Document: 20.02.2003   Gebrauchsinformation (deutsch) change

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• 20.02.2003   Gebrauchsinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Lisinopril-ratiopharm^® 2,5 mg

Lisinopril-ratiopharm^® 5 mg

Lisinopril-ratiopharm^® 10 mg

Lisinopril-ratiopharm^® 20 mg

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung der Arzneimittel

Lisinopril-ratiopharm^®2,5 mg

1 Tablette enthält 2,5 mg Lisinopril (als Dihydrat).

Lisinopril-ratiopharm^®5 mg

1 Tablette enthält 5 mg Lisinopril (als Dihydrat).

Lisinopril-ratiopharm^®10 mg

1 Tablette enthält 10 mg Lisinopril (als Dihydrat).

Lisinopril-ratiopharm^®20 mg

1 Tablette enthält 20 mg Lisinopril (als Dihydrat).

Hilfsstoffe siehe unter 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Runde, nicht überzogene, bikonvexe, weiße Tabletten ohne Prägung.

Runde, nicht überzogene, bikonvexe, weiße Tabletten mit Bruchkerbe und ohne Prägung.

Runde, nicht überzogene, bikonvexe, hell-altrosa Tabletten mit Bruchkerbe und ohne Prägung.

Runde, nicht überzogene, bikonvexe, altrosa Tabletten mit Bruchkerbe und ohne Prägung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- arterielle Hypertonie

- Herzinsuffizienz – zusätzlich zu Diuretika und, sofern geeignet, auch zu Digitalis

- Akuter Myokardinfarkt – bei hämodynamisch stabilen Patienten (systolischer Blutdruck > 100 mmHg) ohne Anzeichen von renaler Dysfunktion (Serumkreatininkonzentration < 177 micromol/l [2,0 mg/dl] und Proteinurie < 500 mg/24 Stunden). Lisinopril sollte zusätzlich zur üblichen Infarkt-Standardtherapie (Thrombolytika, Acetylsalicylsäure und Beta-Blocker) verabreicht werden, vorzugsweise zusammen mit Nitraten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Hinweis:

Insbesondere bei Patienten mit hohem Risiko (Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel z. B. nach Therapie mit Dialyse, Erbrechen, Durchfall, Diuretikatherapie; Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerer oder renaler Hypertonie) und älteren Patienten kann es nach Gabe der ersten Dosis zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen.

Falls möglich, sollte ein Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel vor Beginn der Lisinopril-Therapie ausgeglichen bzw. eine bestehende Diuretikatherapie 2-3 Tage vor Beginn der ACE-Hemmer-Therapie reduziert oder abgesetzt werden. Bei diesen Patienten ist die Therapie mit der geringsten Einzeldosis von 2,5 mg Lisinopril morgens zu beginnen.

Kreatinin- und Kalium-Serumkonzentrationen sollten vor der Behandlung und während der ersten beiden Wochen der Lisinopril-Gabe kontrolliert werden, insbesondere bei Patienten mit bestehender Diuretikatherapie und bei älteren Patienten.

Patienten mit hohem Risiko für einen akuten übermäßigen Blutdruckabfall sind nach Gabe der ersten Dosis, aber auch nach Erhöhung der Dosierung von ACE-Hemmer und/oder Diuretika für die erwartete Dauer des maximalen Effekts (im Allgemeinen mindestens 8 Stunden) – vorzugsweise stationär – ärztlich zu überwachen. Dies gilt auch für Patienten mit Angina pectoris oder zerebrovaskulärer Krankheit, bei denen eine übermäßige Hypotonie einen Myokardinfarkt oder einen Schlaganfall verursachen könnte.

Bei Patienten mit maligner Hypertonie oder schwerer Herzinsuffizienz soll der Behandlungsbeginn und die Einstellung der Dosis unter stationären Bedingungen erfolgen.

Es gelten, soweit nicht anders verordnet, folgende Dosierungsrichtlinien:

Hypertonie

Die Behandlung sollte mit 5 mg täglich am Morgen begonnen werden.

Die Dosis sollte so eingestellt werden, dass eine optimale Kontrolle des Blutdrucks gewährleistet ist.

Der Zeitabstand zwischen Dosissteigerungen sollte mindestens 3 Wochen betragen.

Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 10-20 mg Lisinopril 1-mal täglich, jedoch können Dosen von bis zu 40 mg 1-mal täglich verabreicht werden.

Es wurden Dosen bis zu 80 mg Lisinopril/Tag verabreicht, diese scheinen jedoch keine stärkere Blutdrucksenkung zu bewirken.

Bei Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, bei Patienten, die ein Absetzen der Diuretikatherapie nicht vertragen, bei Patienten mit Volumen- und/oder Salzmangel (z. B. nach Erbrechen, Diarrhoe oder Diuretikatherapie), bei Patienten mit schwerer oder renovaskulärer Hypertonie und bei älteren Patienten ist eine geringere Anfangsdosis (2,5 mg Lisinopril morgens) erforderlich.

Herzinsuffizienz

Lisinopril kann als Zusatzmedikation zu einer bestehenden Diuretika- und Digitalistherapie gegeben werden.

Die Anfangsdosis beträgt 2,5 mg Lisinopril morgens.

Die Erhaltungsdosis sollte schrittweise mit Erhöhungen um jeweils 2,5 mg Lisinopril eingestellt werden. Dosiserhöhungen sollten im Abstand von 2-4 Wochen erfolgen. Eine Erhöhung der Dosierung muss allmählich und in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen des Patienten auf die Therapie erfolgen.

Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 5-20 mg Lisinopril 1-mal täglich.

Die Maximaldosis von 35 mg Lisinopril/Tag sollte nicht überschritten werden.

Akuter Myokardinfarkt bei hämodynamisch stabilen Patienten

Lisinopril sollte zusätzlich zur üblichen Infarkt-Standardtherapie (Thrombolytika, Acetylsalicylsäure und Beta-Blocker) verabreicht werden, vorzugsweise zusammen mit Nitraten. Die Behandlung kann innerhalb von 24 Stunden nach dem Auftreten der Symptome begonnen werden, vorausgesetzt, dass die Patienten hämodynamisch stabil sind.

Die Anfangsdosis beträgt 5 mg Lisinopril, nach 24 Stunden werden weitere 5 mg, nach 48 Stunden 10 mg Lisinopril gegeben. Anschließend beträgt die Dosis 10 mg Lisinopril 1-mal täglich.

Patienten mit niedrigem systolischen Blutdruck ( 120 mmHg) vor Therapiebeginn oder während der ersten 3 Tage nach dem Infarkt sollten mit einer niedrigeren Dosis – 2,5 mg Lisinopril (s. 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”) – behandelt werden. Bei Patienten mit niedrigem Blutdruck (systolischer Blutdruck < 100 mmHg) soll die Erhaltungsdosis 5 mg Lisinopril/Tag nicht überschreiten. Gegebenenfalls kann eine Reduzierung auf 2,5 mg erfolgen.

Wenn der systolische Blutdruck trotz Reduzierung der Dosis auf 2,5 mg/Tag länger als 1 Stunde unter 90 mmHg beträgt, ist Lisinopril abzusetzen.

Die Behandlung sollte 6 Wochen lang fortgesetzt werden. Die minimale Erhaltungsdosis beträgt 5 mg Lisinopril täglich. Patienten mit Symptomen von Herzinsuffizienz sollten mit Lisinopril weiterbehandelt werden (Dosierung siehe 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung – Herzinsuffizienz”).

Lisinopril kann gleichzeitig mit Glyceroltrinitrat (intravenös oder transdermal) verabreicht werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten muss die Dosierung an die Kreatinin-Clearance (zur Beurteilung der Nierenfunktion) angepasst werden, die nach der Cockroft-Formel berechnet wird:

(140 ‑ Alter) x Körpergewicht (kg)

Kreatinin‑Clearance = —————————————————————

0,814 x Serumkreatininkonzentration (µmol/l)

Diese Formel gilt für Männer, bei Frauen muss das Ergebnis mit 0,85 multipliziert werden.

Dosierung bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30‑70 ml/min)

Die Anfangsdosis beträgt 2,5 mg Lisinopril morgens, die Erhaltungsdosis richtet sich nach dem Ansprechen des Patienten und beträgt in der Regel 5-10 mg Lisinopril/Tag. Die Maximaldosis von 20 mg Lisinopril/Tag sollte nicht überschritten werden.

Kinder

Da die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer Verabreichung an Kinder nicht ausreichend belegt ist, wird die Behandlung von Kindern mit Lisinopril nicht empfohlen.

Lisinopril kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, sollte jedoch mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.

Lisinopril sollte 1-mal täglich verabreicht werden.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere ACE-Hemmer oder einen der Hilfsstoffe

- Nierenarterienstenose (beidseitig oder einseitig bei Einzelniere)

- anamnestisch bekanntes angioneurotisches Ödem infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie und hereditäres/idiopathisches angioneurotisches Ödem (siehe auch 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”)

- schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

- hämodynamisch relevante Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertrophe Kardiomyopathie

- hämodynamisch instabile Patienten nach akutem Myokardinfarkt

- systolischer Blutdruck £ 100 mmHg vor Beginn der Behandlung mit Lisinopril

- Stillzeit

- Schwangerschaft (s. 4.6 “Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit”)

- bei gleichzeitiger Anwendung von Lisinopril und Poly(acrylonitril, natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. “AN 69”) zur notfallmäßigen Dialyse besteht die Gefahr, dass anaphylaktoide Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen) bis hin zum Schock auftreten. Diese Kombination muss daher vermieden werden, entweder durch den Gebrauch anderer Arzneimittel (jedoch kein ACE-Hemmer) gegen Hypertonie und/oder Herzinsuffizienz oder durch die Anwendung anderer Membranen bei der Dialyse (s. 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

- kardiogener Schock

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten, die mehrere oder hochdosierte Diuretika (> 80 mg Furosemid/Tag) erhalten, Patienten mit Hypovolämie, Hyponatriämie (Natriumgehalt im Serum < 130 mmol/l), präexistenter Hypotonie, instabiler Herzinsuffizienz, eingeschränkter Nierenfunktion, hochdosierter Therapie mit Vasodilatatoren und Patienten, die 70 Jahre oder älter sind, wird empfohlen, die Lisinopriltherapie stationär zu beginnen.

Hypotonie

Lisinopril kann, insbesondere nach der Initialgabe, einen starken Blutdruckabfall bewirken. Bei unkomplizierten Hochdruckpatienten tritt eine symptomatische Hypotonie nur selten auf.
Sie tritt eher bei Patienten mit Elektrolyt- oder Flüssigkeitsmangel durch diuretische Therapie, salzarme Kost, Dialyse, Diarrhoe oder Erbrechen auf und wurde vorwiegend bei Patienten mit ausgeprägter Herzinsuffizienz mit bzw. ohne assoziierter Niereninsuffizienz und bei Patienten, die mit hohen Dosen von Schleifendiuretika behandelt werden, oder bei jenen, die an Hyponatriämie oder an funktioneller Niereninsuffizienz leiden, beobachtet.

Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter strenger ärztlicher Überwachung, vorzugsweise im Krankenhaus, mit niedrigen Dosen und einer sorgfältigen Dosistitration bei gleichzeitiger Kontrolle der Nierenfunktion und des Kaliumspiegel eingeleitet werden. Falls möglich, sollte eine bestehende Diuretikatherapie vorübergehend abgesetzt werden.

Dies ist auch bei Patienten mit Angina pectoris oder zerebrovaskulärer Krankheit, bei denen es aufgrund eines übermäßigen Blutdruckabfalls zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall kommen kann, zu berücksichtigen.

Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden, und es kann ein Volumenersatz mit oralen oder intravenösen Flüssigkeiten erforderlich sein. Atropin kann zur Behandlung einer assoziierten Bradykardie notwendig sein. Das Auftreten von Hypotonie nach Einnahme der ersten Dosis schließt nicht aus, dass nach deren Behandlung die Therapie mit Lisinopril bei sorgfältiger Dosiseinstellung fortgesetzt wird.

Wenn eine nicht akute Hypotonie bei Patienten mit Herzinsuffizienz symptomatisch wird, kann eine Dosisreduktion und/oder ein Abbruch der Diuretika- und/oder Lisinopril-Therapie notwendig werden.

Falls möglich sollte eine Behandlung mit Diuretika 2-3 Tage vor dem Beginn der Therapie mit Lisinopril abgesetzt werden.

Hypotonie bei akutem Myokardinfarkt

Patienten mit akutem Myokardinfarkt dürfen nicht mit Lisinopril behandelt werden wenn das Risiko einer zusätzlichen schwerwiegenden Verschlechterung der Hämodynamik nach einer Behandlung mit einem Vasodilatator besteht. Dies betrifft Patienten mit systolischem Blutdruck £ 100 mmHg oder mit kardiogenem Schock. Die Erhaltungsdosis sollte auf 5 mg – oder vorübergehend 2,5 mg falls der systolische Blutdruck £ 100 mmHg beträgt – reduziert werden.

Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt kann die Behandlung mit Lisinopril zu einer ernsten Hypotonie führen. Bei anhaltender Hypotonie (systolischer Blutdruck länger als 1 Stunde < 90 mmHg) sollte die Behandlung mit Lisinopril abgesetzt werden.

Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt sollten nur mit Lisinopril behandelt werden, wenn sie hämodynamisch stabil sind.

Renovaskuläre Hypertonie/Nierenarterienstenose (s. auch 4.3 “Gegenanzeigen”)

Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie und präexistenter Nierenarterienstenose besteht ein erhöhtes Risiko für starken Blutdruckabfall und Niereninsuffizienz durch die Einnahme von Lisinopril. Die Behandlung mit Diuretika kann dazu beitragen. Der Verlust der Nierenfunktion kann mit nur leichten Veränderungen der Serum-Kreatinin-Werte einhergehen, selbst bei Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose. Die Behandlung dieser Patienten sollte unter enger ärztlicher Überwachung unter stationären Bedingungen mit einer niedrigen Dosis und sorgfältiger Dosiseinstellung begonnen werden. Bestehende Medikationen mit Diuretika sollten vorübergehend abgesetzt und die Nierenfunktion während der ersten Therapiewochen überwacht werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Lisinopril kontraindiziert (s. 4.3 “Gegenanzeigen”).

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte Lisinopril vorsichtig dosiert werden, da eine Dosisreduktion oder eine Verminderung der Einnahmehäufigkeit erforderlich sein könnte (s. 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”).

Hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankungen (einschließlich Nierenarterienstenose) wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit Lisinopril-Therapie berichtet. Eine durch Lisinopril bedingte Niereninsuffizienz ist im Allgemeinen reversibel, wenn die Diagnose umgehend gestellt wird und eine angemessene Therapie erfolgt.

Bei einigen Bluthochdruckpatienten ohne ersichtliche präexistente Nierenerkrankung wurden erhöhte Harnstoff- und Kreatinin-Werte im Serum gemessen, wenn Lisinopril gleichzeitig mit einem Diuretikum eingenommen wurde. Eine Verringerung der Dosis bzw. Absetzen von Lisinopril/Diuretikum kann dann erforderlich sein, und die Möglichkeit einer zugrunde liegenden Nierenarterienstenose sollte in Erwägung gezogen werden.

Zur Behandlung des akuten Myokardinfarkts sollte Lisinopril nicht bei Patienten mit Symptomen einer renalen Dysfunktion (Serumkreatininkonzentration 177 micromol/l [2,0 mg/dl] und/oder Proteinurie > 500 mg/Tag) eingesetzt werden. Falls sich während der Behandlung mit Lisinopril eine renale Dysfunktion entwickelt (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, oder Verdopplung des vor der Behandlung ermittelten Kreatininwertes) muss die Behandlung mit Lisinopril abgesetzt werden.

Hämodialyse

Zur Anwendung von Lisinopril bei Dialysepatienten liegen nur beschränkte Daten vor. Bei diesen Patienten sollte deshalb die Dosiseinstellung mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lisinopril und Poly(acrylonitril, natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. “AN 69”) während Dialyse oder Hämofiltration besteht die Gefahr, dass anaphylaktoide Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen) bis hin zum Schock auftreten. Erste Zeichen dieser Anaphylaxie sind Gesichtsschwellung, Rötung, Hypotonie und Dyspnoe. Die Symptome treten innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Hämodialyse auf. Es wird empfohlen, eine andere Membran zur Dialyse bzw. einen anderen Wirkstoff zur Behandlung der Hypertonie oder Herzinsuffizienz zu verwenden (s. auch 4.3 “Gegenanzeigen”).

Hyperkaliämie

Während der Behandlung mit Lisinopril kann eine Hyperkaliämie auftreten, insbesondere bei Vorliegen einer Nieren- und/oder Herzinsuffizienz. Die Gabe von Kaliumsupplementen wird daher im Allgemeinen nicht empfohlen, da dies zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliumspiegels führen kann. Scheint die gleichzeitige Gabe der oben genannten Wirkstoffe dennoch angezeigt, sollte die Serumkaliumkonzentration während der Anwendung dieser Wirkstoffe regelmäßig überwacht werden.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Lisinopril nicht empfohlen.

Proteinurie

Bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionseinschränkung oder nach Gabe relativ hoher Dosen von Lisinopril kann es in seltenen Fällen zu einer Proteinurie kommen. Bei klinisch relevanter Proteinurie (> 1 g/Tag) darf Lisinopril nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden.

Ältere Patienten

Ältere Patienten sprechen möglicherweise besser auf ACE‑Hemmer an als jüngere Patienten. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber wird empfohlen, die Dosierung anhand der Kreatinin-Clearance einzustellen (siehe 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”) und den Blutdruck und/oder repräsentative Laborparameter in der Initialphase der Therapie zu überwachen.

LDL-Lipid-Apherese/Desensibilisierungstherapie

Während einer LDL(low-density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat können unter der Anwendung eines ACE‑Hemmers lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auftreten.

Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z. B. Bienen, Wespen) und gleichzeitiger Anwendung von Lisinopril können ebenfalls lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten.

Falls eine LDL-Apherese bzw. Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist Lisinopril vorübergehend durch andere Arzneimittel (keine ACE-Hemmer) gegen Hypertonie bzw. Herzinsuffizienz zu ersetzen.

Angioneurotisches Ödem (s. auch 4.3 “Gegenanzeigen”)

Angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Larynx wurden selten bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Lisinopril behandelt wurden, berichtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten. In diesen Fällen muss Lisinopril sofort abgesetzt und eine geeignete Überwachung des Patienten eingeleitet werden.

In den Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen beschränkt bleibt, geht sie im Allgemeinen ohne Behandlung zurück, obwohl sich Antihistaminika zur Linderung der Symptome als vorteilhaft erwiesen haben. Patienten mit anamnestisch bekanntem Angioödem, das nicht mit einer ACE-Hemmer-Therapie im Zusammenhang stand, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, nach Einnahme eines ACE-Hemmers ein Angioödem zu entwickeln.

Angioödeme mit Zungen-, Glottis- und/oder Larynxbeteiligung können lebensbedrohlich sein. Eine Notfallbehandlung, unter anderem mit sofortiger subkutaner Injektion von 0,3-0,5 mg Epinephrin oder langsamer intravenöser Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Verdünnungsanweisungen beachten), unter EKG- und Blutdrucküberwachung muss eingeleitet werden. Die Patienten müssen stationär aufgenommen werden. Eine geeignete Überwachung über mindestens 12-24 h sollte erfolgen, um den völligen Rückgang der Symptome vor Entlassung des Patienten zu gewährleisten.

Aortenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sollten bei Patienten mit Obstruktionen im linksventrikulären Ausflusstrakt mit Vorsicht angewendet werden. Falls die Obstruktion hämodynamisch relevant ist, ist Lisinopril kontraindiziert (siehe 4.3 “Gegenanzeigen”).

Neutropenie/Agranulozytose

Unter Therapie mit ACE-Hemmern wurde in seltenen Fällen bei hypertensiven Patienten eine Neutropenie bzw. Agranulozytose beobachtet. Dies trat selten bei Patienten mit einer unkomplizierten Verlaufsform des Bluthochdrucks auf, hingegen häufiger bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung, insbesondere bei gleichzeitiger Erkrankung des Gefäß- und Bindegewebesystems (wie z. B. systemischem Lupus erythematodes oder Sklerodermie) bzw. bei gleichzeitiger immunsuppressiver Therapie. Bei diesen Patienten ist das weiße Blutbild regelmäßig zu kontrollieren. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel.

Husten

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit ACE-Hemmern ist über Husten berichtet worden. Dieser Husten ist charakteristischerweise nicht produktiv, anhaltend und bildet sich nach Absetzen der Therapie zurück.

Chirurgische Eingriffe/Anästhesie

Während größerer chirurgischer Eingriffe und bei Anwendung von Anästhetika, die eine Blutdrucksenkung bewirken, kann Lisinopril die Bildung von Angiotensin II infolge kompensatorischer Renin-Freisetzung blockieren. Ein Blutdruckabfall, der auf diesen Wirkmechanismus zurückzuführen ist, kann durch die Gabe von Volumenexpandern behoben werden. Siehe auch 4.5 “Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen”.

Diabetiker

Bei insulinabhängigen Diabetikern (Trend zu Hyperkaliämie) sollte die Einstellung der Lisinopril-Therapie unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle mit einer niedrigen Anfangsdosis erfolgen.

Nierentransplantation

Es liegen nur beschränkte Erfahrungen mit der Anwendung von Lisinopril bei Empfängern von Nierentransplantaten vor. Aus diesem Grund wird die Behandlung mit Lisinopril nicht empfohlen.

Anämie

Bei Hämodialyse- oder nierentransplantierten Patienten wurden Anämien mit verminderter Hämoglobinkonzentration beobachtet. Die Verminderung ist umso bedeutender, je höher die Ausgangswerte sind. Der Effekt scheint nicht dosisabhängig zu sein, er hängt mit dem Wirkmechanismus der ACE-Hemmer zusammen. Die Verminderung ist moderat, sie tritt 1-6 Monate nach Beginn der Behandlung auf und bleibt dann stabil. Sie ist reversibel nach Beendigung der Therapie. Die Therapie kann fortgesetzt werden, jedoch sollte bei diesen Patienten eine regelmäßige Kontrolle des Blutbilds erfolgen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nicht empfohlene Kombinationen

- Lithium: wie auch bei anderen Arzneistoffen, die die Natriumausscheidung erhöhen, kann die Lithiumausscheidung erniedrigt sein. Deshalb sollte die Serum-Lithium-Konzentration sorgfältig überwacht werden, wenn Lithiumsalze verabreicht werden (eventuell ist eine Dosisanpassung erforderlich).

Kombinationen, bei denen Vorsicht angezeigt ist

- Analgetika, Antiphlogistika (z. B. Acetylsalicylsäure, Indometacin): mögliche Abschwächung des blutdrucksenkenden Effektes von Lisinopril. Diese Wirkstoffe können auch zu einer verminderten Nierenfunktion führen.

- Diuretika: Normalerweise wird der antihypertensive Effekt von Lisinopril durch die gleichzeitige Gabe von Diuretika additiv verstärkt.
Bei Patienten, die bereits mit Diuretika behandelt werden, und speziell bei den Patienten, die erst seit kurzer Zeit mit Diuretika behandelt werden, kann gelegentlich ein Abfall des Blutdrucks erfolgen, wenn Lisinopril der Therapie zugefügt wurde. Das Risiko einer während der Behandlung mit Lisinopril auftretenden symptomatischen Hypotonie kann durch das Absetzen der Diuretika vor der Behandlung mit Lisinopril reduziert werden (s. 4.2 “Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung” und 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

- kaliumsparende Diuretika, Kalium-Supplemente: Zusätzlicher Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration, vor allem bei Patienten mit renaler Dysfunktion. ACE-Hemmer schwächen den Diuretika-induzierten Kalium-Verlust ab. Kaliumsparende Diuretika, z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid, Kalium-Supplemente oder Kalium enthaltender Kochsalzersatz können zu einem signifikanten Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen. Falls eine gleichzeitige Anwendung aufgrund einer dokumentierten Hypokaliämie indiziert ist, sollte dies mit Vorsicht und häufigen Kontrollen der Serum-Kalium-Konzentration erfolgen.

- Antihypertensiva: Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes von Lisinopril, insbesondere durch Diuretika.

- Anästhetika, Narkotika, Hypnotika: verstärkter Blutdruckabfall (Information des Narkosearztes über die Lisinopril-Therapie).

- Allopurinol, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemische Corticoide, Procainamid: erhöhtes Risiko für Leukopenie.

- orale Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoff-Derivate, Biguanide), Insulin: ACE-Hemmer können den blutzuckersenkenden Effekt dieser Substanzen verstärken, insbesondere in den ersten Wochen der kombinierten Therapie.

Kombinationen, die Beachtung erfordern

- Amifostin: Verstärkung der antihypertensiven Wirkung.

- Antazida: können die Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmern verringern.

- Sympathomimetika: können den blutdrucksenkenden Effekt von ACE-Hemmern vermindern.

- Alkohol: ACE-Hemmer verstärken die Alkoholwirkung. Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern.

- Kochsalz: Abschwächung der blutdrucksenkenden und Symptome der Herzinsuffizienz verbessernden Wirkung von Lisinopril.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Lisinopril in der Schwangerschaft ist kontraindiziert (s. 4.3 “Gegenanzeigen”).

Geeignete kontrollierte Studien am Menschen liegen nicht vor. ACE-Hemmer passieren die Plazenta und können fetale und neonatale Morbidität und Mortalität verursachen, wenn sie an schwangere Frauen verabreicht werden.

Werden Feten während des 2. und 3. Trimenons ACE-Hemmern ausgesetzt, so ist diese Exposition verbunden mit neonataler Hypotonie, Nierenfunktionseinschränkung, Gesichts- oder Schädeldeformierungen und/oder dem Tod des Neugeborenen. Mütterliche Oligohydramnie wurde ebenfalls berichtet, die die eingeschränkte Nierenfunktion des Feten widerspiegelt. Kontrakturen der Gliedmaßen, kraniofaziale Deformierungen, die Entstehung hypoplastischer Lungen und eine intrauterine Wachstumsretardierung wurden in Verbindung mit Oligohydramnie beschrieben. Säuglinge, die in utero ACE-Hemmern ausgesetzt waren, sollten hinsichtlich Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie streng überwacht werden. Eine Oligurie sollte mit der Aufrechterhaltung von Blutdruck und renaler Durchblutung behandelt werden.

Intrauterine Wachstumsretardierung, Unreife, ein offener Ductus arteriosus und intrauteriner Fruchttod wurden ebenfalls berichtet, doch es ist nicht klar, ob dies mit der ACE-Hemmung im Zusammenhang steht oder auf die Grunderkrankung der Mutter zurückzuführen ist.

Es ist nicht bekannt, ob ein auf das 1. Trimenon begrenzter Einsatz eines ACE-Hemmers einen ungünstigen Einfluss auf die fetale Entwicklung haben kann. Frauen, die unter einer Lisinopril-Therapie schwanger werden, sollten auf die mögliche Gefahr für das ungeborene Kind hingewiesen werden.

Stillzeit

Lisinopril wird mit der Muttermilch ausgeschieden und sein Einfluss auf den gestillten Säugling wurde nicht untersucht.

Lisinopril ist während der Stillzeit kontraindiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Studien über den Effekt dieses Arzneimittels auf die Verkehrstüchtigkeit vor. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen sollte beachtet werden, dass gelegentlich Schwindel und Müdigkeit auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden während der Therapie mit Lisinopril oder anderen ACE-Hemmern beobachtet:

Herz-Kreislauf

Gelegentlich kann eine übermäßige Blutdrucksenkung zu Beginn der Lisinopril-Therapie oder bei Erhöhung der Diuretika- und/oder Lisinopril-Dosierung auftreten. Dies tritt vor allem bei bestimmten Risikogruppen auf, z. B. bei Patienten mit Salz- oder Flüssigkeitsmangel nach Diuretika-Vorbehandlung, Herzinsuffizienz und schwerer oder renaler Hypertonie.

Symptome wie Schwindel, Schwächegefühl, Sehstörungen, selten auch mit Bewusstseinsverlust (Synkope) können auftreten.

Über folgende Nebenwirkungen liegen Einzelfallberichte für ACE-Hemmer in Zusammenhang mit einem verstärkten Blutdruckabfall vor: Tachykardie, Palpitationen, Herzrhythmusstörungen, Brustschmerz, Angina pectoris, Myokardinfarkt, TIA, zerebraler Insult.

Wenn Lisinopril bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt – insbesondere innerhalb der ersten 24 Stunden – angewendet wird, kann gelegentlich ein AV-Block II. oder III. Grades und/oder eine ausgeprägte Hypotonie und/oder Nierenfunktionsstörungen auftreten, selten auch ein kardiogener Schock.

Niere

Gelegentlich können Nierenfunktionsstörungen auftreten oder verstärkt werden. Einzelfälle von akutem Nierenversagen wurden berichtet. Proteinurie, teilweise mit gleichzeitiger Verschlechterung der Nierenfunktion wurde beobachtet.

Atemwege

Gelegentlich können trockener Reizhusten, Halsschmerzen, Heiserkeit und Bronchitis, selten Atemnot, Sinusitis, Rhinitis, Bronchospasmus/Asthma, pulmonale Infiltrate, Stomatitis, Glossitis und Mundtrockenheit auftreten. In Einzelfällen wurde durch ein angioneurotisches Ödem mit Beteiligung der oberen Atemwege eine tödliche Atemwegsobstruktion ausgelöst (siehe 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Das Auftreten einer allergischen Alveolitis (eosinophile Pneumonie) wurde in Einzelfällen im Zusammenhang mit Lisinopril beschrieben.

Magen-Darm-Trakt/Leber

Gelegentlich können Übelkeit, Oberbauchbeschwerden und Verdauungsstörungen, selten Erbrechen, Durchfall, Verstopfung und Appetitlosigkeit auftreten.

Selten wurden ACE‑Hemmer mit einem Syndrom mit cholestatischem Ikterus, fulminanter hepatischer Nekrose und Todesfällen in Verbindung gebracht. Der Zusammenhang ist unklar.

Beim Auftreten von Ikterus während einer Therapie mit ACE-Hemmern ist die Therapie mit dem ACE-Hemmer abzubrechen und die Patienten sind ärztlich zu überwachen.

Einzelfälle von Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, Leberinsuffizienz, Pankreatitis und Ileus sind unter ACE‑Hemmer‑Therapie beschrieben worden.

Haut, Gefäße

Gelegentlich können allergische Hautreaktionen wie Exanthem, selten Pruritus, Urtikaria sowie ein angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Gesicht, Lippen und/oder Extremitäten auftreten.

In Einzelfällen sind schwerwiegende Hautreaktionen wie Pemphigus, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom sowie toxische epidermale Nekrolyse beschrieben worden. Hautveränderungen können mit Fieber, Myalgie, Arthralgie, Vaskulitis, Eosinophilie, Leukozytose und/oder erhöhten ANA-Titern einhergehen.

Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Hautreaktion muss sofort ein Arzt aufgesucht und die Therapie mit Lisinopril sofort abgebrochen werden.

Vereinzelt wurden psoriasiforme Hautveränderungen, Photosensibilität, Flush, Diaphorese, Alopezie, Onycholyse und eine Verstärkung der Raynaud-Symptomatik unter ACE-Hemmer-Therapie beobachtet.

Nervensystem

Gelegentlich können Kopfschmerzen, Müdigkeit, selten Benommenheit, Depressionen, Schlafstörungen, Impotenz, periphere Neuropathie mit Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen, Muskelkrämpfe, Nervosität, Verwirrtheit, Tinnitus, verschwommenes Sehen sowie Geschmacksveränderungen oder vorübergehender Geschmacksverlust auftreten.

Laborparameter (Blut, Urin)

Gelegentlich kann ein Abfall von Hämoglobinkonzentration, Hämatokrit, Leukozyten- oder Thrombozytenzahl auftreten. Selten kann es, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenkrankheiten oder gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder bestimmten Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken, zu Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Eosinophilie, in Einzelfällen zu Agranulozytose oder Panzytopenie kommen.

Bei Patienten mit erblichem G-6-PDH-Mangel wurden Einzelfälle von hämolytischer Anämie berichtet.

Selten, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, schwerer Herzinsuffizienz und renovaskulärer Hypertonie, können die Serumkonzentrationen von Harnstoff, Kreatinin und Kalium ansteigen sowie die Natriumkonzentration im Serum abfallen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann es zu einer Hyperkaliämie kommen.

Im Urin kann in besonderen Fällen eine vermehrte Eiweißausscheidung auftreten (s. 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

In Einzelfällen kann es zu einer Erhöhung der Bilirubin- und Leberenzymkonzentrationen kommen.

Hinweise:

Die o. g. Laborwerte sollen vor und regelmäßig während der Behandlung mit Lisinopril kontrolliert werden.

Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten (Patienten mit Niereninsuffizienz, Kollagenerkrankungen), unter Behandlung mit Immunsuppressiva, Zytostatika, Allopurinol, Procainamid sind Kontrollen der Serumelektrolyt- und Serumkreatinin-Konzentration sowie des Blutbildes in kurzen Zeitabständen angezeigt.

Sollten im Verlauf einer Lisinopril-Therapie Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellungen und/oder Halsentzündung auftreten, muss umgehend durch den behandelnden Arzt das weiße Blutbild untersucht werden.

4.9 Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Daten zur Überdosierung beim Menschen vor. Wahrscheinlich treten folgende Symptome auf: schwere Hypotonie, Schock, Bradykardie, Elektrolytstörungen, Nierenversagen. Diese Symptome werden üblicherweise mit einer Elektrolytinfusionslösung behandelt.

Bei Überdosierung muss der Patient streng ärztlich überwacht werden, vorzugsweise in einer Intensivstation. Elektrolyt- und Kreatininkonzentrationen im Serum sind häufig zu kontrollieren.

Maßnahmen die die Absorption verhindern, wie Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat sollten innerhalb von 30 min nach der Lisinopril-Einnahme eingeleitet werden. Auch können Maßnahmen zur Beschleunigung der Elimination eingeleitet werden.

Bei Hypotonie sollte der Patient in Schocklage gebracht werden und intravenöse Salz- und Volumensubstitution sollten umgehend erfolgen. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden. Bradykardie sollte durch Atropingabe behandelt werden. Eine Schrittmachertherapie kann in Erwägung gezogen werden. ACE-Hemmer wie Lisinopril sind hämodialysierbar. Die Verwendung von High-flux-Polyacrylonitrilmembranen muss dabei vermieden werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Stoff- oder Indikationsgruppe: Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer

ATC-Code: C09 AA03

Lisinopril ist ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt. Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung von Angiotensin II, was zu einer erhöhten Plasmareninaktivität (Fortfall der negativen Rückkopplung auf die Reninsekretion) und zur Abnahme der Aldosteronsekretion führt.

ACE ist identisch mit Kininase II. Deshalb kann Lisinopril auch den Abbau von Bradykinin – ein potentes vasodepressorisches Peptid – blockieren. Die Bedeutung dieses Effekts für die therapeutische Wirksamkeit von Lisinopril ist jedoch noch nicht geklärt.

Obwohl angenommen wird, dass der blutdrucksenkende Effekt von Lisinopril, vor allem auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems beruht, ist Lisinopril auch bei Patienten mit Hypertonie und niedriger Renin-Konzentration antihypertensiv wirksam.

Bei Herzinsuffizienz-Patienten, die mit Digitalis und Diuretika behandelt wurden, zeigten hämodynamische Untersuchungen, dass Lisinopril eine Abnahme des peripheren systemischen Widerstandes und eine Erhöhung der venösen Kapazität bewirkte. Daraus resultierte eine Senkung der Vor- und Nachlast des Herzens (Abnahme des ventrikulären Füllungsdrucks). Ferner wurde eine Zunahme von Herzminutenvolumen, Schlagarbeitsindex und Belastungskapazität unter der Behandlung mit Lisinopril beobachtet.

Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt kann Lisinopril – insbesondere, wenn es zusammen mit Nitraten gegeben wird – die Ausbildung einer linksventrikulären Dysfunktion oder einer Herzinsuffizienz verhindern oder vermindern und die Überlebensrate erhöhen.

5.2.1 Allgemeine Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit von Lisinopril beträgt etwa 29 %, mit interindividuellen Schwankungen von 6-60 %.

Maximale Plasmakonzentration werden ca. 7 h nach oraler Einnahme erreicht. Nahrungsaufnahme beeinflusst nicht die Geschwindigkeit oder das Ausmaß der Resorption.

Lisinopril scheint außer an das ACE nicht an andere Plasmaproteine gebunden zu werden.

Lisinopril ist placentagängig.

Lisinopril wird nicht metabolisiert. Der absorbierte Wirkstoff wird vollständig und unverändert renal ausgeschieden.

Nach Mehrfachgabe betrug die effektive Halbwertszeit 12,6 h.

Der größte Anteil des Wirkstoffs wird in der frühen Phase wieder ausgeschieden die nicht zu einer Akkumulation beiträgt. Die terminale Phase repräsentiert wahrscheinlich eine sättigbare Bindung an das Angiotensin-Converting-Enzym und ist nicht proportional zur Dosis.

Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt ist die Time-to-peak-Plasmakonzentration etwas verlängert.

Eine eingeschränkte Nierenfunktion reduziert die renale Elimination von Lisinopril. Ältere Patienten haben höhere AUC-Werte als jüngere Patienten. Eine Dosisanpassung wird empfohlen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 70 ml/min und bei älteren Patienten (siehe 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”).

Lisinopril kann durch Dialyse eliminiert werden.

5.2.2 Bioverfügbarkeit

Für Lisinopril-ratiopharm^® 2,5 mg wurde keine aktuelle Bioäquivalenzstudie durchgeführt. Nachfolgend wird die Bioverfügbarkeitsuntersuchung von Lisinopril-ratiopharm^® 5 mg dokumentiert. Es darf hier gemäß CPMP-Guideline “Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz" auf Dosislinearität geschlossen werden, da sich die Arzneimittel nur in der Masse der wirksamen Bestandteile unterscheiden und folgende Voraussetzungen erfüllt sind:

- lineare Pharmakokinetik

- gleiche qualitative Zusammensetzung

- gleiches Verhältnis zwischen wirksamem Bestandteil und Hilfsstoffen

- gleicher Hersteller beider Arzneimittel

- Vorliegen einer Studie zur Bioverfügbarkeit für das ursprüngliche Arzneimittel

- gleiche In-vitro-Freisetzung unter geeigneten analogen Prüfbedingungen

Für Lisinopril-ratiopharm^® 5 mg wurde im Jahr 1997 eine Bioverfügbarkeitsstudie an 25 Probanden im Vergleich zu einem Referenzpräparat durchgeführt. Die Studie brachte folgende Ergebnisse:

Ergebnisse

Pharmakokinetische Parameter von Lisinopril nach Einmalgabe von 2 Tabletten Lisinopril-ratiopharm^® 5 mg bzw. Referenzpräparat:

	Lisinopril-ratiopharm® 5 mg (MW ± SD)	Referenzpräparat (MW ± SD)
Cmax [ng/ml]	47,77 ± 17,47	52,64 ± 22,63
Tmax [h]	6,44 ± 1,50	6,32 ± 1,22
AUC0- [h x ng/ml]	771,01 ± 244,63	805,36 ± 277,15

C_max maximale Plasmakonzentration

t_max Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration

AUC Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

MW arithmetischer Mittelwert

SD Standardabweichung

Abb. 1: Arithmetische Mittelwerte und Standardabweichungen der Plasmakonzentration von Lisinopril nach Einmalgabe von 2 Tabletten Lisinopril-ratiopharm^® 5 mg bzw. Referenzpräparat.

Für Lisinopril-ratiopharm^® 10 mg wurde keine aktuelle Bioäquivalenzstudie durchgeführt. Nachfolgend wird die Bioverfügbarkeitsuntersuchung von Lisinopril-ratiopharm^® 20 mg dokumentiert. Es darf hier gemäß CPMP-Guideline “Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz" auf Dosislinearität geschlossen werden, da sich die Arzneimittel nur in der Masse der wirksamen Bestandteile unterscheiden und folgende Voraussetzungen erfüllt sind:

- lineare Pharmakokinetik

- gleiche qualitative Zusammensetzung

- gleiches Verhältnis zwischen wirksamem Bestandteil und Hilfsstoffen

- gleicher Hersteller beider Arzneimittel

- Vorliegen einer Studie zur Bioverfügbarkeit für das ursprüngliche Arzneimittel

- gleiche In-vitro-Freisetzung unter geeigneten analogen Prüfbedingungen

Für Lisinopril-ratiopharm^® 20 mg wurde im Jahr 1998 eine Bioverfügbarkeitsstudie an 25 Probanden im Vergleich zu einem Referenzpräparat durchgeführt. Die Studie brachte folgende Ergebnisse:

Ergebnisse

Pharmakokinetische Parameter von Lisinopril nach Einmalgabe von 1 Tablette Lisinopril-ratiopharm^® 20 mg bzw. Referenzpräparat:

	Lisinopril-ratiopharm® 20 mg (MW ± SD)	Referenzpräparat (MW ± SD)
Cmax [ng/ml]	81,12 ± 26,43	79,86 ± 34,07
tmax [h]	6,44 ± 1,19	6,84 ± 1,84
AUC [h x ng/ml]	1167,12 ± 409,41	1164,49 ± 454,00

C_max maximale Plasmakonzentration

t_max Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration

AUC Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

MW arithmetischer Mittelwert

SD Standardabweichung

Abb. 2: Arithmetische Mittelwerte und Standardabweichungen der Plasmakonzentration von Lisinopril nach Einmalgabe von 1 Tablette Lisinopril-ratiopharm^® 20 mg bzw. Referenzpräparat.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Lisinopril-Dihydrat wirkt nicht genotoxisch. Karzinogenitätsstudien über 2 Jahre bei Ratte und Maus ergaben keine Hinweise auf karzinogene Wirkungen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Lisinopril-ratiopharm^® 2,5/5 mg

Mannitol, Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Maisquellstärke, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.

Lisinopril-ratiopharm^® 10/20 mg

Mannitol, Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Maisquellstärke, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Eisen(III)-oxid, Eisen(II,III)-oxid, Eisenoxidhydrat (E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Entfällt

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Lisinopril-ratiopharm^® 2,5/5 mg

Nicht über 25 °C lagern!

Lisinopril-ratiopharm^® 10/20 mg

Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blister, bestehend aus einer 20 µm Aluminiumfolie und einer 250 µm PVC-Folie.

Packung mit 30 Tabletten (N1)

Packung mit 50 Tabletten (N2)

Packung mit 100 Tabletten (N3)

Klinikpackungen mit 400 (10 x 40) Tabletten

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Keine speziellen Hinweise.

7. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Korrespondenz:

ratiopharm GmbH

89070 Ulm

www.ratiopharm.de

Lieferanschrift:

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Telefon: (07 31) 4 02 02

Telefax: (07 31) 4 02 73 30

8. Zulassungsnummern

Lisinopril-ratiopharm^® 2,5 mg

43687.00.00

Lisinopril-ratiopharm^® 5 mg

43687.01.00

Lisinopril-ratiopharm^® 10 mg

43687.02.00

Lisinopril-ratiopharm^® 20 mg

43687.03.00

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

16.02.2000

10. Stand der Information

Januar 2003

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig