FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 82594.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Lisinomyl comp 20 mg/12,5 mg Tabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Tablette enthält 20 mg Lisinopril (als Lisinopril-Dihydrat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Tabletten

Lisinomyl comp 20 mg/12,5 mg Tabletten: Eine weiße, runde, bikonvexe Tablette mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung LH2“ über „M“ auf der einen Seite der Tablette und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite. Durchmesser: 10,5 mm.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Die fixe Kombination von Lisinomyl comp ist angezeigt zur Behandlung von Bluthochdruck bei Patienten, deren Blutdruck mit Lisinopril alleine (oder Hydrochlorothiazid alleine) nicht ausreichend eingestellt werden kann.

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Essentielle Hypertonie

Die Wahl einer geeigneten antihypertensiven Dosierung von Lisinopril und Hydrochlorothiazid hängt vom klinischen Bild des Patienten ab.

Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette 1‑mal täglich. Wie andere Arzneimittel, die 1‑mal täglich eingenommen werden, sollte auch Lisinomyl comp jeden Tag ungefähr um die gleiche Zeit eingenommen werden.

Die Anwendung der fixen Kombination aus Lisinopril und Hydrochlorothiazid wird üblicherweise nach Dosistitration (Dosiseinstellung) mit den Einzelkomponenten empfohlen.

Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Lisinomyl comp 20 mg/12,5 mg Tabletten können bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 20 mg Lisinopril alleine nicht ausreichend eingestellt werden kann.

Die maximale Tagesdosis von 40 mg Lisinopril/25 mg Hydrochlorothiazid sollte nicht überschritten werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Thiazide sind nicht immer die geeigneten Diuretika für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und sind unwirksam bei einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min oder darunter (d. h. bei mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz).

Lisinomyl comp darf nicht zur Initialtherapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min darf Lisinomyl comp erst nach einer vorangegangenen Dosistitration der Einzelkomponenten angewandt werden. Die empfohlene Lisinoprildosis als Monotherapie bei geringgradiger Niereninsuffizienz beträgt 5 bis 10 mg.

Vorangegangene Diuretika-Therapie

Nach der ersten Einnahme von Lisinomyl comp kann ein symptomatischer Blutdruckabfall entstehen; insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel aufgrund einer Diuretikavorbehandlung. Die Behandlung mit Diuretika sollte 2‑3 Tage vor Therapiebeginn mit Lisinomyl comp abgesetzt werden. Ist dies nicht möglich, sollte die Behandlung mit Lisinopril alleine, mit einer Dosis von 5 mg, begonnen werden.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist für ältere Patienten nicht erforderlich.

In klinischen Studien waren Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lisinopril und Hydrochlorothiazid bei kombinierter Verabreichung bei jüngeren und älteren hypertensiven Patienten gleich.

Lisinopril, innerhalb einem täglichen Dosierungsbereich von 20 bis 80 mg, war gleichermaßen wirksam bei älteren (65 Jahre und älter) und jüngeren Bluthochdruckpatienten, die Monotherapie mit Lisinopril war in der Reduktion des diastolischen Blutdrucks so wirksam wie die Monotherapie mit entweder Hydrochlorothiazid oder Atenolol. In klinischen Studien wurde die Verträglichkeit von Lisinopril durch das Alter nicht beeinflusst.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lisinopril comp bei Kindern ist nicht erwiesen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen Lisinopril, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder einen anderen Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hemmer

- Überempfindlichkeit gegen Hydrochlorothiazid oder andere Sulfonamid-Derivate

- Angioödem in der Vorgeschichte mit einer früheren ACE‑Hemmer-Therapie

- hereditäres oder idiopathisches Angioödem

- zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

- schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

- Anurie

- schwere Leberfunktionsstörung.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Symptomatische Hypotonie

Eine symptomatische Hypotonie tritt bei Patienten mit unkompliziertem Bluthochdruck selten auf. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine symptomatische Hypotonie bei einem Bluthochdruck-Patienten auftritt, ist größer, wenn das Blutvolumen verringert worden ist, z. B. durch Diuretikatherapie, salzarme Ernährung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen, oder wenn der Patient unter schwerer reninabhängiger Hypertonie leidet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei diesen Patienten sollte eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte in angemessenen Zeitabständen erfolgen. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie, sollte der Therapiebeginn und die Dosisanpassung unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung geboten, da ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Herzinfarkt oder zu einem zerebrovaskulären Ereignis führen kann.

Beim Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung erhalten. Ein vorübergehender Blutdruckabfall stellt keine Kontraindikation für weitere Dosen dar. Nach Wiederherstellung des effektiven Blutvolumens und Blutdrucks kann die Therapie mit verringerter Dosis fortgesetzt werden oder eine der beiden Komponenten kann entsprechend alleine angewendet werden.

Aortenstenose/Hypertrophe Kardiomyopathie

Wie andere Vasodilatoren sollte Lisinomyl comp bei Patienten mit Aortenstenose oder hypertropher Kardiomyopathie mit Vorsicht angewendet werden.

Nierenfunktionsstörung

Thiazide sind nicht immer die geeigneten Diuretika für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und sind unwirksam bei einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min oder darunter (entspricht einer mittelschweren oder schweren Niereninsuffizienz).

Lisinomyl comp sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 80 ml/min) nicht angewendet werden, bis eine Einstellung mit den Einzelkomponenten gezeigt hat, dass die Dosen, die dem Kombinationspräparat entsprechen, erforderlich sind.

Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder bei einer Nierenarterienstenose bei Einzelniere, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde ein normalerweise nach Beendigung der Therapie reversibler Anstieg des Harnstoffgehalts im Blut und des Serumkreatinins beobachtet. Dies tritt vor allem bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung auf. Wenn zusätzlich eine renovaskuläre Hypertonie besteht, ist das Risiko, eine schwere Hypotonie und eine Niereninsuffizienz zu entwickeln, erhöht. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung mit einer niedrigen Dosis und sorgfältiger Dosistitration begonnen werden. Da die Diuretikatherapie ein zusätzlicher Faktor zum oben genannten sein kann, sollte die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Behandlung mit Lisinomyl comp überwacht werden.

Bei einigen hypertensiven Patienten, die keine offensichtliche vorbestehende Nierenerkrankung hatten, zeigten sich in der Regel geringfügige und vorübergehende Anstiege des Harnstoffgehalts im Blut und des Serumkreatinins, wenn Lisinopril gleichzeitig mit einem Diuretikum angewendet wurde. Falls dies während der Therapie mit Lisinomyl comp auftritt, sollte die Kombinationstherapie unterbrochen werden. Die Wiederaufnahme der Therapie mit einer geringeren Dosis ist möglich, andernfalls kann einer der beiden Komponenten des Produkts entsprechend alleine angewendet werden.

Vorangegangene Diuretika-Therapie

Die Diuretikatherapie sollte 2 bis 3 Tage vor Beginn der Therapie mit Lisinomyl comp beendet werden. Ist dies nicht möglich, sollte die Behandlung mit Lisinopril alleine, mit einer Dosis von 5 mg, begonnen werden.

Nierentransplantation

Da keine Erfahrungen mit Lisinopril bei Patienten mit kürzlich zurückliegender Nierentransplantation vorliegen, sollte die Anwendung der Kombination bei diesen Patienten nicht erfolgen.

Anaphylaktische Reaktionen bei Hämodialysepatienten

Die Anwendung von Lisinomyl comp ist bei Patienten, die auf Grund eines Nierenversagens einer Hämodialyse bedürfen, nicht indiziert. Bei Patienten, bei denen bestimmte Hämodialyse-Verfahren durchgeführt wurden (z B. mit High-Flux-Membranen AN 69 oder während einer Low-density-Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransulfat) und die gleichzeitig einen ACE‑Hemmer erhielten, wurde über anaphylaktische Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten sollte die Anwendung eines anderen Dialysemembrantyps oder eines Antihypertensivums einer anderen Arzneimittelklasse in Erwägung gezogen werden.

Anaphylaktische Reaktionen während einer Low-density-Lipoprotein (LDL)-Apherese

In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE‑Hemmer-Therapie während einer Low-density-Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Diese Reaktionen konnten durch eine zeitweilige Unterbrechung der ACE‑Hemmer-Therapie vor jeder Apherese vermieden werden.

Lebererkrankungen

Thiazide sollten von Patienten mit verminderter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da kleine Verschiebungen im Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewicht ein Leberkoma auslösen können (siehe Abschnitt 4.3). Selten wurden ACE‑Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischer Gelbsucht oder Hepatitis beginnt und zu einer fulminanten Lebernekrose fortschreitet und (manchmal) zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht geklärt. Patienten, die Lisinomyl comp einnehmen und Gelbsucht oder einen erheblichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, sollten Lisinomyl comp absetzen und entsprechend medizinisch behandelt werden.

Operationen/Narkose

Bei Patienten, die sich größeren Operationen unterziehen müssen oder während der Anästhesie mit Stoffen, die eine Blutdrucksenkung bewirken, kann Lisinopril die Bildung von Angiotensin II infolge der kompensatorischen Reninausschüttung blockieren. Falls es möglicherweise auf Grund dieses Mechanismus zu einem Blutdruckabfall kommt, kann dies durch Volumenersatz korrigiert werden.

Metabolische und endokrine Wirkungen

Die Behandlung mit ACE‑Hemmern und Thiaziden kann die Glucosetoleranz vermindern. Eine Dosisanpassung der Antidiabetika, einschließlich Insulin, kann erforderlich sein. Die Blutzuckerspiegel sollten bei Diabetes-Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, während des ersten Monats der Behandlung mit einem ACE‑Hemmer engmaschig überwacht werden. Unter Thiazidtherapie kann sich ein latenter Diabetes mellitus manifestieren.

Eine Erhöhung der Cholesterin- und Triglyzerid-Spiegel kann mit der diuretischen Behandlung mit Thiaziden in Zusammenhang stehen.

Die Behandlung mit Thiaziden kann bei bestimmten Patienten zu Hyperurikämie und/oder Gicht führen. Lisinopril kann jedoch die Ausscheidung von Harnsäure erhöhen und so die hyperurikämische Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.

Störungen im Elektrolythaushalt

Wie bei allen Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte in angemessenen Zeitintervallen durchgeführt werden.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können zu Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) führen. Warnzeichen einer Störung im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, niedriger Blutdruck, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen. Bei heißem Wetter kann bei ödematösen Patienten auch eine Verdünnungshyponatriämie auftreten. Ein auftretendes Chloriddefizit ist in der Regel mild und bedarf keiner Behandlung. Thiazide erhöhen die Urinausscheidung von Magnesium, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

Die Kalziumausscheidung mit dem Urin kann durch Thiazide beeinträchtigt werden, so dass ein intermittierender und leichter Anstieg des Serumkalziumwertes möglich ist. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann von einem maskierten Hyperparathyreoidismus zeugen. Vor der Durchführung von Nebenschilddrüsen-Funktionstests sollten die Thiazide abgesetzt werden.

Überempfindlichkeit/Angioödeme

Bei Patienten, die mit ACE‑Hemmern, einschließlich Lisinopril, behandelt wurden, wurde gelegentlich über Angioödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet. Dies kann jederzeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen sollte Lisinopril sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung und Überwachung eingeleitet werden, um die vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung der Patienten zu gewährleisten. Auch bei Patienten, bei denen ohne gleichzeitige Atemnot nur die Zunge angeschwollen ist, ist unter Umständen eine längere Beobachtung notwendig, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreichend wirksam ist.

Sehr selten wurde über Todesfälle bedingt durch Angioödeme in Zusammenhang mit Kehlkopfödemen oder Zungenödemen berichtet. Bei Patienten, bei denen die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind, tritt wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion auf, insbesondere bei Patienten mit einer Operation im Bereich der Atemwege in der Vorgeschichte. In solchen Fällen ist sofort eine Notfalltherapie einzuleiten. Diese kann die Verabreichung von Adrenalin und/oder das Freihalten der Atemwege umfassen. Der Patient ist sorgfältig ärztlich zu überwachen, bis die Symptome vollständig und anhaltend beseitigt sind.

ACE‑Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu Angioödemen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Bei Patienten mit einem Angioödem in der Anamnese, das nicht im Zusammenhang mit einer Therapie mit einem ACE‑Hemmer stand, kann das Risiko für ein Angioödem unter Therapie mit einem ACE‑Hemmer erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit oder ohne Allergie- oder Bronchialasthma-Vorgeschichte können unter Thiazidtherapie Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Eine Verschlimmerung oder ein Auftreten eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter Thiazidtherapie beobachtet.

Desensibilisierung

Bei Patienten, die während einer Desensibilisierungstherapie (z. B. gegen Insektengifte) ACE‑Hemmer angewendet haben, sind anhaltende anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Bei den gleichen Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn die ACE‑Hemmer vorübergehend abgesetzt wurden. Allerdings traten sie nach versehentlicher Verabreichung des Arzneimittels wieder auf.

Neutropenie/Agranulozytose

Bei Patienten, die ACE‑Hemmer erhielten, ist über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet worden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere Komplikationen tritt selten eine Neutropenie auf. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE‑Hemmers reversibel. Lisinopril sollte mit ausgesprochener Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen einer oder mehrere der nachfolgenden Faktoren zutreffen: Patienten mit Gefäßkollagenosen, Patienten unter Immunsuppressionstherapie oder Patienten, die mit Allopurinol oder Procainamid behandelt werden. Dies gilt insbesondere, wenn eine Nierenfunktionsstörung besteht. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in einigen Fällen auf eine intensive Antibiotika-Therapie nicht ansprachen. Wenn Lisinopril bei diesen Patienten angewendet wird, empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle des weißen Blutbildes. Die Patienten sollten angewiesen werden, jedes Anzeichen einer Infektion mitzuteilen.

Ethnische Unterschiede

ACE‑Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu Angioödemen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Wie andere ACE‑Hemmer senkt Lisinopril den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe unter Umständen weniger wirksam als bei Patienten mit anderer Hautfarbe. Dies ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz von niedrigen Reninwerten bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen.

Husten

Bei der Anwendung von ACE‑Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise ist dieser Husten nicht produktiv, anhaltend und klingt nach dem Absetzen der Therapie ab. Beim Auftreten von Husten sollte im Rahmen der Differentialdiagnose ein ACE‑Hemmer-induzierter Husten in Betracht gezogen werden.

Lithium

Eine Kombination von ACE‑Hemmern und Lithium wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE‑Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE‑Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE‑Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Das in diesem Arzneimittel enthaltene Hydrochlorothiazid kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Lithium

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE‑Hemmern wurde über einen reversiblen Anstieg der Serumlithiumkonzentration und der Lithiumtoxizität berichtet. Diuretika und ACE‑Hemmer vermindern die renale Clearance von Lithium. Die gleichzeitige Anwendung führt daher zu einem hohen Risiko einer Lithiumvergiftung. Die Kombination von Lisinomyl comp und Lithium wird daher nicht empfohlen. Wird die Kombination dennoch als notwendig erachtet, sollten die Serumlithiumwerte sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kaliumergänzungsmittel, kaliumsparende Diuretika und kaliumhaltige Salzersatzstoffe

Die kaliumausscheidende Wirkung der Thiazid-Diuretika wird gewöhnlich durch die kaliumsparende Wirkung von Lisinopril abgeschwächt. Die Anwendung von Kaliumergänzungsmitteln, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder Diabetes mellitus, kann zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Lisinomyl comp und einem dieser Mittel erforderlich ist, sollten diese vorsichtig und unter häufiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Torsades de pointes-induzierende Arzneimittel

Auf Grund des Risikos einer Hypokaliämie bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Torsade de pointes-induzierenden Arzneimitteln, wie z. B. einige Antiarrhythmika, einige Antipsychotika und andere Arzneimittel, die bekanntermaßen Torsade de pointes induzieren, sollte eine gleichzeitige Anwendung nur mit Vorsicht erfolgen.

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE‑Hemmern kann zu einem weiteren Abfall des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-steroidale anti-inflammatorische/antirheumatische Arzneimittel (NSAR)

Die chronische Anwendung von NSAR (selektive COX‑2 Inhibitoren, Acetylsalicylsäure > 3 g/Tag und nicht selektive NSAR) kann die blutdrucksenkende und diuretische Wirkung von ACE‑Hemmern und Thiazid-Diuretika reduzieren. NSAR und ACE‑Hemmer haben eine additive Wirkung auf den Anstieg des Serumkaliums und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkung ist normalerweise reversibel. In seltenen Fällen kann ein akutes Nierenversagen auftreten, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, wie z. B. bei älteren oder dehydrierten Patienten.

Gold

Nach Injektion von Gold-Präparaten (z B. Natriumaurothiomalat) auftretende nitritoide Reaktionen (Symptome einer Vasodilatation wie Flush, Übelkeit, Schwindel und Hypotonie, die sehr schwerwiegend sein können) wurden häufiger bei Patienten berichtet, die eine ACE‑Hemmer-Therapie erhielten.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE‑Hemmern vermindern.

Andere Antihypertonika

Die gleichzeitige Anwendung dieser Mittel kann die blutdrucksenkende Wirkung von Lisinomyl comp erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Glyceroltrinitrat und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter erniedrigen.

Antidiabetika

Aus epidemiologischen Studien haben sich Hinweise ergeben, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE‑Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika) zu einer erhöhten blutzuckersenkenden Wirkung mit dem Risiko einer Hypoglykämie führen kann. Dieses Phänomen trat während der ersten Wochen der Kombinationstherapie und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit höherer Wahrscheinlichkeit auf.

Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Kortikosteroide, Kortikotropin (ACTH) oder stimulierende Abführmittel

Hydrochlorothiazid kann Elektrolytstörungen verstärken, vor allem Hypokaliämie.

Kalziumsalze

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Thiazid-Diuretika können auf Grund von verminderter Ausscheidung erhöhte Serumkalziumspiegel auftreten.

Herzwirksame Glykoside

Im Zusammenhang mit einer durch Thiazide induzierten Hypokaliämie besteht ein erhöhtes Risiko einer Digitalistoxizität.

Colestyramin und Colestipol

Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin oder Colestipol kann die Resorption von Hydrochlorothiazid verzögern oder vermindern. Daher sollten Sulfonamid-Diuretika mindestens eine Stunde vor oder 4‑6 Stunden nach der Einnahme dieser Arzneimittel eingenommen werden.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin-Chlorid)

Die Wirkung dieser Arzneimittel kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.

Trimethoprim

Die gleichzeitige Anwendung von ACE‑Hemmern und Thiaziden mit Trimethoprim erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.

Sotalol

Thiazid-induzierte Hypokaliämie kann das Risiko von Sotalol-induzierten Arrhythmien erhöhen.

Allopurinol

Die gleichzeitige Anwendung von ACE‑Hemmern und Allopurinol erhöht das Risiko einer Nierenschädigung und kann zu einem erhöhten Risiko einer Leukopenie führen.

Cyclosporin

Die gleichzeitige Gabe von ACE‑Hemmern und Cyclosporin erhöht das Risiko einer Nierenschädigung und einer Hyperkaliämie.

Lovastatin

Die gleichzeitige Anwendung von ACE‑Hemmern und Lovastatin erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.

Zytostatika, Immunsuppressiva, Procainamid

Die gleichzeitige Einnahme mit ACE‑Hemmern kann zu einem erhöhten Risiko einer Leukopenie führen (siehe Abschnitt 4.4).

Alkohol

In Verbindung mit Alkohol kann Lisinomyl comp leichte bis mittelmäßige Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe Abschnitt 4.7).

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE‑Hemmern ist während des ersten Trimesters der Schwangerschaft nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE‑Hemmern ist während des zweiten und dritten Trimesters einer Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE‑Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE‑Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE‑Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE‑Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) aufweist (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE‑Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE‑Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid:

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

ACE‑Hemmer:

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Lisinomyl comp in der Stillzeit vorliegen, wird Lisinomyl comp nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazide in höherer Dosierung verursachen eine intensive Diurese und können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Lisinomyl comp während der Stillzeit ist nicht empfohlen. Falls Lisinomyl comp während der Stillzeit angewendet wird, sollte die Dosierung so niedrig wie möglich gehalten werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wie alle Antihypertensiva hat auch Lisinomyl comp leichte bis mäßige Auswirkungen auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und Dosisanpassungen sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Diese Effekte hängen jedoch von der individuellen Empfindlichkeit ab.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die nachfolgend beschriebenen Nebenwirkungen wurden bei Anwendung von Lisinopril und/oder Hydrochlorothiazid beobachtet und berichtet. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Husten, Benommenheit, Hypotonie und Kopfschmerzen. Diese können bei 1 bis 10 % der behandelten Patienten auftreten. In klinischen Studien waren Nebenwirkungen üblicherweise mild ausgeprägt und vorübergehend und erforderten in den meisten Fällen keinen Therapieabbruch.

Lisinopril:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten	Verringerte Hämoglobin- und Hämatokritwerte
Sehr selten	Knochenmarkdepression, Anämie, Thrombozyto­penie, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), hämolytische Anämie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankungen
Endokrine Erkrankungen
Selten	Inadäquate ADH‑Sekretion (antidiuretisches Hormon)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten	Hypoglykämie
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich	Stimmungsschwankungen, depressive Symptome
Selten	Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Benommenheit, Kopfschmerzen, Synkope
Gelegentlich	Parästhesien, Vertigo, Geschmacksstörungen, Schlafstörungen
Selten	Störung des Geruchssinns
Herzerkrankungen
Gelegentlich	Myokardinfarkt oder Schlaganfall, möglicherweise auf Grund eines übermäßigen Blutdruckabfalls bei Hochrisiko-Patienten (siehe Abschnitt 4.4), Palpitationen, Tachykardie
Gefäßerkrankungen
Häufig	Orthostatische Effekte (einschließlich orthostatischer Hypotonie)
Gelegentlich	Raynaud-Syndrom
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig	Husten (siehe Abschnitt 4.4)
Gelegentlich	Rhinitis
Sehr selten	Bronchospasmus, Sinusitis, allergische Alveolitis/­eosinophile Pneumonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig	Diarrhö, Erbrechen
Gelegentlich	Übelkeit, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen
Selten	Mundtrockenheit
Sehr selten	Pankreatitis, intestinales Angioödem
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich	Erhöhte Leberenzym- und Bilirubin-Werte
Sehr selten	Hepatitis - entweder hepatozellulär oder cholestatisch, Ikterus und Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4)*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich	Hautausschlag, Pruritus
Selten	Überempfindlichkeit/Angioödem: Angioödem des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes (siehe Abschnitt 4.4), Urtikaria, Alopezie, Psoriasis
Sehr selten	Diaphorese, Pemphigus, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, kutanes Pseudolymphom**
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig	Nierenfunktionsstörungen
Selten	Urämie, akutes Nierenversagen
Sehr selten	Oligurie/Anurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich	Impotenz
Selten	Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich	Asthenie, Erschöpfung
Untersuchungen
Gelegentlich	Anstieg der Serumkonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin, Hyperkaliämie
Selten	Hyponatriämie

* In sehr seltenen Fällen wurde von Patienten berichtet, bei denen sich eine Hepatitis zu einem Leberversagen weiterentwickelt hat. Patienten, die Lisinomyl comp erhalten und bei denen es zu Gelbsucht oder einer erheblichen Erhöhung der Leberenzymwerte kommt, sollten Lisinomyl comp absetzen und entsprechend medizinisch behandelt werden.

** Es wurde von einem Symptomenkomplex berichtet, der eines oder mehrere der folgenden Symptome beinhalten kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Gelenkschmerzen/Arthritis; positive antinukleäre Antikörper (ANA), erhöhte Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Erscheinungsformen können auftreten.

Hydrochlorothiazid (Häufigkeiten unbekannt):

Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sialadenitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Leukopenie, Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Knochenmarkdepression
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie, Hyperglykämie, Glucosurie, Hyperurikämie, Elektrolytstörungen (einschließlich Hyponatriämie und Hypokaliämie), erhöhte Cholesterin- und Triglycerid-Werte, Gicht, verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen	Unruhe, Depression, Schlafstörungen
Erkrankungen des Nervensystems	Parästhesien, Benommenheit
Augenerkrankungen	Gelbsehen, vorübergehendes verschwommenes Sehen, akute Myopie und akutes Engwinkel-Glaukom
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Vertigo
Herzerkrankungen	Orthostatische Hypotonie
Gefäßerkrankungen	Nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Atembeschwerden (einschließlich Pneumonie und Lungenödem)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Magenreizung, Diarrhö, Obstipation, Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen	Gelbsucht (intrahepatische cholestatische Gelbsucht)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Photosensibilität, Hautausschlag, einem kutanen Lupus erythematodes ähnliche Hautreaktionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, Urtikaria, anaphylaktische Reaktionen, toxische epidermale Nekrolyse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Muskelkrämpfe, Muskelschwäche
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Nierenfunktionsstörung, interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Fieber, Schwäche

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

FO 4.9 Überdosierung

Zur Überdosierung beim Menschen stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung. Symptome, die mit der Überdosierung eines ACE‑Hemmers in Zusammenhang gebracht werden, können Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Benommenheit, Ängstlichkeit und Husten sein.

Die empfohlene Maßnahme bei Überdosierung ist eine intravenöse Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung. Beim Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden. Falls verfügbar, kann ebenfalls eine Behandlung mit einer Angiotensin‑II-Infusion und/oder intravenösen Katecholaminen in Erwägung gezogen werden. Wenn die Einnahme noch nicht lange zurückliegt, müssen Maßnahmen ergriffen werden, die darauf abzielen, Lisinopril aus dem Körper zu eliminieren (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Verabreichung von Adsorbenzien und Natriumsulfat). Lisinopril kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapieresistenter Bradykardie ist ein Herzschrittmacher indiziert. Vitalfunktionen, Serumelektrolyte und die Kreatininkonzentrationen sollten häufig kontrolliert werden.

Weitere Symptome einer Überdosierung von Hydrochlorothiazid sind eine erhöhte Diurese, Bewusstseinseintrübung (einschließlich Koma), Krämpfe, Paresen, Herzrhythmusstörungen und Nierenversagen.

Bei Bradykardie oder erheblichen vagalen Reaktionen sollte eine Behandlung mit Atropin erfolgen.

Wenn zusätzlich Digitalis angewendet wurde, kann die Hypokaliämie Herzrhythmusstörungen verschlimmern.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE‑Hemmer (ACE: Angiotensin-Converting-Enzym) und Thiaziddiuretikum, ATC‑Code: C09B A03

Lisinomyl comp ist eine fixe Dosis-Kombination von Lisinopril, einem Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)‑Hemmer, und Hydrochlorothiazid, einem Thiaziddiuretikum. Beide Komponenten ergänzen sich in ihren Wirkungsmechanismen und bewirken einen additiven antihypertensiven Effekt.

Lisinopril

Lisinopril ist ein Peptidyldipeptidase-Inhibitor. Es hemmt das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), das die Umwandlung von Angiotensin I zum vasokonstriktorischen Peptid Angiotensin II katalysiert. Angiotensin II stimuliert ebenfalls die Aldosteronsekretion durch die Nebennierenrinde. Eine Hemmung des ACE führt zu verminderten Konzentrationen von Angiotensin II, dass zu einer verminderten vasokonstriktorischen Aktivität und zu einer verringerten Aldosteronsekretion führt. Letzteres kann zu einem Anstieg der Serumkaliumkonzentration führen.

Obwohl man davon ausgeht, dass der Mechanismus, durch den Lisinopril den Blutdruck senkt, primär in der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besteht, wirkt Lisinopril auch bei Patienten mit niedriger Reninausschüttung blutdrucksenkend. ACE ist identisch mit Kininase II, einem Enzym, das Bradykinin abbaut. Ob erhöhte Bradykininspiegel (Bradykinin ist ein potentes vasodilatorisches Peptid) eine Rolle bei den therapeutischen Wirkungen von Lisinopril spielen, muss noch geklärt werden.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Diuretikum und Antihypertensivum. Es hemmt den distalen Nierentubuli-Mechanismus der Elektrolytrückresorption und erhöht die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in annähernd äquivalenter Menge. Die Natriurese kann mit einem Verlust an Kalium und Bicarbonat einhergehen. Der Mechanismus des antihypertensiven Effekts von Thiaziden ist unbekannt. Thiazide beeinflussen üblicherweise nicht den normalen Blutdruck.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Gleichzeitige Verabreichung von Lisinopril und Hydrochlorothiazid hat nur einen geringen bzw. keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit der einzelnen Arzneistoffe. Das Kombinationspräparat ist bioäquivalent zur gleichzeitigen Verabreichung der einzelnen Wirkstoffe.

Lisinopril

Resorption

Nach oraler Verabreichung von Lisinopril werden maximale Plasmaspiegel innerhalb von ca. 7 Stunden erreicht, obwohl bei Patienten mit akutem Herzinfarkt eine Tendenz zu einer geringen zeitlichen Verzögerung bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration bestand. Auf Basis des Nachweises im Urin beträgt die mittlere Resorption von Lisinopril ungefähr 25 % mit einer Schwankungsbreite von 6 bis 60 % zwischen den Patienten für den untersuchten Dosisbereich (5 bis 80 mg). Die absolute Bioverfügbarkeit ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz um ca. 16 % reduziert.

Die Resorption von Lisinopril wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Verteilung

Lisinopril wird anscheinend außer an das im Blut zirkulierende Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) nicht an andere Plasmaproteine gebunden.

Studien mit Ratten zeigen, dass Lisinopril die Blut-Hirn-Schranke nur schwer überwindet.

Elimination

Lisinopril wird nicht verstoffwechselt und wird vollkommen unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Nach Mehrfachdosierung hat Lisinopril eine effektive Akkumulationshalbwertszeit von 12,6 Stunden. Die Clearance von Lisinopril bei gesunden Probanden beträgt ungefähr 50 ml/min. Abnehmende Plasmakonzentrationen zeigen eine verlängerte terminale Phase, die nicht zur Arzneimittelakkumulation beiträgt. Diese terminale Phase ist wahrscheinlich die Zeit, während der die Bindung von Lisinopril an ACE gesättigt ist. Sie ist nicht dosisproportional.

Leberschädigung

Im Vergleich mit gesunden Probanden führte die Beeinträchtigung der Leberfunktion bei Patienten mit Zirrhose zu einer verminderten Resorption von Lisinopril (ungefähr 30 %, bestimmt durch Nachweis im Urin). Die Exposition war auf Grund einer verringerten Clearance erhöht (ungefähr 50 %).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Durch eine eingeschränkte Nierenfunktion wird die Elimination von Lisinopril, das über die Nieren ausgeschieden wird, verringert. Dies wird klinisch relevant, wenn die glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min liegt.

Tabelle 1 Pharmakokinetische Parameter von Lisinopril bei verschiedenen Nierenpatienten-Gruppen nach Verabreichung einer multiplen 5 mg Dosis
Renale Funktion gemessen an der Kreatinin-Clearance	n	Cmax (ng/ml)	Tmax (h)	AUC (0-24 h) (ng/h/ml)	t1/2 (h)
> 80 ml/min	6	40,3	6	492±172	6,0±1,1
30‑80 ml/min	6	36,6	8	555±364	11,8±1,9
5‑30 ml/min	6	106,7	8	2228±938	19,5±5,2

Mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 80 ml/min war die durchschnittliche AUC lediglich um 13 % erhöht, während eine 4‑5fache Erhöhung der durchschnittlichen AUC mit einer Kreatinin-Clearance von 5 bis 30 ml/min beobachtet wurde.

Lisinopril kann durch Dialyse entfernt werden. Während der Dialyse verringerten sich die Plasmakonzentrationen von Lisinopril innerhalb von 4 Stunden um durchschnittlich 60 %, wobei die Dialyse-Clearance zwischen 40 und 55 ml/min lag.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz besteht im Vergleich mit gesunden Probanden eine höhere Exposition gegenüber Lisinopril (im Durchschnitt erhöht sich die AUC um etwa 125 %), aber auf Grund der Wiederfindungsrate von Lisinopril im Urin ist die Resorption im Vergleich zu gesunden Probanden um ca. 16 % reduziert.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind im Vergleich zu Jüngeren die Blutkonzentrationen und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve erhöht (um ca. 60 %).

Hydrochlorothiazid

Während der Plasmaspiegel mindestens 24 Stunden beobachtet wurde, wurde festgestellt, dass die Plasma Halbwertszeit zwischen 5,6 und 14,8 Stunden variiert.

Mindestens 61 % der Dosis wurde innerhalb von 24 Stunden unverändert ausgeschieden. Nach oraler Gabe von Hydrochlorothiazid beginnt die Diurese innerhalb von 2 Stunden, Peaks in etwa 4 Stunden und dauert 6 bis 12 Stunden an.

Hydrochlorothiazid durchdringt die Plazenta, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Lisinopril und Hydrochlorothiazid sind beides Arzneimittel für die ausgiebige klinische Erfahrungen erlangt wurden, für beide einzeln und in Kombination. Alle relevanten Informationen werden für den verschreibenden Arzt an anderer Stelle in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zur Verfügung gestellt.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Jede Tablette enthält:

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Natriumdodecylsulfat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Vorverkleisterte Stärke

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Croscarmellose-Natrium

Povidon (K29/32) (E1201)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Blisterpackungen:

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Alu/Alu (Kaltform) / PVC/PVdC/Alu Blister: 10, 30, 50 und 100 Tabletten

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH

Wittichstraße 6

D-64295 Darmstadt

F5 8. Zulassungsnummer

82594.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

05/2013

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig