von Lisinopril hindeutet. Wie bei jeder Behandlung mit einem Vasodilatator zu erwarten, war die Lisinopril-Therapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen verbunden, je­doch nicht mit einer proportionalen Er­höhung der Mortalität.

In einer doppelblinden, randomisierten Multicenterstudie, wurde Lisinopril bei
335 Hypertonikern mit Typ-2-Diabetes und beginnender Nierenschädigung, die durch Mikroalbuminurie gekennzeichnet war, mit einem Kalziumkanalblocker verglichen. Lisinopril 10 mg bis 20 mg einmal täglich über 12 Monate verringerte den systoli­schen/diastolischen Blutdruck um
13/10 mmHg und die Ausscheidungsrate von Albumin im Urin um 40 %. Im Vergleich zu dem Kalziumkanalblocker, der eine ähnlich hohe Blutdruckabsenkung bewirkte, zeigte sich bei den mit Lisinopril be­handelten Patienten eine höhere Ver­ringerung der Ausscheidungsrate von Albumin im Urin. Das deutet darauf hin, dass die ACE-hemmende Wirkung von Lisinopril die Mikroalbuminurie durch direkten Angriff am Nierengewebe zu­sätzlich zu seinem blutdrucksenkenden Effekt verringerte.

Eine Behandlung mit Lisinopril beeinträch­tigt nicht die Kontrolle des Glukosespiegels. Das zeigt sich darin, dass es auf der Ebene des Glykohämoglobins (HbA1c) keine signi­fikanten Wirkungen entfaltet.

In einer klinischen Studie mit 115 Kindern im Alter von 6 – 16 Jahren mit Hypertonie erhielten die Patienten, die weniger als 50 kg wogen, entweder 0,625 mg, 2,5 mg oder 20 mg Lisinopril einmal täglich und die Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 50 kg entweder 1,25 mg, 5 mg oder 40 mg Lisinopril einmal täglich. Am Ende der 2. Woche hatte das einmal täglich verabreichte Lisinopril den Blutdruck am Ende des Dosierungsintervalls dosisab­hängig gesenkt und bei Dosen von über 1,25 mg wurde eine konstante antihyper­tensive Wirksamkeit nachgewiesen.

Diese Wirkung wurde in einer Absetzphase bestätigt, in der der diastolische Blutdruck bei den Patienten, die randomisiert Placebo zugeordnet wurden, um etwa 9 mmHg mehr anstieg als bei den Patienten, die randomisiert weiter die mittleren oder hohen Dosen von Lisinopril erhielten. Die dosisabhängige blutdrucksenkende Wir­kung von Lisinopril war in mehreren demo­graphischen Subgruppen (Alter, Tanner-Stadium, Geschlecht und ethnische Zuge­hörigkeit) durchgängig zu beobachten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Lisinopril ist ein oral wirksamer ACE-Hem­mer, der keine Sulfhydrylgruppe enthält.

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Lisinopril werden maximale Plasmaspiegel innerhalb von ca. 7 Stunden erreicht, obwohl bei Patienten mit akutem Herzinfarkt eine Tendenz zu einer geringen zeitlichen Verzögerung bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentrationen bestand. Auf Basis des Nachweises im Urin beträgt die mittlere Absorption von Lisinopril ungefähr 25 % mit einer Schwankungs­breite von 6 – 60 % zwischen den Patienten für den untersuchten Dosis­bereich (5 - 80 mg). Die absolute Bio­verfügbarkeit ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz um ca. 16 % reduziert. Die Absorption von Lisinopril wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Verteilung

Lisinopril wird anscheinend außer an das im Blut zirkulierende Angiotensin-Conver­ting-Enzym (ACE) nicht an andere Plasma­proteine gebunden. Studien mit Ratten zeigen, dass Lisinopril die Blut-Hirn-Schranke nur schwer überwindet.

Ausscheidung

Lisinopril wird nicht verstoffwechselt und wird vollkommen unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Nach Mehrfachdosie­rung hat Lisinopril eine effektive Akkumula­tionshalbwertszeit von 12,6 Stunden. Die Clearance von Lisinopril bei gesunden Pro­banden beträgt ungefähr 50 ml/min. Ab­nehmende Plasmakonzentrationen zeigen eine verlängerte terminale Phase, die nicht zur Arzneimittelakkumulation beiträgt. Diese terminale Phase ist wahrscheinlich die Zeit, während der die Bindung von Lisinopril an ACE gesättigt ist. Sie ist nicht dosisproportional.

Leberschädigung

Im Vergleich mit gesunden Probanden führ­te die Beeinträchtigung der Leberfunktion bei Patienten mit Zirrhose zu einer vermin­derten Absorption von Lisinopril (ungefähr 30 %, bestimmt durch Nachweis im Urin). Die Exposition war aufgrund einer ver­ringerten Clearance erhöht (ungefähr
50 %).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Durch eine eingeschränkte Nierenfunk­tion wird die Elimination von Lisinopril, das über die Nieren ausgeschieden wird, verringert. Dies wird klinisch relevant, wenn die glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min liegt. Bei leichter bis mittlerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clea­rance 30 - 80 ml/min) war die durchschnittliche AUC lediglich um 13 % erhöht, während bei schwerer Nieren­funktionsstörung (Kreatinin-Clearance
5 - 30 ml/min) eine 4,5-fache Erhöhung der durchschnittlichen AUC beobachtet wurde. Lisinopril kann durch Dialyse entfernt werden. Während der Dialyse verringerten sich die Plasmakonzentrationen von Lisinopril innerhalb von 4 Stunden um durchschnittlich 60 %, wobei die Dialyse-Clearance zwischen 40 und 55 ml/min lag.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz besteht im Vergleich mit gesunden Probanden eine höhere Exposition gegenüber Lisinopril (im Durchschnitt erhöht sich die AUC um etwa 125 %), aber aufgrund der Wiederfindungs­rate von Lisinopril im Urin ist die Resorption im Vergleich zu gesunden Probanden um ca. 16 % reduziert.

Kinder

Das pharmakokinetische Profil von Lisinopril wurde bei 29 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 – 16 Jahren mit Hypertonie und einer GFR über
30 ml/min/1,73 m² untersucht. Nach Dosen von 0,1 bis 0,2 mg/kg KG wurden maximale Plasmaspiegel innerhalb von 6 Stunden erreicht. Die auf der Wiederauffindung im Urin basierende Resorption betrug etwa
28 %. Diese Werte waren jenen ähnlich, die vorher bei Erwachsenen ermittelt wurden.

Die in dieser Studie bei Kindern ge­messenen Werte für AUC und C_max stimmten mit den bei Erwachsenen be­obachteten Werten überein.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind im Vergleich zu jüngeren die Blutkonzentrationen und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve erhöht (um ca. 60 %).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die präklinischen Daten zur Sicherheit lassen auf Grundlage der allgemeinen Pharmakologie, der Mehrfachdosistoxizität, Genotoxizität und des kanzerogenen Potentials auf kein besonderes Risiko für den Menschen schließen. Für die Gruppe der ACE-Hemmer wurde gezeigt, dass sie unerwünschte Wirkungen auf die Spätent­wicklung des Feten haben, die zum Tod des Feten und anderen Fehlbildungen führen, die insbesondere den Schädel betreffen. Es wurde auch über Fetotoxizität, intrauterine Wachstumshemmung und einen offenen Ductus Botalli berichtet. Man geht davon aus, dass diese Entwicklungs­anomalien teilweise auf die direkte Wirkung von ACE-Hemmern auf das Renin-Angio­tensin System des Feten, und teilweise auf eine Ischämie als Folge der Hypotonie bei der Mutter, die einen verringerten fetalen Blutfluss mit der Folge einer verminderten Versorgung des Fetus mit Blut und Nähr­stoffen bedingt, zurückzuführen sind.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Mag­nesiumstearat (Ph.Eur.) Maisstärke, vorver­kleisterte Stärke (Mais), Mannitol (Ph.Eur.), hochdisperses Siliciumdioxid.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Lisinopril Atid 2,5 mg^/5 mg/10 mg/20 mg: 3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Lisinopril Atid 2,5 mg :

Nicht über +25 °C lagern.

Lisinopril Atid 5 mg :

Nicht über +30 °C lagern.

Lisinopril Atid 10mg :

Nicht über +30 °C lagern.

Lisinopril Atid 20mg :

Nicht über +30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Lisinopril Atid 2,5 mg^/5 mg/10 mg/20 mg:

PVC/Aluminiumblisterpackung

Originalpackung mit 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab­fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Dexcel^® Pharma GmbH

Röntgenstraße 1

D - 63755 Alzenau

Tel.: (0 60 23) 94 80 - 0

Fax: (0 60 23) 94 80 - 50

8. Zulassungsnummern

Lisinopril Atid 2,5 mg:

47360.00.00

Lisinopril Atid 5 mg:

47360.01.00

Lisinopril Atid 10 mg:

47360.02.00

Lisinopril Atid 20 mg:

47360.03.00

9. Datum der Erteilung der Zulas­sung/Verlängerung der Zulassun­gen

Lisinopril Atid 2,5 mg:

03.03.2000/21.10.2004

Lisinopril Atid 5 mg:

03.03.2000/21.10.2004

Lisinopril Atid 10 mg:

03.03.2000/21.10.2004

Lisinopril Atid 20 mg:

03.03.2000/21.10.2004

10. Stand der Information

Januar 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig