^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 82769.00.00

___________________________________________________________

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Lorazepam HEXAL 1 mg Tabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette enthält 1 mg Lorazepam.

Sonstiger Bestandteil

Jede Tablette enthält 68,82 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Tablette.

Weiße, runde, flache Tabletten mit abgeschrägten Kanten, einer Bruchkerbe und der Prägung „1,0“ sowie einem Durchmesser zwischen 6,3 mm-6,5 mm, einer Dicke zwischen 2,4 mm-2,6 mm und einem Sollgewicht von 106,5 mg.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Lorazepam HEXAL wird angewendet zur:

• symptomatische Kurzzeitbehandlung von Angstzuständen und Schlafstörungen verursacht durch Angstzustände, die für den Patienten schwerwiegend, beeinträchtigend oder außergewöhnlich stark belastend sind.

• Prämedikation vor einer Allgemeinanaesthesie oder vor kleineren chirurgischen Eingriffen (unter anderem auch zahnmedizinische Operationen), oder diagnostischen Eingriffen

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Allgemein

Zum Einnehmen.

Die Dosierung und die Dauer der Behandlung sollte individuell an den jeweiligen Patienten angepasst werden. Die geringste effektive Dosis ist für die kürzeste mögliche Behandlungsdauer zu verordnen. Da das Risiko von Entzugserscheinungen und Rebound-Phänomenen bei einem abrupten Absetzen der Behandlung größer ist, sollte das Arzneimittel bei allen Patienten langsam ausgeschlichen werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Höchstdosis von 4 mg pro Tag sollte nicht überschritten werden.

Die Dauer der Behandlung variiert in der Regel zwischen einigen Tagen und 4 Wochen, einschließlich der Ausschleichphase.

Eine Verlängerung der Behandlungsdauer sollte erst nach erneuter Beurteilung der Notwendigkeit einer weiterführenden Therapie erfolgen.

Wenn die Tagesdosis als Einzeldosis am Abend eingenommen wird, sollte die Einnahme nicht auf vollen Magen erfolgen. Aufgrund eines verzögerten Wirkungseintritts und je nach Schlafdauer kann es am nächsten Tag zu Überhang-Effekten kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene

Angstzustände

Die Anfangsdosis beträgt in der Regel 0,5 mg 2-3 mal täglich, die Erhaltungsdosis beträgt bis zu 2,5 mg pro Tag. Die Tagesdosis kann in 2-3 Einzeldosen über den Tag verteilt oder am Abend 30 Minuten vor dem Schlafengehen als Einzeldosis eingenommen werden.

Durch Angstzustände verursachte Schlafstörungen

Die Anfangsdosis beträgt 1 mg vor dem Schlafengehen, die übliche Dosis beträgt 1-2 mg vor dem Schlafengehen.

Prämedikation vor einem chirurgischen Eingriff oder einer zahnmedizinischen Operation :

2-4 mg ein bis zwei Stunden vor dem chirurgischen Eingriff.

Ältere und geschwächte Patienten

Ältere und geschwächte Patienten können auf niedrigere Dosen ansprechen, daher kann die Hälfte der normalen Dosis für Erwachsene oder weniger bereits ausreichen. Die Anfangsdosis sollte der Hälfte der empfohlenen Dosis für Erwachsene entsprechen. Diese Anfangsdosis sollte entsprechend dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit angepasst werden.

Kinder und Jugendliche

Lorazepam sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da für diese Altersgruppe keine Erfahrungen hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen abgesehen von den folgenden Indikationen.

Kinder unter 6 Jahren

Kinder unter 6 Jahren sollten nicht mit Lorazepam behandelt werden.

Kinder zwischen 6 und 12 Jahren

Prämedikation vor einem chirurgischen Eingriff oder einer zahnmedizinischen Operation: Die Dosis von 0,5 ‑1 mg bzw. 0,05 mg/kg Körpergewicht sollte nicht überschritten werden. Die Dosis sollte eine oder zwei Stunden vor dem chirurgischen Eingriff eingenommen werden.

Kinder und Jugendliche zwischen 13 und 18 Jahren

Prämedikation vor einem chirurgischen Eingriff oder einer zahnmedizinischen Operation: 1-4 mg eine oder zwei Stunde vor dem Eingriff.

Leberfunktionsstörung

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung können geringere Dosen ausreichend sein. Die Anfangsdosis sollte der Hälfte der empfohlenen Dosis für Erwachsene entsprechen. Diese Patienten sollten im Hinblick auf das klinische Ansprechen und die Verträglichkeit sorgfältig überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung können geringere Dosen angemessen sein. Die Anfangsdosis sollte der Hälfte der empfohlenen Dosis für Erwachsene entsprechen. Diese Patienten sollten im Hinblick auf das klinische Ansprechen und die Verträglichkeit sorgfältig überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Lorazepam, andere Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Myasthenia gravis

• schwere Ateminsuffizienz

• Schlafapnoe-Syndrom

• schwere Leberfunktionsstörung

• anhaltendem Drogen- und/oder Alkoholmissbrauch in der Anamnese (siehe auch Abschnitt 4.4.)

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Benzodiazepinen, einschließlich Lorazepam, kann zu einer potenziell tödlichen Atemdepression führen.

Bei der Anwendung von Benzodiazepinen wurde von schweren anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktionen berichtet. Bei einzelnen Patienten wurde nach der ersten oder nach anschließenden Benzodiazepin-Dosen von Angioödemen mit Beteiligung der Zunge, der Glottis oder des Larynx berichtet. Einige Patienten, die mit Benzodiazepinen behandelt wurden, wiesen weitere Symptome auf, wie Dyspnoe, Halsverengung oder Übelkeit und Erbrechen.

Bei einigen Patienten war eine medizinische Behandlung in der Notaufnahme erforderlich. Wenn bei einem Angioödem die Zunge, die Glottis oder der Larynx beteiligt sind, kann es zu einer Obstruktion der Atemwege kommen, die tödlich verlaufen kann. Bei Patienten, die während der Benzodiazepin-Behandlung ein Angioödem entwickeln, sollte keine Reexposition erfolgen.

Patienten sollten aufgrund der verminderten Verträglichkeit von Alkohol und anderen ZNS-Sedativa bei gleichzeitiger Anwendung von Lorazepam darauf hingewiesen werden, dass ZNS-Sedativa vermieden bzw. in geringeren Dosen eingenommen und auf Alkohol gänzlich verzichtet werden sollten.

Wenn Lorazepam als Einzeldosis am Abend (insbesondere bei einer hohen Dosis) eingenommen wird und die Schlafdauer zu kurz ist, kann es am nächsten Tag zu Überhang-Effekten kommen. Daher sollte eine ausreichende Schlafdauer (7-8 Stunden) sichergestellt werden.

Angstzustände oder Schlaflosigkeit können Symptome verschiedener anderer Erkrankungen sein. Es sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass die Beschwerden auf eine zugrunde liegende körperliche Erkrankung oder psychiatrische Störung zurückzuführen sind, für die spezifischere Behandlungen zur Verfügung stehen.

Es wurde über Missbrauch von Benzodiazepinen berichtet, insbesondere bei Patienten mit Drogen- und/oder Alkoholmissbrauch in der Anamnese.

Toleranz

Nach wiederholter Einnahme von Benzodiazepinen über wenige Wochen kann es zu einem Verlust an Wirksamkeit (Toleranz) im Hinblick auf die hypnotische Wirkung kommen.

Es gibt Anzeichen dafür, dass es zu einer Toleranzentwicklung in Bezug auf die sedative Wirkung von Benzodiazepinen kommen kann.

Lorazepam hat Missbrauchspotenzial, insbesondere bei Patienten mit Alkohol- und/oder Drogenmissbrauch in der Anamnese.

Abhängigkeit

Die Anwendung von Benzodiazepinen kann zur Entwicklung einer psychischen und physischen Abhängigkeit von diesen Produkten führen. Das Risiko einer Abhängigkeit steigt mit zunehmender Dosis und Behandlungsdauer; es ist auch bei Patienten mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Anamnese oder bei Patienten mit erheblichen Persönlichkeitsstörungen erhöht. Daher sollte die Anwendung bei Patienten mit Alkoholabhängigkeit oder Drogenmissbrauch in der Anamnese vermieden werden.

Wenn sich eine körperliche Abhängigkeit entwickelt hat, geht ein abruptes Absetzen der Behandlung mit Entzugserscheinungen einher. Diese können Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, extreme Angstzustände, Schlafstörungen, Spannungsgefühle, Unruhe, Verwirrtheit und Reizbarkeit umfassen. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Derealisation, Depersonalisierung, Hyperakusis, Taubheitsgefühl und Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit auf Licht, Geräusche und Berührungen, Halluzinationen oder epileptische Anfälle. Krampfanfälle können bei Patienten mit vorbestehenden Krämpfen oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die die Krampfschwelle senken, z. B. Antidepressiva, häufiger auftreten.

Rebound-Schlaflosigkeit und -Angstzustände

Ein vorübergehendes Syndrom, bei dem die Symptome, aufgrund derer die Benzodiazepin-Behandlung eingeleitet wurde, bei Absetzen der Behandlung in verstärkter Form erneut auftreten können. Es kann mit anderen Reaktionen einhergehen, einschließlich Stimmungsschwankungen, Angstzuständen oder Schlafstörungen und Unruhe. Da das Risiko von Entzugserscheinungen/Rebound-Phänomenen nach einem abrupten Abbruch der Behandlung größer ist, wird empfohlen, die Dosis allmählich auszuschleichen.

Nach einem abrupten Behandlungsabbruch kann es selbst nach wenigen Behandlungstagen und bei therapeutischen Dosen zu Entzugserscheinungen kommen.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung sollte, je nach Indikation, so kurz wie möglich sein (siehe Abschnitt 4.2); sie variiert in der Regel zwischen einigen Tagen und max. 4 Wochen, einschließlich Ausschleichprozess. Eine Verlängerung über diese Behandlungsdauer hinaus sollte nicht ohne erneute Beurteilung der Situation erfolgen.

Es kann hilfreich sein, den Patienten zu Behandlungsbeginn darüber zu informieren, dass die Behandlung nur von begrenzter Dauer sein wird, und genau zu erklären, wie die Dosis schrittweise verringert wird.

Zudem ist es wichtig, dass der Patient über mögliche Rebound-Phänomene aufgeklärt wird, um die Bedenken über solche Symptome zu verringern, wenn diese bei Absetzen des Arzneimittels auftreten sollten.

Es liegen Hinweise vor, dass sich bei Benzodiazepinen mit kurzer Wirkdauer, insbesondere bei hohen Dosierungen, Entzugserscheinungen während des Dosisintervalls manifestieren können.

Bei Anwendung von Benzodiazepinen mit einer längeren Wirkdauer sollte unbedingt davor gewarnt werden, zu einem Benzodiazepin mit kurzer Wirkdauer zu wechseln, da es sonst zu Absetzerscheinungen kommen kann.

Amnesie

Benzodiazepine können anterograde Amnesien verursachen. Diese tritt im Allgemeinen mehrere Stunden nach Einnahme des Präparates auf (siehe auch Abschnitt 4.8). Um das Risiko zu minieren, sollten die Patienten sicherstellen, dass es möglich ist, einen ununterbrochenen Schlaf für 7-8 Stunden zu haben.

Psychiatrische und paradoxe Reaktionen

Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, Aggressivität, Wahnvorstellungen, Wut, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten, und anderen Verhaltensveränderungen können bei der Behandlung mit Benzodiazepinen auftreten. Sollte dies der Fall sein, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Sie treten häufiger bei Kindern und älteren Patienten auf.

Besondere Patientengruppen

Benzodiazepine sollten bei Kindern nicht ohne sorgfältige vorherige Beurteilung der Notwendigkeit einer solchen Behandlung angewendet werden; die Behandlungsdauer muss so kurz wie möglich sein. Ältere Patienten sollten eine geringere Dosis erhalten (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund des Risikos einer Atemdepression, wird bei Patienten mit chronischer Ateminsuffizienz ebenfalls eine geringere Dosis empfohlen. Benzodiazepine sind bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert, da diese eine Enzephalopathie auslösen können.

Benzodiazepine sind nicht zur primären Behandlung psychotischer Erkrankungen bestimmt.

Bei Gabe an Patienten mit einer schweren depressiven Störung oder suizidalen Gedanken sind angemessene Vorsichtsmaßnahmen vorzusehen und nur eine begrenzte Menge zu verordnen.

Benzodiazepine sollten bei Patienten mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Anamnese mit äußerster Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Einige Patienten unter Benzodiazepinen entwickelten eine Blutdyskrasie und bei einigen kam es zu erhöhten Leberenzymwerten. Regelmäßige Untersuchungen des Blutes und der Leberfunktion werden empfohlen, wenn wiederholte Behandlungszyklen als klinisch notwendig angesehen werden.

Obwohl Hypotonie nur selten beobachtet wurde, sollten Benzodiazepine bei Patienten, bei denen ein Blutdruckabfall zu kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Komplikationen führen kann, mit Vorsicht angewendet werden. Dies gilt insbesondere für ältere Patienten.

Bei der Behandlung von Patienten mit akutem Engwinkelglaukom ist besondere Vorsicht geboten.

Ältere Patienten sollten auf das Risiko von Stürzen aufgrund der muskelentspannenden Wirkung von Lorazepam hingewiesen werden.

Bei Patienten mit Ataxie und einer akuten Intoxikation durch Alkohol oder andere zentral wirksame Wirkstoffe ist besondere Vorsicht geboten.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Lorazepam HEXAL nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nicht empfohlen

Alkohol: Der gleichzeitige Konsum von Alkohol sollte vermieden werden.

Die sedativen Wirkungen von Lorazepam können verstärkt werden, wenn das Arzneimittel zusammen mit Alkohol angewendet wird. Dadurch wird die Verkehrstüchtigkeit bzw. die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Zu berücksichtigen

ZNS-dämpfende Wirkstoffe

Benzodiazepine, einschließlich Lorazepam, führen bei gleichzeitiger Anwendung anderer zentralwirksamer Arzneimittel (z. B. Barbiturate, Antipsychotika, Sedativa/Hypnotika, Anxiolytika, Antidepressiva, Narkoanalgetika, sedativ wirkende Antihistaminika, Antikonvulsiva und Anästhetika), zu einer Verstärkung der sedativen Wirkungen auf das ZNS.

Muskelrelaxanzien

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lorazepam und Muskelrelaxanzien, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Lorazepam, sollte mit einem Anstieg der muskelentspannenden Wirkung (Risiko von Stürzen) gerechnet werden.

Narkoanalgetika

Es kann bei Anwendung von Benzodiazepinen zu einer Verstärkung einer durch Narkoanalgetika ausgelösten Euphorie kommen, die zu einer erhöhten psychischen Abhängigkeit führt.

Leberenzyminhibitoren

Verbindungen, die bestimmte Leberenzyme inhibieren, insbesondere das Cytochrom P450, können die Wirkung von Benzodiazepinen verstärken. Dies trifft in geringerem Maße auch auf Benzodiazepine zu, die ausschließlich durch Konjugation metabolisiert werden.

Clozapin

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung zu einer deutlichen Sedierung, übermäßiger Speichelbildung, Ataxie und einem erhöhten Risiko für Atem- und/oder Herzstillstand führt.

Loxapin

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung zu ausgeprägtem Stupor, einer deutlichen Verringerung der Atemfrequenz und bei einem Patienten zu Hypotonie führte.

Natriumvalproat

Die gleichzeitige Anwendung mit Lorazepam kann zu einer erhöhten Plasmakonzentration und verringerten Clearance von Lorazepam führen. Daher sollte die Lorazepam-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung von Natriumvalproat um ungefähr 50 % reduziert werden.

Probenecid

Die gleichzeitige Anwendung mit Lorazepam kann aufgrund der verlängerten Halbwertszeit und der verringerten Gesamtclearance zu einem schnelleren Wirkungseintritt oder einer verlängerten Wirkung von Lorazepam führen. Die Lorazepam-Dosis sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Probenecid um ungefähr 50 % reduziert werden.

Theophyllin/Aminophyllin

Die Anwendung kann die sedative Wirkung von Benzodiazepinen, einschließlich Lorazepam, verringern.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Lorazepam in der Schwangerschaft vor. Benzodiazepine dürfen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, insbesondere während des ersten und letzten Trimesters. Benzodiazepine können zu Schäden beim ungeborenen Kind führen, wenn sie von schwangeren Frauen eingenommen werden.

Aufgrund von Erfahrungen am Menschen besteht die Vermutung/der Verdacht, dass eine Anwendung während der Schwangerschaft, vor allem während des ersten Schwangerschaftstrimesters, das Risiko angeborener Fehlbildungen erhöhen kann. Humane Blutproben der Nabelschnur weisen darauf hin, dass Benzodiazepine und ihre Glucuronid-Metaboliten plazentagängig sind. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Lorazepam eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Wenn das Arzneimittel einer Frau im gebärfähigen Alter verschrieben wird, sollte sie darauf hingewiesen werden, sich zum Absetzen des Arzneimittels an ihren Arzt zu wenden, wenn sie beabsichtigt, schwanger zu werden, oder vermutet, schwanger zu sein.

Wenn Lorazepam aus zwingenden medizinischen Gründen in hohen Dosen während der Spätschwangerschaft oder während der Geburt verabreicht werden, sind Auswirkungen auf das Neugeborene wie Hypothermie, herabgesetzter Muskeltonus und moderater Atemdepression auf Grund der pharmakologischen Wirkung des Wirkstoffes zu erwarten.

Es wurde bei Neugeborenen von Müttern, die während der späten Schwangerschaftsphase oder während der Geburt Benzodiazepine angewendet haben, von u.a. folgenden Symptomen berichtet: Hypoaktivität, herabgesetzter Muskeltonus, Hypothermie, Atemdepression, Apnoe, Probleme beim Füttern und eingeschränkte Reaktion des Metabolismus auf Kältereize. Darüber hinaus können Kinder von Müttern, die während der späten Schwangerschaftsphase dauerhaft Benzodiazepine eingenommen haben, eine körperliche Abhängigkeit entwickeln und ein gewisses Risiko für die Entwicklung von Entzugserscheinungen in der postnatalen Phase aufweisen.

Stillzeit

Es gibt Anzeichen dafür, dass Lorazepam in die Muttermilch ausgeschieden wird, wenn auch in pharmakologisch unbedeutenden Mengen. Daher sollte Lorazepam während der Stillzeit nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für das Kind. Bei neugeborenen Kindern von Müttern, die während der Stillzeit Benzodiazepine angewendet haben, kam es zu Sedierung und Saugstörungen. Neugeborene Kinder von stillenden Müttern sollten auf pharmakologische Wirkungen (einschließlich Sedierung und Reizbarkeit) überwacht werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Lorazepam hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Sedierung, Amnesie, eingeschränkte Konzentrationsfähigkeit und eingeschränkte Muskelfunktion können sich negativ auf die Verkehrstüchtigkeit bzw. die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken. Bei unzureichender Schlafdauer kann die Wahrscheinlichkeit einer beeinträchtigten Aufmerksamkeit erhöht sein (siehe auch Abschnitt 4.5). Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine Maschinen zu bedienen, kein Fahrzeug zu führen oder andere Tätigkeiten durchzuführen, die ein hohes Maß an geistiger Aufmerksamkeit erfordern.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Wenn Nebenwirkungen auftreten, werden diese für gewöhnlich zu Beginn der Therapie beobachtet; der Schweregrad nimmt allmählich ab oder die Nebenwirkungen klingen in der weiteren Behandlung oder bei Verringerung der Dosis wieder ab.

Die Nebenwirkungen werden gemäß den folgenden Häufigkeitsangaben aufgeführt:

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100

Selten: ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: Agranulozytose, Panzytopenie, Thrombozytopenie, Hyponatriämie

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, Angioödem, Überempfindlichkeitsreaktionen, allergische Hautreaktionen

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Hypothermie

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Verwirrtheit, Depression, Demaskierung einer Depression

Nicht bekannt: Suizidgedanken/-versuch, Amnesie, Enthemmung, Euphorie

Erkrankungen des Nervensystems¹⁾

Sehr häufig: Sedierung/Benommenheit

Häufig: Ataxie, Schwindelgefühl

Nicht bekannt: Koma, Konvulsionen/Krampfanfälle, extrapyramidale Symptome, beeinträchtigte Aufmerksamkeit/Konzentration, Gleichgewichtsstörung, Vertigo, Tremor, Kopfschmerz.

Paradoxe Reaktionen, einschließlich Angst, Agitiertheit, Erregung, Feindseligkeit, Aggression, Wut, Schlafstörungen/Schlaflosigkeit, Halluzinationen, können bei Anwendung dieses Arzneimittels auftreten. Sie treten eher bei Kindern und älteren Patienten auf.

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: Sehstörungen, einschließlich Diplopie und verschwommenes Sehen

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt: Hypotonie, Blutdruckabfall

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums²⁾

Nicht bekannt: Atemdepression, Apnoe, Verschlimmerung einer Schlafapnoe, Verschlimmerung einer obstruktiven Lungenerkrankung, Dysarthrie/verwaschene Sprache

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit

Nicht bekannt: Obstipation

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt: Ikterus, erhöhte Werte von Bilirubin, Lebertransaminase und alkalischer Phosphatase

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Nicht bekannt: Alopezie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelschwäche, Asthenie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Veränderungen der Libido, Impotenz, verminderter Orgasmus

Nicht bekannt: sexuelle Erregung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ermüdung

¹⁾ Die Wirkungen von Benzodiazepinen auf das ZNS sind dosisabhängig, wobei schwerere ZNS-Depressionen bei hohen Dosen auftreten.

²⁾ Das Ausmaß einer Atemdepression bei Anwendung von Benzodiazepinen ist dosisabhängig, wobei eine stärkere Depression bei hohen Dosen auftritt.

Eine vorbestehende Depression kann während der Anwendung von Benzodiazepinen demaskiert werden.

Es kann bei therapeutischen Dosen zu einer vorübergehenden anterograden Amnesie oder einem eingeschränkten Erinnerungsvermögen kommen, wobei das Risiko bei höheren Dosen größer ist (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde während der Anwendung von Benzodiazepinen gelegentlich von paradoxen Reaktionen berichtet, wie Unruhe, Agitiertheit, Reizbarkeit, Aggressivität, Wahn, Wut, Albträume, Halluzinationen, Psychosen und unangemessenes Verhalten. Diese Reaktionen treten eher bei Kindern und älteren Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Benzodiazepinen, selbst bei therapeutischen Dosen, kann zu einer körperlichen oder psychischen Abhängigkeit führen und das Beenden der Therapie kann Entzugserscheinungen und Rebound-Phänomene verursachen (siehe Abschnitt 4.4). Es kann zu einer psychischen Abhängigkeit kommen. Missbrauch von Benzodiazepinen ist berichtet worden.

FO 4.9 Überdosierung

Allgemein

Wie auch bei anderen Benzodiazepinen stellt eine Überdosierung keine Lebensgefahr dar, es sei denn, sie erfolgt in Kombination mit anderen ZNS-Sedativa, einschließlich Alkohol.

Bei der Behandlung einer Überdosierung von Arzneimitteln sollte berücksichtigt werden, dass es zu einer Anwendung mehrerer Wirkstoffe gekommen sein könnte. Auf Basis verfügbarer Daten nach Markteinführung kam es vorwiegend in Verbindung mit Alkohol und/oder anderen Arzneimitteln zu einer Überdosierung von Lorazepam.

Symptome

Eine Überdosierung manifestiert sich für gewöhnlich in einer Dämpfung der Aktivität des Zentralnervensystems, die von Benommenheit bis zum Koma reichen kann. In leichten Fällen einer Überdosierung sind die Symptome Benommenheit, Verwirrtheit und Lethargie. In schwereren Fällen – insbesondere bei gleichzeitigem Alkoholkonsum oder Einnahme anderer zentral wirksamer Arzneimittel können Symptome wie Dysarthrie, Ataxie, paradoxe Reaktionen, Dämpfung des ZNS, verminderter Muskeltonus, Hypotonie und Atem- und kardiovaskuläre Depression beobachtet werden, selten kommt es zum Koma und sehr selten tritt der Tod ein.

Behandlung

Nach einer Überdosierung von oralen Benzodiazepinen sollte (innerhalb von einer Stunde) Erbrechen herbeigeführt werden, wenn der Patient bei Bewusstsein ist, oder eine Magenspülung (bei gleichzeitigem Freihalten der Atemwege) vorgenommen werden, wenn der Patient bewusstlos ist. Wenn eine Magenentleerung keine Vorteile hat, sollte Aktivkohle angewendet werden, um die Resorption zu verringern. Anschließend sollte der Patient eine symptomatische und unterstützende Behandlung erhalten. Der Patient sollte weiterhin engmaschig beobachtet und die Vitalparameter überwacht werden. Im Rahmen der Intensivbehandlung sollte den Atem- und kardiovaskulären Funktionen besondere Aufmerksamkeit zukommen.

Eine Hypotonie, obwohl diese eher unwahrscheinlich ist, kann mit Noradrenalin kontrolliert werden. Lorazepam ist schwer dialysierbar; der inaktive Metabolit Lorazepam-Glucuronid kann sehr gut dialysierbar sein.

Der Benzodiazepin-Antagonist Flumazenil kann bei stationären Patienten als Zusatztherapie, jedoch nicht als Ersatztherapie, bei der angemessenen Behandlung einer Überdosierung von Benzodiazepinen von Nutzen sein. Vor der Anwendung siehe Produktinformationen zu Flumazenil. Der Arzt sollte das Risiko von Krampfanfällen in Zusammenhang mit einer Flumazenil-Therapie, insbesondere bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Benzodiazepinen und bei Überdosierung trizyklischer Antidepressiva, berücksichtigen.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Benzodiazepin-Derivate

ATC-Code: N05BA06

Lorazepam ist ein Benzodiazepin mit kurzer bis mittlerer Wirkdauer. Es besitzt alle bekannten intrinsischen Wirkungen von Benzodiazepinen: anxiolytisch, sedativ/hypnotisch, antikonvulsiv und muskelentspannend, jeweils in unterschiedlicher Intensität.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach der Einnahme wird Lorazepam schnell und nahezu vollständig resorbiert, wobei die maximalen Konzentrationen im Serum nach 2 Stunden (Bereich: 0,5‑3 h) erreicht werden; die orale Bioverfügbarkeit liegt bei 90‑93 %.

Verteilung

Lorazepam bindet zu ungefähr 85‑91 % an Proteine, wobei der freie Anteil bei älteren Patienten wesentlich höher liegt. Es geht in die zerebrospinale Flüssigkeit über, wobei die Konzentrationen zwischen 5 % und 28 % der ursprünglichen Plasmakonzentration liegen. Es überwindet die Plazentaschranke, wobei die Plasmakonzentrationen bei Neugeborenen in etwa den maternalen Serumkonzentrationen entsprechen.

Die Halbwertszeit der Verteilung beträgt 20‑25 Minuten (Bereich: 10,3‑42,7) und das Verteilungsvolumen liegt bei 1,3 l/kg.

Die Plasmakonzentration im Steady-State wird innerhalb von 3 Tagen erreicht.

Metabolismus

Lorazepam wird größtenteils (zu ungefähr 75 %) von der Leber verstoffwechselt und unterliegt dem enterohepatischen Kreislauf; eine dauerhafte Dosierung hat keine Auswirkung auf die hepatische Hydroxylierung. 75 % der Ausgangsdosis werden zum- inaktiven- Hauptmetaboliten 3-O-Phenylglucuronid, kleinere Mengen zu 6-Chloro-4-O-Chlorophenyl-2,1-Chinazolinon und dem hydroxylierten Lorazepam-Derivat metabolisiert, wobei alle inaktiv sind.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich renal (ungefähr 88 %); geringere Mengen (ca. 7 %) werden über die Fäzes ausgeschieden. Die Gesamtclearance liegt bei 1,1 ml/Minute/kg Körpergewicht.

Die Halbwertszeit der Elimination von Lorazepam beträgt 12 Stunden und es besteht ein geringes Risiko einer übermäßigen Akkumulation. Die Eliminationshalbwertszeit des inaktiven Glucuronid-Metaboliten beträgt 12-18 Stunden.

Es liegen keine Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter bei älteren Patienten vor.

Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist die Eliminationshalbwertszeit von Lorazepam doppelt so hoch.

Eine Nierenfunktionsstörung führt zu einer verminderten Ausscheidungsrate des Glucuronid-Metaboliten, wobei es nicht zu einem Anstieg der Halbwertszeit von Lorazepam kommt.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizität der Einzeldosis/akute Toxizität

Die Untersuchungen zur akuten Toxizität am Tier bei peroraler Applikation ergaben keine besondere Empfindlichkeit (siehe Abschnitt 4.9).

Subchronische und chronische Toxizität

In chronischen Toxizitätsuntersuchungen wurde Lorazepam an Ratten (80 Wochen) und Hunden (12 Monate) bei peroraler Applikation untersucht. Histopathologische, ophthalmologische und hämatologische Untersuchungen sowie Organfunktionstests zeigten auch bei hoher Dosierung nahezu keine oder nur wenig signifikante, biologisch nicht relevante Veränderungen.

Bei Ratten, die länger als 1 Jahr mit Lorazepam mit einer Dosierung von 6 mg/kg/Tag behandelt wurden, kam es zu einer Ösophaguserweiterung.

Mutagenität und kanzerogenes Potenzial

Lorazepam wurde nur in begrenztem Umfang Mutagenitätsprüfungen unterzogen. Die bisherigen Tests verliefen negativ. In Untersuchungen an Ratten und Mäusen gab es nach oraler Gabe von Lorazepam keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential.

Reproduktionstoxizität

Die Wirkungen von Lorazepam auf die embryonale und fetale Entwicklung und die Reproduktivität wurden an Kaninchen, Ratten und Mäusen untersucht. Im Rahmen dieser Prüfungen konnten keine Anzeichen für teratogene Wirkungen oder eine Störung der Fortpflanzung festgestellt werden. Die experimentellen Studien ergaben Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen langzeitbenzodiazepin-exponierter Muttertiere.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Lactose-Monohydrat

Povidon (K30)

Crospovidon (Typ A)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Polacrilin-Kalium

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

15 Monate.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen aus undurchsichtigem PVC/PE/PVDC - Aluminium.

Packungen mit 20 und 50 Tabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

HEXAL AG

Industriestr. 25

83607 Holzkirchen

Deutschland

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: service@hexal.com

F5 8. Zulassungsnummer

82769.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

<-------------------------------------------------------------------------------------------------

Empfehlungen des Sachverständigenausschusses der Bundesregierung für den Arzt zur sachgerechten Anwendung von Benzodiazepin-haltigen Arzneimitteln:

Benzodiazepine sind Arzneistoffe, die überwiegend zur vorübergehenden Behandlung schwerer Angstzustände, Schlafstörungen sowie zur Behandlung von Muskelverspannungen und Epilepsien eingesetzt werden. Nach bisherigen Erkenntnissen werden Benzodiazepine zu häufig und über eine zu lange Zeit verordnet, was zu einer Abhängigkeitsentwicklung führen kann. Dieses Risiko steigt mit der Höhe der Dosis und der Dauer der Anwendung an.

Neben ihrem Abhängigkeitspotenzial haben Benzodiazepine weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen, z. B. Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens, verstärktes Wiederauftreten der ursprünglichen Symptomatik nach Absetzen der Medikation (Rebound-Schlaflosigkeit, Rebound-Angst, delirante Syndrome, Krämpfe), Gedächtnisstörungen sowie neuropsychiatrische Nebenwirkungen. Sie können auch die pharmakokinetischen Eigenschaften anderer Arzneistoffe beeinflussen. Neben der Abhängigkeitsentwicklung gibt auch der Missbrauch von Benzodiazepinen seit längerem Anlass zur Besorgnis.

Deshalb sind von den verordnenden Ärzten die folgenden Richtlinien zu beachten, die unter Berücksichtigung von Veröffentlichungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft und der Arbeitsgemeinschaft Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie formuliert wurden:

1. Sorgfältige Indikationsstellung!

2. Bei Patienten mit einer Abhängigkeitsanamnese ist besondere Vorsicht geboten.

In der Regel keine Verschreibung.

3. In der Regel kleinste Packungseinheit verordnen.

4. In möglichst niedriger, aber ausreichender Dosierung verordnen. Dosis möglichst frühzeitig reduzieren bzw. Dosierungsintervall in Abhängigkeit von der Wirkungsdauer vergrößern.

5. Therapiedauer vor Behandlungsbeginn mit dem Patienten vereinbaren und Behandlungsnotwendigkeit in kurzen Zeitabständen überprüfen. Eine Therapiedauer von länger als zwei Monaten ist wegen des mit der Dauer der Benzodiazepineinnahme steigenden Risikos einer Abhängigkeitsentwicklung nur in begründeten Ausnahmefällen möglich. Es gibt Abhängigkeit auch ohne Dosissteigerung sowie die so genannte „Niedrigdosis-Abhängigkeit“!

6. Innerhalb der Therapiedauer möglichst frühzeitig schrittweise Dosisreduktion (Ausschleichen) bzw. Vergrößerung des Dosierungsintervalls, um Entzugssymptome, wie z. B. Unruhe, Angst, Schlafstörungen, delirante Syndrome oder Krampfanfälle zu vermeiden.

7. Aufklärung des Patienten, dass Benzodiazepine keinesfalls an Dritte weiterzugeben sind.

8. Verordnungen von Benzodiazepinen sollten vom Arzt stets eigenhändig ausgestellt und dem Patienten persönlich ausgehändigt werden.

9. Beachtung der Fach- und Gebrauchsinformationen sowie der einschlägigen wissenschaftlichen Veröffentlichungen.

10. Alle Abhängigkeitsfälle über die jeweiligen Arzneimittelkommissionen der Kammern der Heilberufe dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte zur Kenntnis bringen.