FACHINFORMATION/

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

LITALIR® 500 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 500 mg Hydroxycarbamid.

Sonstige Bestandteile:

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen oder akzelerierten Phase der Krankheit.

Behandlung von Patienten mit essentieller Thrombozythämie oder Polycythämia vera mit hohem Risiko für thromboembolische Komplikationen.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung sollte nur von erfahrenen Onkologen oder Hämatologen durchgeführt werden. Die Dosierung basiert auf dem tatsächlichen oder dem Idealgewicht des Patienten, je nachdem welches niedriger ist.

Bei der Behandlung der CML wird Hydroxycarbamid in Abhängigkeit von der Leukozytenanzahl üblicherweise in einer Anfangsdosis von 40 mg/kg täglich gegeben. Die Dosis wird um 50 % reduziert (20 mg/kg täglich), wenn die Anzahl der Leukozyten unter 20 x 10⁹/l sinkt. Die Dosis wird dann individuell angepasst, um die Anzahl der Leukozyten bei 5-10 x 10⁹/l zu halten. Die Hydroxycarbamid-Dosis sollte reduziert werden, wenn die Anzahl der Leukozyten unter 5 x 10⁹/l fällt und erhöht werden, wenn eine Leukozytenanzahl von >10 x 10⁹/l beobachtet wird.

Wenn die Anzahl der Leukozyten unter 2,5 x 10⁹/l oder die Anzahl der Thrombozyten unter 100 x 10⁹/l sinkt, sollte die Therapie unterbrochen werden, bis sich die Werte deutlich normalisiert haben. In diesen Fällen sollte die Thrombozytenzahl nach 3 Tagen erneut bestimmt werden.

Eine angemessene Testzeit, um die antineoplastische Wirksamkeit von LITALIR zu bestimmen, beträgt sechs Wochen. Die Therapie sollte abgebrochen werden, wenn die Krankheit signifikant fortschreitet. Bei einem signifikanten klinischen Ansprechen kann die Therapie unbegrenzt fortgesetzt werden.

Bei essentieller Thrombozythämie wird Hydroxycarbamid üblicherweise mit einer Anfangsdosis von 15 mg/kg/Tag gegeben mit Dosis-Anpassung, um die Anzahl der Thrombozyten unter 600 x 10⁹/l zu halten, ohne dabei die Anzahl der Leukozyten unter 4 x 10⁹/l zu mindern.

Bei Polycythämia vera sollte die Hydroxycarbamid-Therapie mit einer Dosierung von 15-20 mg/kg/Tag begonnen werden. Die Hydroxycarbamid-Dosis sollte individuell angepasst werden, um den Hämatokrit unter 45 % und die Anzahl der Thrombozyten unter 400 x 10⁹/l zu halten. Bei den meisten Patienten kann dies mit einer kontinuierlich eingenommenen Dosis von durchschnittlich 500 bis 1000 mg pro Tag erzielt werden. Kann der Hämatokrit und die Anzahl der Thrombozyten ausreichend unter Kontrolle gehalten werden, sollte die Behandlung zeitlich unbegrenzt fortgesetzt werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit LITALIR und myelosuppressiv wirkenden Arzneimitteln muss eventuell die Dosis von LITALIR angepasst werden.

Besondere Patientengruppen

Pädiatrische Patienten

Da diese Erkrankungen bei Kindern nur selten vorkommen, liegen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von LITALIR bei Kindern nicht vor.

Ältere Patienten

Ältere Patienten können empfindlicher auf die Wirkung von Hydroxycarbamid reagieren und benötigen möglicherweise eine niedrigere Dosierung.

Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung

LITALIR wird zu einem großen Teil renal ausgeschieden. Dis sollte bei der Dosierung von LITALIR bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen bedacht und die Dosis gegebenenfalls reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2.). Für Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen gibt es wenig Erfahrungswerte. Daher kann keine definitive Dosierungsempfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Hartkapseln sollen ganz geschluckt werden und dürfen sich nicht im Mund auflösen.

Sollte der Patient nicht in der Lage sein, die Kapseln im Ganzen zu schlucken, können sie geöffnet werden, der Inhalt in einem Glas Wasser aufgelöst und sofort getrunken werden. Es ist möglich, dass sich dabei bestimmte Trägerstoffe nicht ganz auflösen und auf der Flüssigkeitsoberfläche verbleiben.

4.3    Gegenanzeigen

LITALIR ist bei schwerer Knochenmarkdepression, Leukopenie (<2,5 x 10⁹ Leukozyten/l), Thrombozytopenie (<100 x 10⁹ Thrombozyten/l) oder schwerer Anämie kontraindiziert.

LITALIR darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen bereits eine Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile von LITALIR aufgetreten ist. Die Therapie sollte abgebrochen werden, wenn eine Überempfindlichkeit gegenüber LITALIR auftritt.

Die Anwendung von LITALIR in der Schwangerschaft und Stillzeit ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hydroxycarbamid kann Knochenmarkdepression mit Leukopenie als erstem und am häufigsten vorkommenden Zeichen dieser Depression verursachen. Thrombozytopenie und Anämie treten weniger häufig und selten ohne vorangehende Leukopenie auf. Ein Differentialblutbild, das die Bestimmung des Hämoglobingehalts, die Leukozytendifferenzierung und die Anzahl der Thrombozyten bestimmt, sollte regelmäßig durchgeführt werden, auch nachdem auf die individuell optimale Dosis eingestellt wurde. Das Kontrollintervall sollte individuell angepasst werden, aber normalerweise ist die Kontrolle einmal wöchentlich durchzuführen. Wenn die Anzahl der Leukozyten unter 2,5 x 10⁹/l oder die Anzahl der Thrombozyten unter 100 x 10⁹/l sinkt, sollte die Therapie unterbrochen werden, bis sich die Werte wieder weitgehend normalisiert haben (siehe Abschnitt 4.2).

Eine vorliegende schwere Anämie muss vor Beginn der Therapie mit LITALIR korrigiert werden. Falls eine schwere Anämie während der Therapie auftritt, können die Erythrozyten, falls erforderlich, ersetzt werden. Auch schwere Anämien können normalerweise kontrolliert werden, ohne die Therapie mit LITALIR zu unterbrechen. Eine megaloblastische Erythropoese, die selbstlimitierend ist, wird häufig am Anfang der Behandlung beobachtet. Die morphologische Veränderung ähnelt der perniziösen Anämie, ist aber nicht auf ein Vitamin B12- oder Folsäuredefizit zurückzuführen. Die Makrozytose kann das Auftreten einer Folsäuredefizienz maskieren, daher kann die prophylaktische Gabe von Folsäure notwendig sein.

Während der Therapie mit LITALIR sollten die Blutwerte sowie die Leber- und Nierenfunktion regelmäßig überwacht werden. Bei Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung ist die Erfahrung begrenzt. Daher sollte bei der Behandlung dieser Patienten besonders vorsichtig vorgegangen werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung.

Patienten sollten dazu angehalten werden, ausreichend viel zu trinken.

Bei der Therapie mit Hydroxycarbamid kann eine Megaloblastose auftreten, die nicht auf eine Behandlung mit Folsäure oder Vitamin B12 anspricht.

Die Knochenmarkdepression bildet sich bei Absetzen der Therapie zurück.

Hydroxycarbamid kann durch Bestrahlung verursachte Schleimhautentzündungen verstärken. In vorbehandeltem Gewebe können verstärkt Erytheme und Hyperpigmentierungen auftreten (Recall-Phänomen).

Erytheme, Atrophie von Haut- und Nägeln, Desquamation, violette Papeln, Alopezie, Dermatomyositis-ähnliche Hautveränderungen, aktinische Keratose, Hautkrebs, Unterschenkelulzera, Pruritus und Hyperpigmentierung von Haut und Nägeln wurden in Einzelfällen nach mehrjähriger Erhaltungstherapie mit täglicher Einnahme von Hydroxycarbamid beobachtet.

Bei Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen traten während der Anwendung von Hydroxycarbamid durch Vaskulitiden verursachte Ulzera und Gangräne auf. Diese Vaskulitiden wurden zumeist bei Patienten beobachtet, die außerdem zuvor oder gleichzeitig mit Interferon therapiert wurden.

Bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Hydroxycarbamid bei myeloproliferativen Krankheiten wie Polycythämia vera und Thrombozythämie erhalten, kann sich eine Sekundärleukämie entwickeln. Zurzeit ist noch unbekannt, inwieweit dies auf die zugrundeliegende Krankheit oder auf die Behandlung mit Hydroxycarbamid zurückzuführen ist.

Hydroxycarbamid kann die Plasmaeisen-Clearance und Eisenverwertung durch Erythrozyten reduzieren. Es scheint jedoch die Überlebenszeit der roten Blutkörperchen nicht zu verändern.

Patienten sollten ihre Haut vor der Sonne schützen sowie ihre Haut auf Veränderungen selbst untersuchen. Weiterhin sollten Hautveränderungen während der Behandlung mit Hydroxycarbamid bei Routine-Arztbesuchen überwacht und auf Sekundärmalignitäten untersucht werden, da in vereinzelten Fällen Plattenepithelkarzinome beobachtet wurden.

Hydroxycarbamid kann schmerzhafte Unterschenkelulzera verursachen, die normalerweise schwierig zu behandeln sind und eine Unterbrechung der Behandlung erfordern können. Ein Absetzen von Hydroxycarbamid führt normalerweise nach einigen Wochen zu einer langsamen Heilung der Ulzera.

Bei Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen traten während der Anwendung von Hydroxycarbamid durch Vaskulitiden verursachte Ulzera und Gangräne auf. Diese Vaskulitiden wurden zumeist bei Patienten beobachtet, die außerdem zuvor oder gleichzeitig mit Interferon therapiert wurden. Aufgrund des möglicherweise schweren Verlaufes dieser durch Vaskulitiden verursachten Ulzera bei Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen sollte bei Auftreten solcher Ulzera die Therapie mit Hydroxycarbamid abgebrochen und mit einem anderen Arzneimittel fortgesetzt werden.

Hydroxycarbamid sollte bei Patienten, die eine begleitende Behandlung mit antineoplastischen Arzneimitteln oder eine Strahlentherapie erhalten oder erhalten haben, mit Vorsicht angewendet werden, da Nebenwirkungen häufiger und stärker auftreten können als bei alleiniger Anwendung von Hydroxycarbamid, anderen antineoplastischen Arzneimitteln oder Strahlentherapie. Zu diesen Nebenwirkungen gehören Knochenmarkdepression, gastrointestinale Irritationen und Mucositis. Eine Verstärkung von Erythemen, die durch vorhergehende oder gleichzeitige Strahlentherapie verursacht werden, ist möglich.

Bei älteren Patienten muss die Dosis aufgrund höherer Empfindlichkeit gegenüber Hydroxycarbamid eventuell angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2.).

Es sind Fälle von Pankreatitis, auch mit tödlichem Ausgang, bei HIV-infizierten Patienten berichtet worden, die gleichzeitig eine Therapie mit Hydroxycarbamid und Didanosin, mit oder ohne Kombination mit Stavudin, erhalten haben. Weiterhin sind Fälle von Lebertoxizität sowie Leberversagen auch mit tödlichem Ausgang bei HIV-infizierten Patienten bekannt geworden, die gleichzeitig Hydroxycarbamid sowie eine antiretrovirale Therapie erhielten. Tödliches Leberversagen wurde am häufigsten bei Patienten berichtet, die Hydroxycarbamid zusammen mit Didanosin in Kombination mit Stavudin erhielten. Diese Kombination sollte vermieden werden.

Neuropathien, teilweise mit schwerem Verlauf, wurden bei HIV-infizierten Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Hydroxycarbamid sowie antiretroviralen Arzneimitteln wie Didanosin, mit oder ohne Kombination mit Stavudin behandelt wurden (siehe auch Abschnitt 4.5).

Empfängnisverhütende Maßnahmen

Geeignete kontrazeptive Maßnahmen sind zu ergreifen, wenn ein Partner mit LITALIR behandelt wird. Hydroxycarbamid kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Hydroxycarbamid behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und mindestens 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Hydroxycarbamid über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Frauen dürfen während der Behandlung nicht schwanger werden.

Hydroxycarbamid darf bei Patientinnen, die schwanger sind, nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt die möglichen Risiken (siehe Abschnitt 4.6). Die Anwendung von LITALIR in der Stillzeit ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten LITALIR nicht einnehmen.

Studien haben gezeigt, dass Hydroxycarbamid mit der Analyse von bestimmten Enzymen des Harnstoffwechsels (Urease, Uricase, Laktatdehydrogenase) interferiert und dadurch zu hohe Laborwerte dieser Enzyme bei Patienten liefert, die mit Hydroxycarbamid behandelt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Hydroxycarbamid sollte bei Patienten, die eine begleitende Behandlung mit antineoplastischen Arzneimitteln oder eine Strahlentherapie erhalten oder erhalten haben, vorsichtig angewendet werden, da Nebenwirkungen häufiger und stärker auftreten können als bei alleiniger Anwendung von Hydroxycarbamid, anderen antineoplastischen Arzneimitteln oder Strahlentherapie. Zu diesen Nebenwirkungen gehören Knochenmarkdepression, gastrointestinale Irritationen und Mucositis. Eine Verstärkung von Erythemen, die durch vorhergehende oder gleichzeitige Strahlentherapie verursacht werden, ist möglich. Nahezu alle Patienten, die eine Behandlung mit Litalir in Kombination mit Strahlentherapie erhalten, entwickeln eine Leukopenie. Im Zusammenhang mit einer ausgeprägten Leukopenie sind Thrombozytenwerte von unter 100.000/mm³ aufgetreten.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Hydroxycarbamid die Zytotoxizität sowohl von Ara-C als auch von Fluoropyrimidinen verstärkt. Es ist unklar, ob diese Wechselwirkung klinisch zu einer kooperativen Toxizität oder zu der Notwendigkeit einer Dosisanpassung führt.

Bei Kombination von Hydroxycarbamid mit antiretroviralen Substanzen (Nukleosidanaloga) sind Pankreatitis und Leberschädigungen, zum Teil mit letalem Ausgang, sowie schwere periphere Neuropathien berichtet worden. Eine Kombination von LITALIR mit Nukleosidanaloga kann nicht empfohlen werden (siehe Abschnitt 4.4.).

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Hydroxycarbamid ist genotoxisch. Studien mit Hydroxycarbamid in verschiedenen Tiermodellen haben ergeben, dass Hydroxycarbamid stark teratogen ist. Hierbei wurden Embryo-fetaler Tod, fetale Missbildungen der Viscera sowie des Skelettes, Wachstumsstörungen und funktionelle Defekte beobachtet (siehe auch Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft:

LITALIR darf daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin muss eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen auf das Kind erfolgen.

Frauen dürfen während der Behandlung nicht schwanger werden. Geeignete kontrazeptive Maßnahmen sind zu ergreifen, wenn ein Partner mit LITALIR behandelt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Tritt während der Behandlung mit LITALIR eine Schwangerschaft ein, so ist wegen der möglichen Schädigung des Fetus die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Hydroxycarbamid kann erbgutschädigend wirken, daher wird auch bei Kinderwunsch nach einer Therapie mit Hydroxycarbamid eine genetische Beratung empfohlen.

Stillzeit:

Da Hydroxycarbamid in die Muttermilch gelangt, ist die Anwendung von LITALIR aufgrund der möglichen Schäden für das Kind in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ist aus therapeutischen Gründen eine Anwendung von LITALIR in der Stillzeit notwendig, muss abgestillt werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Das Reaktionsvermögen kann während der Behandlung mit LITALIR beeinträchtigt sein. Dieses sollte dem Patienten in Situationen bewusst sein, in denen erhöhte Aufmerksamkeit erforderlich ist, z.B. beim Autofahren und beim Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Die Knochenmarkdepression ist die dosislimitierende Toxizität von Hydroxycarbamid. Gastrointestinale Nebenwirkungen sind häufig, erfordern aber nur selten eine Reduktion der Dosis oder eine Beendigung der Behandlung.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Häufig (>1/100, <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)

Selten (>1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000, auch Einzelfälle)

Unbekannt: * seit Markteinführung berichtet _

	* Unbekannt :	Verminderte Zahl an CD4-Lymphozyten und Thrombozyten
Psychiatrische Erkrankungen:	Sehr selten*:	Desorientiertheit, Halluzinationen
Erkrankungen des	Selten:	Neurologische Störungen (z. B. Kopfschmerzen, Schwindel
Nervensystems:		und Krämpfe),
	Unbekannt*:	periphere Neuropathien Hohe Dosen können eine mäßige Schläfrigkeit verursachen.
Erkrankungen des	Gelegentlich:	Vorübergehende tubuläre Nierenfunktionsstörungen, die
Urogenitaltrakts		mit einer Erhöhung der Harnsäure, des Harnstoffs und des Kreatinins im Serum einhergehen.
	Selten:	Dysurie.
	Sehr selten:	Eingeschränkte Nierenfunktion.
Erkrankungen der	Selten*:	Akute Lungenreaktionen, bestehend aus diffusen
Atemwege, des		Lungeninfiltrationen und Atemnot, Fibrose und allergische
Brustraums und Mediastinums:		Alveolitis.
Erkrankungen des	Häufig:	Diarrhö, Obstipation.
Gastrointestinaltrakts:	Gelegentlich:	Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Stomatitis. Starke gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Anorexie), die durch eine kombinierte Hydroxycarbamid-und Strahlentherapie verursacht werden können, können gewöhnlich durch vorübergehendes Absetzen der Hydroxycarbamid-Gabe kontrolliert werden.
	Unbekannt:	Pankreatitis1, Mucositis, Dyspepsie
Leber- und	Gelegentlich:	Erhöhung der Leberenzyme, Bilirubin.
Gallenerkrankungen:	Unbekannt :	Lebertoxizität1
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Selten:	Tumorlysesyndrom
Erkrankungen der Haut	Gelegentlich:	Makulopapulöser Ausschlag, Gesichts-Erythem, akrales
und des		Erythem.
Unterhautzellgewebes:	Selten:	Alopezie.
	Sehr selten*:	Dermatomyositis-ähnliche Hautveränderungen, Hyperpigmentierung von Haut und Nägeln oder Haut- und Nagelatrophie, Unterschenkelulzera, Pruritus, aktinische Keratose, Hautkrebs, violette Papeln, Desquamation.
	Unbekannt*:	Abschälung der Haut, Hauttumoren
Allgemeine	Gelegentlich	Arzneimittel-Fieber, Schüttelfrost, Unwohlsein.
Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:	Selten*:	Überempfindlichkeitsreaktionen
	Unbekannt*:	Asthenie

Pankreatitis und Hepatotoxizität, auch mit tödlichem Ausgang, wurde bei HIV-infizierten Patienten berichtet, die Hydroxyurea in Kombination mit antiretroviralen Substanzen, insbesondere Didanosin und Stavudin, erhielten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem BfArM anzuzeigen (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de).

4.9 Überdosierung

Bei einer Dosierung von Hydroxycarbamid, die ein Mehrfaches über der empfohlenen Dosis liegt, wurden akute Schleimhautsymptome beobachtet. Wundsein, violette Erytheme, Ödeme an Handflächen und Fußsohlen gefolgt von Desquamation, starke allgemeine Hyperpigmentierung der Haut, und Stomatitis sind ebenfalls beobachtet worden.

Die Sofortbehandlung besteht aus einer Magenspülung, gefolgt von supportiven Maßnahmen und Kontrollen des hämatopoetischen Systems.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel ATC-Code: L01XX05

Der genaue Wirkmechanismus von Hydroxycarbamid ist unbekannt. Der wichtigste Effekt von Hydroxycarbamid scheint die Blockade des Ribonukleotidreduktase-Systems zu sein, was zu einer Hemmung der DNS-Synthese führt. Eine zelluläre Resistenz wird häufig durch erhöhte Ribonukleotidreduktase-Spiegel als Folge einer Genamplifizierung verursacht.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Informationen über die pharmakokinetischen Eigenschaften sind begrenzt. Hydroxycarbamid wird gut resorbiert und ist bei oraler Applikation vollständig bioverfügbar. Nach oraler Gabe werden in 0,5 bis zu 2 Stunden maximale Plasmakonzentrationen erreicht. Hydroxycarbamid wird teilweise durch renale Exkretion ausgeschieden. Der Beitrag dieses Ausscheidungswegs zur gesamten Ausscheidung von Hydroxycarbamid ist unklar, da die Anteile der gegebenen Dosis, die im Urin wiedergefunden wurden, von 9 bis 95 % reichten. Die Metabolisierung von Hydroxycarbamid im Menschen wurde nicht untersucht.

Hydroxycarbamid durchdringt die Blut-Hirn-Schranke.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Knochenmarkschädigungen, lymphoide Atrophie in der Milz und degenerative Veränderungen im Epithel des Dünn- und Dickdarmes sind toxische Effekte, die in Tierstudien beobachtet wurden. Das mögliche Risiko von ähnlichen Effekten beim Menschen muss berücksichtigt werden.

Die Teratogenität von Hydroxycarbamid wurde bei vielen Tierarten, darunter Ratte, Maus und Kaninchen, nachgewiesen. Die große Vielfalt teratogener Effekte beinhaltete den Tod einer großen Anzahl Embryos, deformierte Extremitäten, neurale Defekte und Verhaltensstörungen. Außerdem beeinflusste Hydroxycarbamid bei wiederholter Gabe die Spermatogenese und die Motilität der Spermien von Mäusen.

Hydroxycarbamid zeigte in herkömmlichen Testsystemen genotoxische Eigenschaften.

Die präklinischen Informationen über das karzinogene Potential von Hydroxycarbamid sind gering. Eine 12Monatsstudie an Mäusen, bei der das Auftreten von Lungentumoren untersucht wurde, zeigte kein karzinogenes Potential von Hydroxycarbamid.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Citronensäure, Dinatriumhydrogenphosphat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Lactose-Monohydrat

Kapselhülle:

Gelatine, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O, Indigocarmin, Titandioxid, Erythrosin

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung mit 100 Hartkapseln (N3)

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zytostatika dürfen nur mit besonderer Vorsicht gehandhabt werden. Ein unbeabsichtigter Kontakt sollte unbedingt vermieden werden. Hierzu gehören geeignete Vorsichtsmaßnahmen (wie z. B. das Tragen von Handschuhen) und Händewaschen mit Wasser und Seife nach Einnahme/Handhabung des Produktes.

Die Hinweise für die Handhabung und Entsorgung von Zytostatika sollten beachtet werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

Arnulfstraße 29

80636 München

Telefon: (089) 121 42-0

Telefax: (089) 121 42-392

Medical Information Telefon: 0800 0752002 E-Mail: medwiss.info@bms.com

8.    ZULASSUNGSNUMMER 6071862.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

06.11.2003

10.    STAND DER INFORMATION

Februar 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

10