Document: 28.10.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 28.10.2014   Fachinformation (deutsch)
• 23.10.2012   Fachinformation (deutsch)

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F achinform ation

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Lisinopril HCT Sandoz® 10 mg/12,5 mg Tabletten Lisinopril HCT Sandoz® 20 mg/12,5 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Lisinopril HCT Sandoz 10 mg/12,5 mg

1 Tablette enthält 10 mg Lisinopril (als Lisinopril-Dihydrat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. Lisinopril HCT Sandoz 20 mg/12,5 mg

1 Tablette enthält 20 mg Lisinopril (als Lisinopril-Dihydrat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Rosafarbene, runde, bikonvexe Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie, wenn die Behandlung mit einem Kombinationspräparat angezeigt ist.

Die fixe Kombination Lisinopril HCT Sandoz ist nicht zur Initialtherapie oder Dosiseinstellung geeignet, sondern zum Ersatz der freien Kombination aus 10 mg bzw. 20 mg Lisinopril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid für die Erhaltungstherapie.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung Essentielle Hypertonie

Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit niedrigen Dosen eines Einzelwirkstoffes einschleichend begonnen werden.

Die fixe Kombination Lisinopril HCT Sandoz aus 20/10 mg Lisinopril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid pro Tablette sollte erst nach vorangegangener Therapie mit der freien Kombination aus Lisinopril und Hydrochlorothiazid angewendet werden, falls die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombination entsprechen und damit eine Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden konnte.

Die Dosierung beträgt bei den Patienten, für die eine Kombinationsbehandlung angezeigt ist, 1 Tablette Lisinopril HCT Sandoz täglich.

Falls der Blutdruck auf die Kombination unzureichend anspricht, darf die Dosierung von Lisinopril HCT Sandoz nicht erhöht werden, sondern die erforderliche Erhaltungsdosis ist durch eine erneute Dosiseinstellung mit der freien Kombination herauszufinden.

Die Maximaldosis von 20 mg Lisinopril sollte nicht überschritten werden.

Die Einnahme von Lisinopril HCT Sandoz kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die Tabletten sollten mit reichlich Flüssigkeit immer zur gleichen Tageszeit eingenommen werden.

Die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt.

Hinweis

Vor Beginn der Therapie sollten Salz- und/oder Flüssigkeitsmängel ausgeglichen werden. Nach der ersten Einnahme von Lisinopril HCT Sandoz oder bei Erhöhung der Dosierung kann ein symptomatischer Blutdruckabfall entstehen, insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. durch Erbrechen/Durchfall, Diuretika-Vorbehandlung) sowie mit schwerem Bluthochdruck. Diese Patienten sind mindestens 8 Stunden zu überwachen. Eine diuretische Therapie sollte 2-3 Tage vor Therapiebeginn mit Lisinopril HCT Sandoz abgesetzt werden. Ist dies nicht möglich, sollte die Behandlung mit Lisinopril allein in einer Dosierung von 5 mg begonnen werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Thiazide sind bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min unwirksam (d. h. bei mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min kann Lisinopril HCT Sandoz nach besonders sorgfältiger Dosiseinstellung (Titration der Einzelkomponenten) angewendet werden. Bei geringgradiger Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Lisinopril-Dosis 5-10 mg.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurden nicht untersucht.

Ältere Patienten

In klinischen Studien waren Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lisinopril und Hydrochlorothiazid bei kombinierter Verabreichung bei jüngeren und älteren hypertensiven Patienten gleich.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    Überempfindlichkeit gegen einen anderen Angiotension-Converting-Enzym(ACE)-Hemmer oder andere Sulfonamid-Derivate

•    angioneurotisches Ödem in der Vorgeschichte, das mit vorausgegangener Behandlung mit einem ACE-Hemmer in Zusammenhang stand

•    hereditäres oder idiopathisches angioneurotisches Ödem

•    schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

•    Anurie

•    schwere Leberfunktionsstörung

•    Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

•    die gleichzeitige Anwendung von Lisinopril HCT Sandoz mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Symptomatische Hypotonie

Eine symptomatische Hypotonie tritt bei Patienten mit unkompliziertem Bluthochdruck selten auf. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine symptomatische Hypotonie bei einem Bluthochdruck-Patienten auftritt, ist größer, wenn das Blutvolumen verringert ist, z. B. durch Diuretika-Therapie, salzarme Ernährung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen, oder wenn der Patient unter schwerer reninabhängiger Hypertonie leidet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei diesen Patienten sollte eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte in angemessenen Zeitabständen erfolgen. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie sollte der Therapiebeginn und die Dosisanpassung unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung geboten, da ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Herzinfarkt oder zu einem zerebrovaskulären Ereignis führen kann.

Beim Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung erhalten. Ein vorübergehender Blutdruckabfall stellt keine Kontraindikation für weitere Dosen dar. Nach Wiederherstellung des effektiven Blutvolumens und Blutdrucks kann die Therapie mit verringerter Dosis fortgesetzt werden oder eine der beiden Komponenten kann entsprechend alleine angewendet werden.

Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz, die einen normalen oder niedrigen Blutdruck haben, kann eine zusätzliche systemische Blutdrucksenkung unter Lisinopril auftreten. Dies ist eine erwartete Wirkung und normalerweise kein Grund, die Behandlung abzubrechen. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, kann eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Lisinopril HCT Sandoz erforderlich sein.

Aorten- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

Wie andere ACE-Hemmer sollte Lisinopril bei Patienten mit Mitralklappenstenose oder linksventrikulärer Ausflussbehinderung wie Aortenstenose oder hypertrophe Kardiomyopathie mit Vorsicht angewendet werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Nierenfunktionsstörung

Thiazide sind nicht immer die geeigneten Diuretika für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und sind unwirksam bei einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min oder darunter (entspricht einer mittelschweren oder schweren Niereninsuffizienz).

Lisinopril HCT Sandoz sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) nicht angewendet werden, bis eine Einstellung mit den Einzelkomponenten gezeigt hat, dass die Dosen, die dem Kombinationspräparat entsprechen, erforderlich sind.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Hypotonie nach Einleitung der Therapie mit einem ACE-Hemmer zur weiteren Einschränkung der Nierenfunktion führen. In diesem Zusammenhang wurde auch über ein - meist reversibles - akutes Nierenversagen berichtet.

Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder bei einer Nierenarterienstenose bei Einzelniere, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde ein normalerweise nach Beendigung der Therapie reversibler Anstieg des Harnstoffgehaltes im Blut und des Serumkreatinins beobachtet. Dies tritt vor allem bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung auf. Wenn zusätzlich eine renovaskuläre Hypertonie besteht, ist das Risiko, eine schwere Hypotonie und eine Niereninsuffizienz zu entwickeln, erhöht. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung mit einer niedrigen Dosis und sorgfältiger Dosistitration begonnen werden. Da die Diuretika-Therapie ein zusätzlicher Faktor zum oben Genannten sein kann, sollte die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Behandlung mit Lisinopril HCT Sandoz überwacht werden.

Bei einigen hypertensiven Patienten, die keine offensichtliche vorbestehende Nierenerkrankung hatten, zeigten sich in der Regel geringfügige und vorübergehende Anstiege des Harnstoffgehaltes im Blut und des Serumkreatinins, wenn Lisinopril gleichzeitig mit einem Diuretikum angewendet wurde.

Normalerweise tritt dies eher bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz auf. Eine Dosisreduktion und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder von Lisinopril können erforderlich sein.

Patienten, die bereits mit Diuretika behandelt werden

Falls möglich, sollte die Diuretika-Therapie 2-3 Tage vor Beginn der Therapie mit Lisinopril HCT Sandoz beendet werden. Bei Patienten, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, sollte die Therapie mit Lisinopril allein mit einer Dosis von 5 mg begonnen werden.

Nierentransplantation

Da keine Erfahrungen mit Lisinopril bei Patienten mit kürzlich zurückliegender Nierentransplantation vorliegen, sollte die Anwendung der Kombination bei diesen Patienten nicht erfolgen.

Anaphylaktische Reaktionen bei Hämodialyse-Patienten

Die Anwendung von Lisinopril HCT Sandoz ist bei Patienten, die aufgrund eines Nierenversagens einer Hämodialyse bedürfen, nicht indiziert. Bei Patienten, bei denen bestimmte Hämodialyse-Verfahren durchgeführt wurden (z. B. mit den High-Flux-Membranen AN 69® oder eine LDL-Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat) und die gleichzeitig einen ACE-Hemmer erhielten, wurde über anaphylaktische Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten sollte die Anwendung eines anderen Dialysemembrantyps oder eines Antihypertensivums einer anderen Arzneimittelklasse in Erwägung gezogen werden.

Anaphylaktische Reaktionen während einer LDL-Lipoprotein-Apherese In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie während einer LDL-Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Diese Reaktionen konnten durch eine zeitweilige Unterbrechung der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese vermieden werden.

Lebererkrankungen

Thiazide sollten bei Patienten mit verminderter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da kleine Verschiebungen im Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewicht ein Leberkoma auslösen können (siehe Abschnitt 4.3). Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischer Gelbsucht oder Hepatitis beginnt und zu einer fulminanten Lebernekrose fortschreitet und (manchmal) zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht geklärt. Patienten, die Lisinopril HCT Sandoz einnehmen und Gelbsucht oder einen erheblichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, sollten Lisinopril HCT Sandoz absetzen und entsprechend medizinisch behandelt werden.

Operationen/Anästhesie

Bei Patienten, die sich größeren Operationen unterziehen müssen oder während der Anästhesie mit Stoffen, die eine Blutdrucksenkung bewirken, kann Lisinopril die Bildung von Angiotensin II infolge der kompensatorischen Reninausschüttung blockieren. Falls es möglicherweise aufgrund dieses Mechanismus zu einem Blutdruckabfall kommt, kann dies durch Volumenersatz korrigiert werden.

Metabolische und endokrine Wirkungen

Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glucose-Toleranz vermindern. Eine Dosisanpassung der Antidiabetika, einschließlich Insulin, kann erforderlich sein. Die Blutzuckerspiegel sollten bei DiabetesPatienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, während des 1. Monats der Behandlung mit einem ACE-Hemmer engmaschig überwacht werden. Unter Thiazid-Therapie kann sich ein latenter Diabetes mellitus manifestieren.

Eine Erhöhung der Cholesterin- und Triglycerid-Spiegel kann mit der diuretischen Behandlung mit Thiaziden in Zusammenhang stehen.

Die Behandlung mit Thiaziden kann bei bestimmten Patienten zu Hyperurikämie und/oder Gicht führen. Lisinopril kann jedoch die Ausscheidung von Harnsäure erhöhen und so die hyperurikämische Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.

Störungen im Elektrolythaushalt

Wie bei allen Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte in angemessenen Zeitintervallen durchgeführt werden.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können zu Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) führen.

Warnzeichen einer Störung im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, niedriger Blutdruck, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen. Bei heißem Wetter kann bei ödematösen Patienten auch eine Verdünnungshyponatriämie auftreten. Ein auftretendes Chlorid-Defizit ist in der Regel mild und bedarf keiner Behandlung. Thiazide erhöhen die Urinausscheidung von Magnesium, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

Die Kalziumausscheidung mit dem Urin kann durch Thiazide beeinträchtigt werden, so dass ein intermittierender und leichter Anstieg des Serumkalzium-Wertes möglich ist. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann von einem maskierten Hyperparathyreoidismus zeugen. Vor der Durchführung von Nebenschilddrüsen-Funktionstests sollten die Thiazide abgesetzt werden.

Hyperkaliämie

Ein Anstieg der Serumkalium-Konzentration wurde bei manchen Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Lisinopril beobachtet. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie schließen ein: Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus oder eine gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Eplerenon,Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparaten oder kaliumhaltiger Salzsubstitution sowie eine gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln, die zu einem Anstieg der Serumkalium-Werte führen können (z. B. Heparin). Ist die gleichzeitige Anwendung von Lisinopril mit einer der oben genannten Substanzen angezeigt, sollte diese unter regelmäßiger Überwachung der Serumkalium-Werte erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit Diabetes mellitus

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte eine engmaschige Kontrolle des Blutzuckers im 1. Behandlungsmonat mit einem ACE-Hemmer durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit/angioneurotische Ödeme

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Lisinopril, behandelt wurden, wurde gelegentlich über angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet. Dies kann jederzeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen sollte Lisinopril sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung und Überwachung eingeleitet werden, um die vollständige Rückbildung der Symptome vor Entlassung der Patienten zu gewährleisten. Auch bei Patienten, bei denen ohne gleichzeitige Atemnot nur die Zunge angeschwollen ist, ist unter Umständen eine längere Beobachtung notwendig, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreichend wirksam ist.

Sehr selten wurde über Todesfälle bedingt durch angioneurotische Ödeme in Zusammenhang mit Kehlkopfödemen oder Zungenödemen berichtet. Bei Patienten, bei denen die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind, tritt wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion auf, insbesondere bei Patienten mit einer Operation im Bereich der Atemwege in der Vorgeschichte. In solchen Fällen ist sofort eine Notfalltherapie einzuleiten. Diese kann die Verabreichung von Adrenalin und/oder das Freihalten der Atemwege umfassen. Der Patient ist sorgfältig ärztlich zu überwachen, bis die Symptome vollständig und anhaltend beseitigt sind.

ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu angioneurotischen Ödemen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Bei Patienten mit einem angioneurotischen Ödem in der Anamnese, das nicht im Zusammenhang mit einer Therapie mit einem ACE-Hemmer stand, kann das Risiko für ein angioneurotisches Ödem unter Therapie mit einem ACE-Hemmer erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit oder ohne Allergie- oder Bronchialasthma-Vorgeschichte können unter ThiazidTherapie Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Eine Verschlimmerung oder ein Auftreten eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter Thiazid-Therapie beobachtet.

Desensibilisierung

Bei Patienten, die während einer Desensibilisierungstherapie (z. B. gegen Insektengifte) ACE-Hemmer angewendet haben, sind anhaltende anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Bei den gleichen Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn die ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurden. Allerdings traten sie nach versehentlicher Verabreichung des Arzneimittels wieder auf.

Neutropenie/Agranulozytose

Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, ist über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet worden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere Komplikationen tritt selten eine Neutropenie auf. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Lisinopril sollte mit ausgesprochener Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen einer oder mehrere der nachfolgenden Faktoren zutreffen: Patienten mit Gefäßkollagenosen, Patienten unter Immunsuppressionstherapie oder Patienten, die mit Allopurinol oder Procainamid behandelt werden. Dies gilt insbesondere, wenn eine Nierenfunktionsstörung besteht.

Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in einigen Fällen auf eine intensive Antibiotika-Therapie nicht ansprachen. Wenn Lisinopril bei diesen Patienten angewendet wird, empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle des weißen Blutbildes. Die Patienten sollten angewiesen werden, jedes Anzeichen einer Infektion mitzuteilen.

Ethnische Unterschiede

ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu angioneurotischen Ödemen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe. Wie andere ACE-Hemmer senkt Lisinopril den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe unter Umständen weniger wirksam als bei Patienten mit anderer Hautfarbe. Dies ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz von niedrigen Reninwerten bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen.

Husten

Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise ist dieser Husten nicht produktiv, anhaltend und klingt nach dem Absetzen der Therapie ab. Beim Auftreten von Husten sollte im Rahmen der Differentialdiagnose an einen ACE-Hemmer-induzierten Husten gedacht werden.

Lithium-Salze

Eine Kombination von ACE-Hemmern und Lithium-Salzen wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung von Lisinopril HCT Sandoz kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels Lisinopril HCT Sandoz zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Akute Kurzsichtigkeit und Engwinkelglaukom

Das Sulfonamid Hydrochlorothiazid kann eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die in akuter transienter Kurzsichtigkeit und akutem Engwinkelglaukom resultiert. Symptome wie eine akut einsetzende verminderte Sehschärfe oder Augenschmerzen können typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn auftreten. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme sollte Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abgesetzt werden. Umgehende medizinische oder operative Behandlungen müssen bei länger anhaltendem erhöhtem Augeninnendruck in Betracht gezogen werden. Risikofaktoren, die die Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms begünstigen könnten, schließen eine Allergie gegenüber Sulfonamiden oder Penicillin in der Krankengeschichte ein.

Schwangerschaft

Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit Lisinopril HCT Sandoz unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Lithium-Salze

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium-Salzen und ACE-Hemmern wurde über einen reversiblen Anstieg der Serumlithium-Konzentration und der Lithium-Toxizität berichtet. Diuretika und ACE-Hemmer vermindern die renale Clearance von Lithium. Die gleichzeitige Anwendung führt daher zu einem hohen Risiko einer Lithium-Vergiftung. Die Kombination von Lisinopril HCT Sandoz und Lithium-Salzen wird daher nicht empfohlen. Wird die Kombination dennoch als notwendig erachtet, sollten die Serumlithium-Werte sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kaliumergänzungsmittel, kaliumsparende Diuretika und kaliumhaltige Salzersatzstoffe

Die kaliumausscheidende Wirkung der Thiazid-Diuretika wird gewöhnlich durch die kaliumsparende Wirkung von Lisinopril abgeschwächt. Die Anwendung von Kaliumergänzungsmitteln, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder Diabetes mellitus, kann zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Lisinopril HCT Sandoz und einem dieser Mittel erforderlich ist, sollten diese vorsichtig und unter häufiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Torsade de pointes-induzierende Stoffe

Aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Torsade de pointes-induzierenden Arzneimitteln, wie z. B. einige Antiarrhythmika, einige Antipsychotika und andere Arzneimittel, die bekanntermaßen Torsade de pointes induzieren, sollte eine gleichzeitige Anwendung nur mit Vorsicht erfolgen.

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einem weiteren Abfall des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

Nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAR) einschließlich Acetylsalicylsäure

Die chronische Anwendung von NSAR (einschließlich selektiver Cyclooxygenase (COX)-2-Inhibitoren) kann die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern reduzieren. NSAR und ACE-Hemmer haben eine additive Wirkung auf den Anstieg des Serumkaliums und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind normalerweise reversibel. In seltenen Fällen kann ein akutes Nierenversagen auftreten, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wie z. B. bei älteren oder dehydrierten Patienten.

Goldverbindungen

Nach Injektion von Goldverbindungen (z. B. Natriumaurothiomalat) auftretende nitritoide Reaktionen (Symptome einer Vasodilatation wie Flush, Übelkeit, Schwindel und Hypotonie, die sehr schwerwiegend sein können) wurden häufiger bei Patienten berichtet, die eine ACE-Hemmer-Therapie erhielten.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern vermindern.

Andere blutdrucksenkende Stoffe

Die gleichzeitige Anwendung dieser Mittel kann die blutdrucksenkende Wirkung von Lisinopril HCT Sandoz erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Glyceroltrinitrat und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter erniedrigen.

Antidiabetika

Aus epidemiologischen Studien haben sich Hinweise ergeben, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) zu einer erhöhten blutzuckersenkenden Wirkung mit dem Risiko einer Hypoglykämie führen kann. Dieses Phänomen trat während der ersten Wochen der Kombinationstherapie und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit höherer Wahrscheinlichkeit auf.

Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Kortikosteroide, Kortikotropin (ACTH) oder stimulierende Abführmittel

Hydrochlorothiazid kann Elektrolytstörungen verstärken, vor allem Hypokaliämie.

Kalziumsalze

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Thiazid-Diuretika kann es aufgrund von verminderter Ausscheidung zu erhöhten Serumkalzium-Spiegeln kommen.

Herzwirksame Glykoside

Im Zusammenhang mit einer durch Thiazide induzierten Hypokaliämie besteht ein erhöhtes Risiko einer Digitalis-Toxizität.

Colestyramin und Colestipol

Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin oder Colestipol kann die Resorption von Hydrochlorothiazid verzögern oder vermindern. Daher sollten Sulfonamid-Diuretika mindestens 1 Stunde vor oder 4-6 Stunden nach der Einnahme dieser Arzneimittel eingenommen werden.

Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin-Chlorid)

Die Wirkung dieser Arzneimittel kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.

Trimethoprim

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Thiaziden mit Trimethoprim erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.

Sotalol

Thiazid-induzierte Hypokaliämie kann das Risiko von Sotalol-induzierten Arrhythmien erhöhen. Allopurinol

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Allopurinol erhöht das Risiko einer Nierenschädigung und kann zu einem erhöhten Risiko einer Leukopenie führen.

Ciclosporin

Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Ciclosporin erhöht das Risiko einer Nierenschädigung und einer Hyperkaliämie.

Lovastatin

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmem und Lovastatin erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.

Zytostatika, Immunsuppressiva, Procainamid

Die gleichzeitige Einnahme mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Risiko einer Leukopenie führen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

ACE-Hemmer

Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) haben kann (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmem ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nieren und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Stillzeit

ACE-Hemmer

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Lisinopril HCT Sandoz in der Stillzeit vorliegen, wird Lisinopril HCT Sandoz nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Lisinopril HCT Sandoz während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Lisinopril HCT Sandoz während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wie alle Antihypertensiva kann auch Lisinopril HCT Sandoz leichte bis mäßige Auswirkungen auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen haben. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und Dosisanpassungen sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Diese Effekte hängen jedoch von der individuellen Empfindlichkeit ab.

Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Benommenheit oder Müdigkeit auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Die nachfolgend beschriebenen Nebenwirkungen wurden bei Anwendung von Lisinopril und/oder Hydrochlorothiazid beobachtet und berichtet. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Husten, Benommenheit, Hypotonie und Kopfschmerzen. Diese können bei 1-10 % der behandelten Patienten auftreten. In klinischen Studien waren Nebenwirkungen üblicherweise mild ausgeprägt und vorübergehend und erforderten in den meisten Fällen keinen Therapieabbruch.

Lisinopril

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten	verringerte Hämoglobin- und Hämatokrit-Werte
Sehr selten	Knochenmarkdepression, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), hämolytische Anämie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankungen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten	Hypoglykämie
Endokrine Erkrankungen
Selten	Syndrom der inadäquaten ADH (antidiuretisches Hormon)-Sekretion (SIADH)
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich	Stimmungsschwankungen, depressive Symptome, Halluzinationen
Selten	Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Benommenheit, Kopfschmerzen, Synkope
Gelegentlich	Parästhesien, Vertigo, Geschmacksstörungen, Schlafstörungen
Selten	Störung des Geruchssinns
Herzerkrankungen
Gelegentlich	Myokardinfarkt oder Schlaganfall, möglicherweise aufgrund eines übermäßigen Blutdruckabfalls bei Hochrisiko-Patienten (siehe Abschnitt 4.4), Palpitationen, Tachykardie
Gefäßerkrankungen
Häufig	orthostatische Effekte (einschließlich orthostatischer Hypotonie)
Gelegentlich	Raynaud-Syndrom

Nicht bekannt	Erröten mit Hitzegefühl (Flush)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig	Husten (siehe Abschnitt 4.4)
Gelegentlich	Rhinitis
Sehr selten	Bronchospasmus, Sinusitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig	Diarrhö, Erbrechen
Gelegentlich	Übelkeit, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen
Selten	Mundtrockenheit
Sehr selten	Pankreatitis, intestinales angioneurotisches Ödem
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich	erhöhte Leberenzym- und Bilirubin-Werte
Sehr selten	Hepatitis, entweder hepatozellulär oder cholestatisch, Ikterus und Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4)*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich	Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem: angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes (siehe Abschnitt 4.4), Hautausschlag, Pruritus
Selten	Urtikaria, Alopezie, Psoriasis
Sehr selten	Diaphorese, Pemphigus, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, kutanes Pseudolymphom**
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig	Nierenfunktionsstörungen
Selten	Urämie, akutes Nierenversagen
Sehr selten	Oligurie/Anurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich	Impotenz
Selten	Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen
Gelegentlich	Asthenie, Erschöpfung
Untersuchungen
Gelegentlich	Anstieg der Serumkonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin, Hyperkaliämie
Selten	Hyponatriämie

* In sehr seltenen Fällen wurde von Patienten berichtet, bei denen sich eine Hepatitis zu einem Leberversagen weiterentwickelt hat. Patienten, die Lisinopril HCT Sandoz erhalten und bei denen es zu Gelbsucht oder einer erheblichen Erhöhung der Leberenzymwerte kommt, sollten Lisinopril HCT Sandoz absetzen und entsprechend medizinisch behandelt werden.

** Es wurde von einem Symptomenkomplex berichtet, der eines oder mehrere der folgenden Symptome beinhalten kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Gelenkschmerzen/Arthritis, positive antinukleäre Antikörper (ANA), erhöhte Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Erscheinungsformen können auftreten.

Hydrochlorothiazid (Häufigkeiten unbekannt)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sialadenitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Leukopenie, Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Knochenmarkdepression
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie, Hyperglykämie, Glukosurie, Hyperurikämie, Elektrolytstörungen (einschließlich Hyponatriämie, Hypokaliämie, hypochlorämische Alkalose und Hypomagnesiämie), erhöhte Cholesterin- und Triglycerid-Werte, Gicht
Psychiatrische Erkrankungen	Unruhe, Depression, Schlafstörungen
Erkrankungen des Nervensystems	Appetitverlust, Parästhesien, Benommenheit
Augenerkrankungen	Gelbsehen, vorübergehendes verschwommenes Sehen, akute Myopie und akutes Engwinkelglaukom
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Vertigo
Herzerkrankungen	orthostatische Hypotonie
Gefäßerkrankungen	nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Atembeschwerden (einschließlich Pneumonie und Lungenödem)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Magenreizung, Diarrhö, Obstipation, Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen	Gelbsucht (intrahepatische cholestatische Gelbsucht)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Photosensibilität, Hautausschlag, kutaner Lupus erythematodes, systemischer Lupus erythematodes, einem kutanen Lupus erythematodes ähnliche Hautreaktionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, Urtikaria, anaphylaktische Reaktionen, toxische epidermale Nekrolyse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Muskelkrämpfe, Muskelschwäche
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Nierenfunktionsstörung, interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkrankungen	Fieber, Schwäche

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Zur Überdosierung beim Menschen stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung. Symptome, die mit der Überdosierung eines ACE-Hemmers in Zusammenhang gebracht werden, können Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Benommenheit, Ängstlichkeit und Husten sein.

Die empfohlene Maßnahme bei Überdosierung ist eine intravenöse Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung. Beim Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden. Falls verfügbar, kann ebenfalls eine Behandlung mit einer Angiotensin-II-Infusion und/oder intravenösen Katecholaminen in Erwägung gezogen werden. Wenn die Einnahme noch nicht lange zurückliegt, müssen Maßnahmen ergriffen werden, die darauf abzielen, Lisinopril aus dem Körper zu eliminieren (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Verabreichung von Adsorbenzien und Natriumsulfat). Lisinopril kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapieresistenter Bradykardie ist ein Herzschrittmacher indiziert. Vitalfunktionen, Serumelektrolyte und die Kreatinin-Konzentrationen sollten häufig kontrolliert werden.

Weitere Symptome einer Überdosierung von Hydrochlorothiazid sind eine erhöhte Diurese, Bewusstseinseintrübung (einschließlich Koma), Krämpfe, Paresen, Herzrhythmusstörungen und Nierenversagen.

Bei Bradykardie oder erheblichen vagalen Reaktionen sollte eine Behandlung mit Atropin erfolgen.

Wenn zusätzlich Digitalis angewendet wurde, kann die Hypokaliämie Herzrhythmusstörungen verschlimmern.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretikum ATC-Code: C09BA03

Lisinopril HCT Sandoz ist eine fixe Dosis-Kombination von Lisinopril, einem ACE-Hemmer, und Hydrochlorothiazid, einem Thiazid-Diuretikum, und hat sowohl antihypertensive als auch diuretische Wirkungen. Lisinopril und Hydrochlorothiazid werden allein und kombiniert zur Hochdruckbehandlung eingesetzt. Die blutdrucksenkenden Wirkungen beider Komponenten sind etwa additiv. Lisinopril kann den mit Hydrochlorothiazid einhergehenden Kaliumverlust abschwächen.

Wirkungsmechanismus

Lisinopril

Lisinopril ist ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt. Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteronsekretion und somit zu einem Anstieg der SerumkaliumKonzentration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivität. Der blutdrucksenkende Effekt von Lisinopril soll primär auf der Beeinflussung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems beruhen; allerdings wirkt Lisinopril auch antihypertensiv bei Patienten mit Bluthochdruck bei niedrigem Renin-Plasmalevel.

Da ACE auch Bradykinin, ein vasodilatatorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und somit eine Aktivierung des Prostaglandinsystems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt und für bestimmte Nebenwirkungen mitverantwortlich ist.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazid mit diuretischer und antihypertensiver Wirkung. Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasserausscheidung vermehren. Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektroneutralen Na-Cl-Cotransport in der luminalen Zellmembran. Kalium und

Magnesium werden vermehrt, Kalzium vermindert ausgeschieden. Hydrochlorothiazid bewirkt eine geringe Bikarbonat-Ausscheidung, und die Chlorid-Ausscheidung überschreitet die Ausscheidung des Natriums. Unter Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Azidose entwickeln.

Hydrochlorothiazid wird wie andere organische Säuren aktiv im proximalen Tubulus sezerniert. Die diuretische Wirkung bleibt bei metabolischer Azidose oder metabolischer Alkalose erhalten.

Als Mechanismen der antihypertensiven Wirkung von Hydrochlorothiazid werden ein veränderter Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II diskutiert. Thiazide beeinflussen im Allgemeinen nicht den Blutdruck normotensiver Patienten.

Wenn zusätzlich andere blutdrucksenkende Arzneimittel angewendet werden, kann eine additive Blutdrucksenkung auftreten.

Pharmakodynamische Wirkungen

Lisinopril

Lisinopril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt. Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Lisinopril eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstands. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate.

Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1 -2 Stunden nach oraler Gabe von Lisinopril, die maximale Wirkung wurde in der Regel nach ca. 6-8 Stunden erreicht.

Der maximale blutdrucksenkende Effekt einer definierten Lisinopril-Dosis war in der Regel nach 3-4 Wochen ersichtlich. Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während der Langzeittherapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Lisinopril führt nicht zu einem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

Hydrochlorothiazid

Die durch Hydrochlorothiazid bewirkte Elektrolyt- und Wasserausscheidung setzt nach 2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3-6 Stunden und hält 6-12 Stunden an. Die antihypertensive Wirkung tritt erst nach 3-4 Tagen ein und kann bis zu 1 Woche nach Therapieende anhalten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-

Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Gleichzeitige Verabreichung von Lisinopril und Hydrochlorothiazid hat nur einen geringen bzw. keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit der einzelnen Arzneistoffe. Das Kombinationspräparat ist bioäquivalent zur gleichzeitigen Verabreichung der einzelnen Wirkstoffe.

Lisinopril

Resorption

Nach oraler Verabreichung von Lisinopril werden maximale Plasmaspiegel innerhalb von ca. 7 Stunden erreicht, obwohl bei Patienten mit akutem Herzinfarkt eine Tendenz zu einer geringen zeitlichen Verzögerung bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration bestand. Auf Basis des Nachweises im Urin beträgt die mittlere Resorption von Lisinopril ungefähr 25 % mit einer Schwankungsbreite von 6-60 % zwischen den Patienten für den untersuchten Dosisbereich (5-80 mg). Die absolute Bioverfügbarkeit ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz um ca. 16 % reduziert. Die Absorption von Lisinopril wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Verteilung

Lisinopril wird anscheinend außer an das im Blut zirkulierende Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) nicht an andere Plasmaproteine gebunden. Studien mit Ratten zeigen, dass Lisinopril die Blut-HirnSchranke nur schwer überwindet.

Elimination

Lisinopril wird nicht verstoffwechselt und wird vollkommen unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Nach Mehrfachdosierung hat Lisinopril eine effektive Akkumulationshalbwertszeit von 12,6 Stunden. Die Clearance von Lisinopril bei gesunden Probanden beträgt ungefähr 50 ml/min. Abnehmende Plasmakonzentrationen zeigen eine verlängerte terminale Phase, die nicht zur Arzneimittelakkumulation beiträgt. Diese terminale Phase ist wahrscheinlich die Zeit, während der die Bindung von Lisinopril an ACE gesättigt ist. Sie ist nicht dosisproportional.

Leberschädigung

Im Vergleich mit gesunden Probanden führte die Beeinträchtigung der Leberfunktion bei Patienten mit Zirrhose zu einer verminderten Resorption von Lisinopril (ungefähr 30 %, bestimmt durch Nachweis im Urin). Die Exposition war aufgrund einer verringerten Clearance erhöht (ungefähr 50 %).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Durch eine eingeschränkte Nierenfunktion wird die Elimination von Lisinopril, das über die Nieren ausgeschieden wird, verringert. Dies wird klinisch relevant, wenn die glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min liegt. Bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min) war die durchschnittliche AUC lediglich um 13 % erhöht, während bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 5-30 ml/min) eine 4,5-fache Erhöhung der durchschnittlichen AUC beobachtet wurde.

Lisinopril kann durch Dialyse entfernt werden. Während der Dialyse verringerten sich die Plasmakonzentrationen von Lisinopril innerhalb von 4 Stunden um durchschnittlich 60 %, wobei die Dialyse-Clearance zwischen 40 und 55 ml/min lag.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz besteht im Vergleich mit gesunden Probanden eine höhere Exposition gegenüber Lisinopril (im Durchschnitt erhöht sich die AUC um etwa 125 %), aber aufgrund der Wiederfindungsrate von Lisinopril im Urin ist die Resorption im Vergleich zu gesunden Probanden um ca. 16 % reduziert.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind im Vergleich zu Jüngeren die Blutkonzentrationen und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve erhöht (um ca. 60 %).

Hydrochlorothiazid

Resorption

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe zu 60-75 % resorbiert. Plasmaspitzenkonzentrationen von Hydrochlorothiazid von 70 ng/ml wurden 1,5-4 Stunden nach oraler Gabe von 12,5 mg erreicht, von 142 ng/ml 2-5 Stunden nach 25 mg Hydrochlorothiazid p.o. und von 260 ng/ml 2-4 Stunden nach 50 mg Hydrochlorothiazid p.o.

Verteilung

Hydrochlorothiazid wird zu 65 % an Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Hydrochlorothiazid wird nahezu vollständig unverändert renal ausgeschieden (> 95 %), nach oraler Einzeldosis werden 50-70 % der Dosis in 24 Stunden ausgeschieden, bereits nach 60 Minuten erscheinen nachweisbare Mengen im Urin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 6-8 Stunden.

Bei Niereninsuffizienz treten eine Abnahme der Ausscheidung und eine Verlängerung der Halbwertszeit ein. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt dabei eine enge Korrelation zur Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit Restfiltraten (< 10 ml/min GFR) konnten nur noch 10 % der verabfolgten Dosis im Urin nachgewiesen werden. Neuere Untersuchungen weisen auf kompensatorische extrarenale Eliminationswege hin (Galle).

Bei Leberzirrhose zeigte sich keine relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid, Untersuchungen zur Kinetik bei Patienten mit Herzinsuffizienz liegen nicht vor.

Hydrochlorothiazid durchdringt die Plazenta, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke.

Die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Gabe ca. 70 %. Die gemeinsame Verabreichung multipler Dosen von Lisinopril und Hydrochlorothiazid beeinflusst ihre Bioverfügbarkeit gering oder gar nicht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Lisinopril

Akute Toxizität

Die orale LD₅₀ von Lisinopril lag über 20 g/kg KG bei Mäusen und Ratten.

Chronische Toxizität

Die Toxizität von Lisinopril bei Ratten und Hunden scheint im Grunde an einer Übersteigerung der pharmakologischen Wirkung zu liegen. Es zeigte sich ein großer Abstand zwischen der therapeutischen Dosis beim Menschen und den toxischen Dosen bei Tieren. Die nichttoxische Dosis bei Hunden (5 mg/kg KG/Tag), einer empfindlichen Spezies, lag um das 6-fache höher als die beim Menschen maximal empfohlene Dosis von 40 mg/Tag.

Bei einer Dosis von 40 mg pro Tag beim Menschen betrug die maximale Plasmakonzentration von Lisinopril 468 ng/ml, lag also deutlich unterhalb des Spiegels von 11,37 pg/ml, der bei Hunden durch eine nephrotoxische Dosis entsteht.

Die hauptsächlichen Toxizitätszeichen bei Hunden bezogen sich auf Veränderungen der Nierenfunktion (erhöhte Konzentration von Harnstoff-N und Kreatinin im Serum), bisweilen verbunden mit renaler Tubulusdegeneration. Letztere Veränderung sah man bei Ratten nicht, dagegen kam aber ein Anstieg von Harnstoff-N im Serum vor.

Die Nierenfunktionsstörung ist wahrscheinlich Folge einer Medikamenten-induzierten prärenalen Azotämie, hervorgerufen durch die pharmakologische Aktivität von Lisinopril. Natriumchlorid-Zusatz besserte oder verhütete die Toxizität von Lisinopril bei Ratten wie bei Hunden, was wiederum eine wirkungsmechanismusbedingte Toxizität belegt.

Kanzerogenität

Keine tumorigene Wirkung zeigte sich, wenn Lisinopril 105 Wochen in Dosen bis zu 90 mg/kg KG/Tag (etwa das 110-fache der maximal empfohlenen Tagesdosis beim Menschen) männlichen und weiblichen Ratten verabreicht worden war.

Lisinopril wurde auch 92 Wochen (männlichen und weiblichen) Mäusen in Dosen bis zu 135 mg/kg KG/Tag (etwa das 170-fache der maximal empfohlenen Tagesdosis beim Menschen) verabreicht und zeigte keinen Hinweis auf Kanzerogenität.

Mutagenität

Lisinopril war nicht mutagen im mikrobiellen Ames-Mutagenitätstest mit oder ohne metabolische Aktivierung. Es war auch unauffällig in einem weiteren Mutationsassay unter Benutzung von Lungenzellen chinesischer Hamster.

Lisinopril führte nicht zu DNS-Einzelstrangbrüchen in einem Rattenhepatozytenassay in einer alkalischen Elution in vitro. Darüber hinaus führte Lisinopril nicht zu vermehrten Chromosomenaberrationen in einem Test in vitro an Ovarialzellen des chinesischen Hamsters oder an Mäuseknochenmark in einer Studie in vivo.

Reproduktionstoxizität

Keine ungünstigen Wirkungen auf die Reproduktion zeigten sich bei männlichen und weiblichen Ratten unter Behandlung mit bis zu 300 mg Lisinopril/kg KG/Tag.

In verschiedenen Untersuchungen an Mäusen, Ratten und Kaninchen kam es nicht zu Fetotoxizität oder Teratogenität, wenn die Mütter Kochsalz zusätzlich erhielten.

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Lisinopril bei Schwangeren. Es sind jedoch Daten verfügbar, die darauf hinweisen, dass ACE-Hemmer, wenn sie Schwangeren verabreicht werden, zu fetaler und neonataler Morbidität und Mortalität führen können.

Lisinopril ist beim Menschen plazentagängig. Säuglinge, deren Mütter Lisinopril eingenommen haben, sollten engmaschig überwacht werden. Es ist nicht bekannt, ob eine auf das 1. Trimenon beschränkte Exposition die Leibesfrucht schädigen kann. Eine retrospektive, epidemiologische Studie lässt vermuten, dass die Anwendung eines ACE-Hemmers während dieses Zeitraumes zu einem erhöhten Risiko von Missbildungen führen kann (siehe Abschnitt 4.6). Weiterhin gibt es Berichte über Hypotonie, Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie und/oder Schädelhypoplasien bei Neugeborenen, deren Mütter im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft ACE-Hemmer erhalten haben. Fruchtwassermangel (Oligohydramnie) - vermutlich Ausdruck für eine verminderte fetale Nierenfunktion - kam vor und kann zu Extremitätenfehlstellungen (Kontrakturen) und kraniofazialen Deformierungen führen.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid erwies sich in akuten und chronischen Toxizitätsuntersuchungen als relativ gering toxisch.

Akute Toxizität

Die Prüfung der akuten Toxizität von Hydrochlorothiazid im Tierversuch hat keine besondere Empfindlichkeit ergeben. In tierexperimentellen akuten Toxizitätsstudien an Mäusen war die LD₅₀ größer als 10 g/kg KG bei oraler Gabe von Suspension und 884 mg/kg KG bei intravenöser Gabe. Bei Ratten war die akute LD₅₀ größer als 10 g/kg KG bei oraler Gabe von Suspension und 3.130 mg/kg KG bei intraperitonealer Verabreichung der Suspension. Beim Kaninchen lag die akute LD50 bei intravenöser Verabreichung bei 461 mg/kg KG, und beim Hund betrug sie etwa 1.000 mg/kg KG.

Hunde tolerierten wenigstens 2 g/kg KG oral ohne Anzeichen von Toxizität.

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität von Hydrochlorothiazid am Tier (Ratte und Hund) zeigten sich außer Veränderungen im Elektrolytgleichgewicht keine auffälligen Befunde.

Kanzerogenität

Hydrochlorothiazid wurde männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen in Dosen bis zu 2.000 bzw.

5.000 ppm 2 Jahre lang mit der Nahrung verabreicht. Eine kanzerogene Wirkung der Substanz konnte dabei nicht nachgewiesen werden.

Mutagenität

In vitro und in vivo verliefen Mutagenitätstests zur Induktion von Gen- und Chromosomen-Mutationen durch Hydrochlorothiazid negativ.

Reproduktionstoxizität

Hydrochlorothiazid passiert im Tierversuch die Plazenta.

Untersuchungen an 3 Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Bei Exposition in der 2. Hälfte der Schwangerschaft kann bei Neugeborenen eine Thrombozytopenie durch Hydrochlorothiazid ausgelöst werden. Auswirkungen von Störungen des Elektrolythaushaltes der Schwangeren auf den Fetus sowie eine verminderte Plazentadurchblutung sind möglich.

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Für Thiazid-Diuretika ist bekannt, dass sie die Laktation hemmen können.

Lisinopril + Hydrochlorothiazid

Akute Toxizität, chronische Toxizität

In Studien, die an Ratten und Hunden durchgeführt wurden, zeigte sich eine Potenzierung der toxischen Wirkung bei gemeinsamer Gabe von Lisinopril und Hydrochlorothiazid sekundär zur Potenzierung der pharmakologischen Wirkung bei hoher Dosierung.

In therapeutischen Dosen sind diese toxischen Wirkungen bei gemeinsamer Gabe von Lisinopril und Hydrochlorothiazid beim Menschen nicht zu erwarten.

Mutagenität

Lisinopril und Hydrochlorothiazid zeigten sowohl einzeln als auch in der Kombination keine relevanten mutagenen Wirkungen in einer ausreichenden In-vitro- und In-vivo-Prüfung. Die für Hydrochlorothiazid aus In-vitro-Tests vorliegenden Hinweise auf eine mutagene Wirkung werden für nicht relevant gehalten, da sie erst in Konzentrationen mit deutlich toxischen Effekten auftreten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

•    Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

•    Croscarmellose-Natrium

•    Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

•    Maisstärke

•    Mannitol (Ph.Eur.)

•    Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackungen

Packungen mit 30, 50 und 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Lisinopril HCT Sandoz 10 mg/12,5 mg 54970.00.00

Lisinopril HCT Sandoz 20 mg/12,5 mg 54971.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

24.01.2006 / 24.07.2012

10. STAND DER INFORMATION

September 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG V erschreibungspflichtig