Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 95984.00.00

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lorazepam-neuraxpharm 1 mg Schmelztabletten Lorazepam-neuraxpharm 2,5 mg Schmelztabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Lorazepam-neuraxpharm 1 mg Schmelztabletten 1 Schmelztablette enthält 1 mg Lorazepam.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 Schmelztablette enthält 28,5 mg Lactose (als Monohydrat).

Lorazepam-neuraxpharm 2,5 mg Schmelztabletten 1 Schmelztabletteenthält 2,5 mg Lorazepam.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 Schmelztablette enthält 28,5 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Schmelztablette

Lorazepam-neuraxpharm 1 mg Schmelztabletten

Weiße, runde, flache, schrägkantige, unbefilmte Schmelztabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Schmelztabletten haben einen Durchmesser von 6,3 mm ± 0,2 mm.

Lorazepam-neuraxpharm 2,5 mg Schmelztabletten

Blassgelbe, runde, flache, schrägkantige unbefilmte Schnelztabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Schmelztabletten haben einen Durchmesser von 6,3 mm ± 0,2 mm.

Die Schmelztabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.

4.1 Anwendungsgebiete

Kurzzeitige symptomatische Behandlung von Angstzuständen sowie dadurch bedingte Schlafstörungen, wenn die Angsstörungen schwerwiegend und beeinträchtigend sind oder eine unzumutbare Belastung für den Patienten darstellen.

* Sedierung vor diagnostischen Verfahren oder vor chirurgischen Eingriffen

Hinweis:

Nicht alle Angst-, Spannungs- und Erregungszustände oder Schlafstörungen bedürfen einer medikamentösen Therapie. Oftmals sind sie Ausdruck körperlicher oder seelischer Erkrankungen und können durch andere Maßnahmen oder eine Behandlung der Grunderkrankung behoben werden. Angst- und Spannungszustände infolge von gewöhnlichem Alltagsstress bedürfen normalerweise keiner Behandlung mit einem Tranquilizer. Der Einsatz von Lorazepam als Schlafmittel ist nur dann gerechtfertigt, wenn gleichzeitig Benzodiazepin-Wirkungen am Tag erwünscht sind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung und Dauer der Anwendung müssen an die individuelle Reaktionslage, das Indikationsgebiet und die Schwere der Krankheit angepasst werden.

Die Dosis sollte so niedrig und die Dauer der Behandlung so kurz wie möglich sein (nicht länger als 4 Wochen, einschließlich der Ausschleichphase).

Anestzustände

Die Tagesdosis beträgt in der Regel 0,5 bis 2,5 mg Lorazepam, verteilt auf 2 bis 3 Einzeldosen oder als abendliche Einmaldosis. Im Einzelfall, insbesondere im stationären Bereich, kann die Tagesdosis unter Berücksichtigung der notwendigen Vorsichtsmaßnahmen auf maximal 7,5 mg erhöht werden.

Durch Anzstzustände verursachte Schlafstörungen

Patienten mit behandlungsbedürftigen Schlafstörungen können die Tagesdosis (0,5 bis 2,5 mg Lorazepam) als Einmaldosis etwa eine halbe Stunde vor dem Schlafengehen einnehmen.

Prämedikation vor diagnostischen Verfahren oder vor operativen Eingriffen 1 bis 2,5 mg Lorazepam am Vorabend und/ oder 2 bis 4 mg Lorazepam etwa 1 bis 2 Stunden vor dem Eingriff.

Die Schmelztabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Bei der Anwendung als Schlafmittel sollte die Einnahme nicht auf vollen Magen erfolgen, da ansonsten der Wirkungseintritt verzögert würde und - abhängig von der Schlafdauer - die Nachwirkungen am nächsten Morgen verstärkt sein können.

Bei akuten Erkrankungen sollte die Anwendung von Lorazepam auf einige Einzelgaben oder wenige Tage beschränkt werden. Bei chronischen Krankheiten richtet sich die Dauer der Anwendung nach dem Krankheitsverlauf. Nach 2-wöchiger Einnahme sollte der Arzt die Dosis schrittweise verringern und abklären, ob eine Behandlung mit Lorazepam weiterhin angezeigt ist.

Nach längerer Anwendungsdauer (länger als 1 Woche) und plötzlichem Absetzen des Arzneimittels können Schlafstörungen, Angst- und Spannungszustände, Agitiertheit und das subjektive Gefühl innerer Unruhe vorübergehend verstärkt wieder auftreten. Daher sollte die Behandlung nicht plötzlich, sondern durch schrittweise Verringerung der Dosis beendet werden.

Besondere Patientengruppen

Altere oder geschwächte Patienten

Bei älteren oder geschwächten Patienten sollte die initiale Tagesgesamtdosis um ca. 50 % gesenkt werden. Die Dosis ist entsprechend der klinischen Antwort und der individuellen Verträglichkeit einzustellen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sollte die Dosis der Reaktionslage entsprechend sorgfältig eingestellt werden. Niedrigere Dosen können bei diesen Patienten ausreichen.

Lorazepam ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Lorazepam sollte nicht für die Behandlung von Angst- oder Schlafstörungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden.

Prämedikation vor diagnostischen Verfahren oder vor operativen Eingriffen:

Kinder unter 6 Jahren sollten nicht mit Lorazepam behandelt werden.

Bei Kindern ab 6 Jahren und Jugendlichen ist die Dosis herabzusetzen, Einzeldosen von 0,5 bis 1 mg oder 0,05 mg/kg Körpergewicht sollten nicht überschritten werden.

Art der Anwendung

Die Schmelztabletten sind zum Einnehmen. Sie zergehen schnell im Mund.

Um das Schlucken zu erleichtern, können die Patienten nach Einnahme der Schmelztabletten etwas Flüssigkeit nachtrinken.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Anamnese.

Patienten mit Myasthenia gravis, akuter Vergiftung mit Alkohol oder zentral dämpfenden Arzneimitteln (z. B. Schlaf- oder Schmerzmitteln, Neuroleptika, Antidepressiva und Lithium), schwerer Lerberinsuffizienz, schweren Atemwegserkrankungen und Schlafapnoe-Syndrom.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sollten nicht mit Lorazepam behandelt werden, außer nach strenger Indikationsstellung zur Sedierung vor diagnostischen Verfahren oder vor chirurgischen Eingriffen. Kinder unter 6 Jahren sollten nicht mit Lorazepam-neuraxpharm behandelt werden.

Lorazepam ist nicht für die primäre Behandlung von psychotischen Störungen oder depressiven Erkrankungen bestimmt. Bei depressiven Patienten muss mit der Möglichkeit eines Hervortretens oder einer Verstärkung der depressiven Symptomatik gerechnet werden. Eine Behandlung mit Benzodiazepinen kann bei diesen Patienten suizidale Tendenzen demaskieren. Eine Behandlung mit Benzodiazepinen sollte in dieser Patientengruppe nicht ohne adäquate antidepressive Therapie erfolgen.

Zu Beginn der Therapie sollte der Arzt die Reaktion des Patienten auf das Arzneimittel kontrollieren, um mögliche Überdosierungen möglichst schnell zu erkennen. Dies gilt insbesondere für Kinder, ältere Patienten sowie Patienten in reduziertem Allgemeinzustand. Diese Patienten reagieren möglicherweise empfindlicher auf die Wirkung von Lorazepam und sollten deshalb sehr engmaschig überwacht werden.

Eine eingeschränkte Nierenfunktion ändert die Bioverfügbarkeit und Metabolisierung von Lorazepam nicht, und nur schwere Leberfunktionsstörungen verursachen signifikante Änderungen. Dennoch ist aufgrund der häufig beobachteten höheren Empfindlichkeit gegenüber der Wirkung dieses Arzneimittel bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen besondere Vorsicht geboten, ebenso bei älteren Patienten, bei denen das Risiko eines Sturzes erhöht ist, insbesondere wenn sie in der Nacht aufstehen.

Die Anwendung von Lorazepam kann zu einer Verschlechterung einer hepatischen Enzephalopathie fuhren. Deshalb darf Lorazepam bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz und/oder hepatischer Enzephalopathie nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Obwohl Lorazepam zu den Benzodiazepinen mit mittellanger Halbwertszeit gehört, können bei der Behandlung von Schlafstörungen, die durch die Angstzustände verursacht werden, insbesondere bei höherer Dosierung und zu kurzer Schlafdauer, Hang-over-Effekte auftreten. Deshalb ist eine ausreichende Schlafdauer (etwa 7 bis 8 Stunden) sicherzustellen.

Vorübergehende anterograde Amnesie oder Gedächtnisstörung wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Benzodiazepinen berichtet.

Den Patienten sollten unter Berücksichtigung der spezifischen Lebenssituation (z. B. Berufstätigkeit) genaue Verhaltensanweisungen gegeben werden.

Bei der Anwendung von Benzodiazepinen wurde gelegentlich über das Auftreten von paradoxen Reaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Mit solchen Reaktionen muss insbesondere bei Kindern und älteren Personen gerechnet werden. Beim Auftreten paradoxer Reaktionen sollte die Behandlung mit Lorazepam beendet werden.

Die Anwendung von Benzodiazepinen, einschließlich Lorazepam, kann zu einer möglicherweise tödlich verlaufenden Atemdepression fuhren.

Lorazepam kann Muskelschwäche verursachen. Deshalb ist bei Patienten mit bereits bestehender Muskelschwäche oder spinaler oder zerebraler Ataxie besondere Vorsicht geboten; eine Dosisreduktion kann notwendig sein. Lorazepam ist kontraindiziert bei Patienten mit Myasthenia gravi s.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit akutem Engwinkel-Glaukom.

Lorazepam hat ein primäres Abhängigkeitspotential. Bereits bei täglicher Einnahme über wenige Wochen besteht die Gefahr einer psychischen und physischen Abhängigkeitsentwicklung. Dies gilt nicht nur für den missbräuchlichen Gebrauch besonders hoher Dosen, sondern auch für den therapeutischen Dosisbereich. Das Risiko steigt mit der Einnahmedauer und der Dosis und ist höher bei Patienten mit Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch in der Vorgeschichte sowie bei Patienten mit massiven Persönlichkeitsstörungen. Grundsätzlich sollten Benzodiazepine nur für kurze Zeiträume (z. B. 2 bis 4 Wochen) verordnet werden. Eine Einnahme über längere Zeiträume sollte nur bei zwingender Indikation erfolgen und wenn der therapeutische Nutzen das Risiko von Gewöhnung und Abhängigkeit überwiegt. Eine Langzeitanwendung von Lorazepam wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Abhängigkeit kann, insbesondere beim plötzlichen Abbruch der Behandlung, zu Entzugssymptomen führen (siehe Abschnitt 4.8). Daher sollte Lorazepam immer schrittweise abgesetzt werden.

Es kann hilfreich sein, den Patienten über die begrenzte Behandlungsdauer und die schrittweise Dosisreduktion aufzuklären. Darüber sollte der Patient auf die Möglichkeit von Rebound-Phänomenen hingewiesen werden, wodurch die Angst vor solchen Symptomen - falls sie nach Absetzen des Arzneimittels auftreten sollten - verringert werden kann.

Nach wiederholter Einnahme von Benzodiazepinen über einige Wochen kann es zu einem Verlust der sedierenden Eigenschaften (Toleranz) kommen.

Missbrauch von Benzodiazepinen wurde berichtet.

Unter Anwendung von Benzodiazepinen wurde über schwere anaphyiaktische/anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Nach Einnahme der ersten Dosis oder weiterer Dosen von Benzodiazepinen wurden Fälle eines Angioödems mit Beteiligung von Zunge, Glottis oder Larynx berichtet. Bei manchen Patienten kam es unter Einnahme von Benzodiazepinen zu weiteren Symptomen wie Dyspnoe, Zuschwellen des Rachens oder Übelkeit und Erbrechen. Manche Patienten mussten als medizinischer Notfall behandelt werden. Falls ein Angioödem mit Beteiligung von Zunge, Glottis oder Larynx auftritt, kann ein tödlich verlaufender Verschluss der Atemwege auftreten. Bei Patienten, bei denen unter Behandlung mit einem Benzodiazepin ein Angioödem aufgetreten ist, sollte eine erneute Exposition gegenüber dem Arzneimittel unterlassen werden.

Lorazepam-neuraxpharm enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lorazepam mit anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln (z. B. Neuroleptika, Anxiolytika, Antidepressiva, Hypnotika/Sedativa, Anästhetika, Betablocker, Analgetika vom Opiat-Typ, sedierende Antihistaminika, Antiepileptika) sowie Alkohol kann es zu einer wechselseitigen Verstärkung der zentral dämpfenden Wirkungen kommen.

Die Wirkung von Muskelrelaxanzien und Analgetika kann verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lorazepam und Clozapin kann es zu ausgeprägter Sedierung, übermäßigem Speichelfluss und Störungen der Bewegungskoordination kommen.

Die gleichzeitige Anwendung von Lorazepam und Valproinsäure kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen und zu einer verminderten Clearance von Lorazepam führen. Wenn Valproinsäure gleichzeitig angewendet wird, sollte die Lorazepam-Dosis um etwa 50 % reduziert werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Lorazepam und Probenecid kann zu einem schnelleren Wirkungseintritt oder einer verlängerten Wirkung von Lorazepam fuhren, bedingt durch eine Verlängerung der Halbwertszeit und einer Abnahme der Gesamtelearance. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Probenecid ist die Lorazepam-Dosis um etwa 50 % zu senken.

Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin oder Aminophyliin kann die sedierende Wirkung von Benzodiazepinen, einschließlich Lorazepam, vermindern.

Da bei Patienten, die unter Dauerbehandlung mit anderen Arzneimitteln stehen, im Einzelfall Art und Umfang von Wechselwirkungen nicht sicher vorhersehbar sind, ist besonders zu Beginn der Behandlung besondere Vorsicht geboten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Lorazepam sollte während der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten und letzten Trimesters, nicht eingenommen werden. Benzodiazepine können im ersten Schwangerschaftsdrittel das Risiko von kongenitalen Fehlbildungen erhöhen. Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen mit Benzodiazepinen liegen vor.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten daraufhingewiesen werden, ihren Arzt bezüglich Absetzen des Arzneimittels im Falle einer geplanten oder vermuteten Schwangerschaft zu kontaktieren.

Wenn aus zwingenden Gründen Lorazepam gegen Ende der Schwangerschaft oder während der Geburt in hohen Dosen angewendet wird, sind aufgrund der pharmakologischen Wirkung Auswirkungen auf das Neugeborene wie Hypothermie, Hypotonie, mäßige Atemdepression,

Apnoe, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme sowie eine verschlechterte metabolische Reaktion auf Kältestress (sog. „floppy infant syndrome“) zu erwarten.

Außerdem können Kinder von Müttern, die während der späten Phase der Schwangerschaft über längere Zeit Benzodiazepine eingenommen haben, eine körperliche Abhängigkeit entwickelt haben mit der Gefahr von Entzugssymptomen in der Postpartalphase.

Stillzeit

Da Lorazepam in die Muttermilch übergeht, sollte dieses Arzneimittel während der Stillzeit nicht eingenommen werden, es sei denn, dass der für die Mutter erwartete Nutzen das potenzielle Risiko für den Säugling übersteigt (siehe Abschnitt 5.2). Bei gestillten Neugeborenen, deren Mütter Benzodiazepine einnahmen, traten Sedierung und Unfähigkeit zum Saugen auf. Kinder stillender Mütter sollten hinsichtlich pharmakologischer Wirkungen (z. B. Sedierung, Reizbarkeit) überwacht werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Lorazepam hat großen Einfluß auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch kann Lorazepam die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen erheblich beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Daher sollten Patienten kein Fahrzeug führen, keine Maschinen bedienen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten ausüben, bis sich gezeigt hat, dass die Reaktionsfähigkeit des Patienten durch Lorazepam nicht beeinträchtigt wird. Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen werden normalerweise zu Beginn der Behandlung, bei höherer Dosierung und bei den in den Abschnitten 4.3 bzw. 4.4 erwähnten Patientengruppen beobachtet. Sie können im weiteren Verlauf der Therapie spontan und/oder bei Dosisreduktion wieder abklingen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig: >1/10 Häufig:    >1/100 bis <1/10

Gelegentlich: > 1/1.000 bis <1/100 Selten:    > 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten: <1/10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar Erkrankungen des Blutes und des Lvmphsvstems Nicht bekannt: Thrombopenie, Agranulozytose, Panzytopenie Erkrankungen des Nervensystems

Benzodiazepine bewirken eine dosisabhängige zentralnervöse Dämpfung.

Sehr häufig: Sedierung, Müdigkeit, Benommenheit

Häufig:    Ataxie, Verwirrtheit, Depression, Demaskierung einer Depression,

Schwindelgefühl

Gelegentlich: Änderungen der Libido, Impotenz, verminderter Orgasmus

Nicht bekannt: verlängerte Reaktionszeiten, extrapyramidale Symptome, Tremor, Schwindel,

Sehstörungen (Diplopie, verschwommenes Sehen), Dysarthrie/ Sprechstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfalle/Krämpfe, Amnesie, Enthemmung, Euphorie, Koma, Suizidgedanken/ - versuch, eingeschränkte Aufmerksamkeit/Konzentration, Gleichgewichtsstörungen, paradoxe Reaktionen wie z. B. Angst, Erregungszustände, Agitiertheit, aggressives Verhalten (Feindseligkeit, Aggression, Wut), Schlafstörungen/Schlaflosigkeit, sexuelle Erregung, Halluzinationen. Beim Auftreten derartiger Reaktionen sollte die Behandlung mit Lorazepam-neuraxpharm beendet werden.

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: Hypotonie, leichter Blutdruckabfali

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Atemdepression (Ausmaß dosisabhängig), Apnoe, Verschlechterung einer Schlafapnoe, Verschlechterung einer obstruktiven Lungenerkrankung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit

Nicht bekannt: Verstopfung, Bilirubinanstieg, Gelbsucht, Anstieg der Lebertransaminasen,

Anstieg der alkalischen Phosphatase

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Nicht bekannt: allergische Hautreaktionen, Alopezie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:    Muskelschwäche, Mattigkeit

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktische/ -oide Reaktionen,

Angioödem, Syndrom der inadäquaten Ausschüttung des antidiuretischen Hormons (S1ADH), Hyponatriämie, Hypothermie

Abhäneiekeit/ Missbrauch

Bereits nach einer Behandlungsdauer von wenigen Tagen mit täglicher Einnahme von Lorazepam können nach dem Absetzen der Therapie, besonders wenn dieses plötzlich erfolgt, Entzugserscheinungen (z. B. Schlafstörungen, vermehrtes Träumen) auftreten. Angst- und Spannungszustände sowie Agitiertheit und das subjektive Gefühl innerer Unruhe können sich verstärkt wieder einstellen (Rebound-Erscheinungen). Weitere Symptome, die nach Absetzen von Benzodiazepinen berichtet wurden, umfassen Kopfschmerzen, Depression, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Schwitzen, Dysphorie, Schwindelgefuhl, Realitätsverlust, Verhaltensstörungen, übersteigerte Geräuschwahmehmung, Taubheitsgefühl und Kribbeln in den Gliedmaßen, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und Berührung, Wahmehmungsstörungen, unwillkürliche Bewegungen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Appetitlosigkeit, Halluzinationen/ Delirium, Krampfanfalle/ Krämpfe, Zittern, Bauchkrämpfe, Myalgie, Agitiertheit, Palpitationen, Tachykardie, Panikattacken, Drehschwindel, übersteigerte Reflexe, Verlust des Kurzzeitgedächtnisses und Hyperthermie. Die chronische Anwendung von Lorazepam bei Epilepsie-Kranken oder bei Einnahme von anderen Arzneimitteln, die die Krampfschwelle herabsetzen (z. B. Antidepressiva), kann bei plötzlichem Absetzen vermehrte Krampfanfalle verursachen. Die Gefahr von Entzugserscheinungen steigt mit der Einnahmedauer und der Dosis. Durch eine allmähliche Dosisverringerung lassen sich diese Erscheinungen meist vermeiden.

Es gibt Belege für eine Toleranzentwicklung gegenüber der sedierenden Wirkung von Benzodiazepinen.

Lorazepam hat ein Missbrauchspotenzial. Gefährdet sind insbesondere Patienten mit Arzneimittelund/ oder Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei der Behandlung einer Überdosierung sollte grundsätzlich immer an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxikation, z. B. bei Einnahme mehrerer Arzneimittel in suizidaler Absicht, gedacht werden. Aus dem Spontanerfassungssystem wurden Fälle von Überdosierung mit Lorazepam vorwiegend in Kombination mit Alkohol und/ oder anderen Arzneimitteln bekannt.

Symptome einer Intoxikation

Überdosierung von Benzodiazepinen äußert sich gewöhnlich durch zentralnervöse Dämpfung unterschiedlicher Schweregrade von Benommenheit bis zu komatösen Zuständen.

Symptome leichter Überdosierung können z. B. Benommenheit, Verwirrtheit, Somnolenz, Lethargie, Ataxie, Dysarthrie, paradoxe Reaktionen, Hypotonus der Muskulatur und Blutdruckabfali sein. In Fällen schwererer Intoxikation können zentrale Atem- und Kreislaufdepression, Bewusstlosigkeit und Todesfälle auftreten (intensivmedizinische Behandlung!). In der Abklingphase der Intoxikation wurden hochgradige Erregungszustände beobachtet.

Therapie von Intoxikationen

Empfohlen werden die allgemein üblichen unterstützenden und symptomatischen Maßnahmen; Vitalparameter sind zu überwachen. Induziertes Erbrechen wird bei Gefahr einer Aspiration nicht empfohlen. Eine Magenspülung kann angezeigt sein, wenn sie frühzeitig erfolgt, oder bei Patienten mit Intoxikationserscheinungen. Auch durch Gabe von Aktivkohle kann die Resorption des Wirkstoffs begrenzt werden. Bei Ateminsuffizienz ist eine assistierte Beatmung anzuwenden. Hypotonie kann mit Plasmaersatzflüssigkeit behandelt werden.

Obwohl in schweren Fällen der spezifische Benzodiazepin-Antagonist Flumazenil als Antidot verwendet werden kann, ist dieser nur eine Komponente einer umfassenden medizinischen Behandlung der Überdosierung. In diesem Zusammenhang können Krampfanfalle auftreten. Lorazepam ist kaum dialysierbar.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, Anxiolytika, Benzodiazepin Derivate ATC-Code: N05BA06

Lorazepam ist eine psychotrope Substanz aus der Klasse der 1,4-Benzodiazepine mit krampflösenden, erregungsdämpfenden und angstlösenden Eigenschaften sowie sedierenden und hypnotischen Wirkungen. Darüber hinaus hat Lorazepam muskelrelaxierende und antikonvulsive Wirkungen.

Lorazepam besitzt eine sehr hohe RezeptorafTinität zu spezifischen Bindungsstellen im Zentralnervensystem. Diese Benzodiazepin-Rezeptoren stehen in enger funktioneller Verbindung mit den Rezeptoren des inhibitorischen Neurotransmitters Gamma- Aminobuttersäure (GABA). Nach Bindung an den Benzodiazepin-Rezeptor verstärkt Lorazepam die hemmende Wirkung der GABA-ergen Neurotransmission.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Lorazepam schnell und nahezu vollständig resorbiert. Bei einer Dosis von 2 mg liegen die gemessenen durchschnittlichen Resorptionshalbwertszeiten zwischen 10,8 und 40,4 Minuten. Maximale Plasmaspiegel werden innerhalb von 1 bis 2 Stunden erreicht. Nach einer Einzeldosis von 1 mg beträgt der maximale Plasmaspiegel etwa 10 bis 15 ng/ml.

Nach oraler Anwendung von 2 mg Lorazepam beträgt die Bioverfugbarkeit 94,1 % im Vergleich zu intravenöser Anwendung.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 1,3 I/kg. Die Plasmaproteinbindung von Lorazepam, das vornehmlich an Albumin gebunden wird, liegt Berichten zufolge bei 80,4 bis 93,2 % und damit etwas über den Werten von 65 bis 70 %, die für den Hauptmetaboliten, das Lorazepam-Glukuronid, ermittelt wurden.

Die im Liquor gefundenen Lorazepam- und Konjugatkonzentrationen liegen deutlich niedriger als die Plasmakonzentrationen (im Mittel weniger als 5 % der jeweiligen Plasmaspiegel).

Lorazepam und Lorazepam-Glukuronid passieren die Plazentaschranke und gelangen in den Kreislauf des Fötus und in das Fruchtwasser.

Geringe Mengen von Lorazepam und dem Glukuronid treten in die Muttermilch über. Gemessen wurden ca. 13 % der maximalen mütterlichen Serumkonzentration für Lorazepam und ca.

20 % für das Glukuronid.

Biotransformation

Der Hauptmetabolit von Lorazepam, das praktisch vollständig biotransformiert wird, ist das im Tierversuch pharmakologisch kaum wirksame Glukuronid.

Nach intramuskulärer Anwendung von 4 mg Lorazepam kann bereits nach wenigen Minuten die Konzentration des Glukuronids, das mit einer Halbwertszeit von etwa 3,8 Stunden gebildet wird, gemessen werden. Die Konzentration dieses Metaboliten erreicht nach 4 Stunden einen Plateauwert, der über ca. 8 Stunden gehalten wird.

Elimination

Für die Eliminationshalbwertszeit werden in verschiedenen Studien Werte von 12 bis 16 Stunden ermittelt. Die für das Glukuronid ermittelte Eliminationshalbwertszeit liegt bei 12,9 bis 16,2 Stunden.

Bei einer Einnahme von 3 mg Lorazepam/Tag wurde die Steady-State-Konzentration nach 2 bis 3 Tagen erreicht. Die Steady-State-Konzentration betrug im Durchschnitt 25,3 ng/ml, doch wurden starke interindividuelle Unterschiede festgestellt (17,1 bis 43,8 ng/ml). Der Vergleich der nach einmaliger Gabe und der in der Auswaschphase gemessenen Halbwertszeit (14,9 Stunden und 14,2 Stunden) zeigt, dass Lorazepam seinen Abbau weder hemmt noch induziert. Das Akkumulationsverhältnis (AUC-Wert 8. Tag/AUC-Wert 1. Tag) beträgt 1,88.

Nach Einnahme von 2 mg ¹⁴C-Lorazepam fand man 87,8 % der Radioaktivität im 120- Stunden-Ham und 6,6 % in den Fäzes wieder. Weniger als 0,5 % der Dosis werden als unverändertes Lorazepam über den Urin ausgeschieden. Hauptmetabolit im 120-Stunden-Ham ist das Glukuronid (74,5 % der Dosis).

In den ersten Lebenstagen eines Neugeborenen kann die Eliminationshalbwertszeit das 2- bis 4-fache der mütterlichen Halbwertszeit betragen. Mit Ausnahme dieser ersten Lebenstage zeigt die terminale Eliminationshalbwertszeit keine wesentliche Altersabhängigkeit.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind Resorption, Clearance und Elimination von Lorazepam praktisch unverändert im Vergleich zu anderen Patienten, jedoch ist die Elimination des pharmakodynamisch inaktiven Glukuronids erheblich verlangsamt. Mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion und Kumulation des Lorazepam-Glukuronids nimmt die biliäre Ausscheidung zu.

Hämodialyse hatte praktisch keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von nicht konjugiertem Lorazepam, das inaktive Glukuronid wird jedoch zu einem bedeutenden Teil aus dem Plasma entfernt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Clearance von Lorazepam wird durch Lebererkrankungen (Hepatitis, Zirrhose) nicht signifikant verändert. Schwere Leberfunktionsstörungen können jedoch zu einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit fuhren.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei einzelner und wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Lorazepam zeigte kein teratogenes Potenzial und beeinträchtigte in Studien zur Reproduktionstoxizität an Kaninchen, Ratten und Mäusen nicht die Fertilität.

Es wurden jedoch nach Langzeit-Benzodiazepin-Exposition der Muttertiere Verhaltensstörungen bei den Nachkommen festgestellt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat Mannitol (Ph. Eur.)

Mikrokristalline Cellulose Polacrilin-Kalium Crospovidon (Typ A)

Sucralose Orangen-Aroma Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) {Lorazepam-neuraxpharm 2,5 mg Schmelztabletten) 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

63 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Lorazepam-neuraxpharm l mg Schmelztabletten:

Nicht über 30 °C lagern.

Lorazepam-neuraxpharm 2,5 mg Schmelztabletten:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

AJ/LDPE-Blisterpackung Packungen mit 50 Schmelztabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

neuraxpharm Arzneimittel GmbH Elisabeth-Selbert-Str. 23 40764 Langenfeld Deutschland

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

95983.00. 00

95984.00. 00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

(siehe Unterschrift)

10.    STAND DER INFORMATION

11. VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig

4]