Fachinformation

Losartan-Actavis 12,5 mg Filmtabletten

Losartan-Actavis 50 mg Filmtabletten

Losartan-Actavis 100 mg Filmtabletten

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Losartan-Actavis 12,5 mg Filmtabletten

Losartan-Actavis 50 mg Filmtabletten

Losartan-Actavis 100 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Losartan-Actavis 12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 12,5 mg Losartan-Kalium.

Losartan-Actavis 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Losartan-Kalium.

Losartan-Actavis 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Losartan-Kalium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Losartan-Actavis 12,5 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe befilmte Tabletten ohne Bruchkerbe (Durchmesser 6 mm) mit der Prägung „1L“.

Losartan-Actavis 50 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe befilmte Tabletten mit Bruchkerbe (Durchmesser 10 mm) und der Prägung „3L“.

Losartan-Actavis 100 mg Filmtabletten

Weiße, ovale, bikonvexe befilmte Tabletten mit Bruchkerbe (Durchmesser9,2 x 18,3mm) und der Prägung „4L“.

Losartan-Actavis 50 mg Filmtabletten / Losartan-Actavis 100 mg Filmtabletten

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

• Zur Behandlung der essentiellen Hypertonie

• Zur Behandlung einer Nierenerkrankung bei Patienten mit Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus und einer Proteinurie ≥ 0,5 g/Tag als Teil einer antihypertensiven Behandlung

• Reduktion des Schlaganfallrisikos bei erwachsenen hypertonen Patienten mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie (siehe Abschnitt 5.1 „LIFE Studie, ethnische Zugehörigkeit“).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Losartan-Actavis Filmtabletten sollen mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

Losartan-Actavis Filmtabletten können unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

Hypertonie

Die übliche Initial- und Erhaltungsdosis beträgt für die meisten Patienten 50 mg einmal täglich.

Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird etwa 3 – 6 Wochen nach Therapiebeginn erreicht.

Bei manchen Patienten kann eine Dosiserhöhung auf zweimal täglich 50 mg (morgens und abends) oder einmal täglich 100 mg Losartan (morgens) zu einem besseren Erfolg führen.

Losartan-Actavis kann zusammen mit anderen Antihypertensiva eingenommen werden, insbesondere mit Diuretika (z. B. Hydrochlorothiazid).

Hypertonie bei Kindern

Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Losartan bei Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 16 Jahren stehen eingeschränkt Daten zur Behandlung der Hypertonie zur Verfügung (siehe 5.1, „Pharmakodynamische Eigenschaften“). Bei hypertonen Kindern im Alter von mehr als einen Monat stehen eingeschränkt pharmakokinetische Daten zur Verfügung (siehe 5.2, „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Für Patienten, die Tabletten schlucken können, beträgt die empfohlene Dosierung 25 mg/einmal täglich bei einem Körpergewicht zwischen 20 kg und 50 kg. In Ausnahmefällen kann die Dosis bis maximal 50 mg einmal täglich erhöht werden. Die Dosierung ist dem individuellen Ansprechen des Blutdrucks anzupassen.

Bei Patienten über 50 kg beträgt die übliche Dosis 50 mg einmal täglich. In Ausnahmefällen kann die Dosis auf maximal 100 mg einmal täglich eingestellt werden. Dosierungen über 1,4 mg/kg (oder über 100 mg) täglich wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.

Die Anwendung von Losartan wird bei Kindern unter 6 Jahren nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe begrenzt Daten zur Verfügung stehen.

Aufgrund fehlender Daten wird Losartan bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73m² nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Losartan wird auch nicht bei Kindern mit eingeschränkter Leberfunktion empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Behandlung der Nierenerkrankung bei Patienten mit Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus und einer Proteinurie ≥ 0,5 g/Tag als Teil einer antihypertensiven Behandlung

Die übliche Anfangsdosis beträgt 50 mg einmal täglich. Die Dosis kann, in Abhängigkeit von der Blutdrucksenkung, ab einem Monat nach Behandlungsbeginn auf 100 mg einmal täglich gesteigert werden.

Losartan-Actavis kann sowohl zusammen mit anderen Antihypertensiva
(z. B. Diuretika, Kalziumantagonisten, Alpha- oder Beta-Rezeptorenblockern und zentral wirksamen Antihypertonika) als auch mit Insulin und anderen häufig verwendeten den Blutzucker senkenden Arzneimitteln (z. B. Sulfonylharnstoffe, Glitazone und Glucosidasehemmern) eingenommen werden.

Reduktion des Schlaganfallrisikos bei hypertonen Patienten mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie

Die übliche Anfangsdosis von Losartan beträgt 50 mg 1-mal täglich. In Abhängigkeit vom Ansprechen des Blutdrucks sollte eine niedrige Dosis von Hydrochlorothiazid zusätzlich

verabreicht und/oder die Dosis von Losartan auf 100 mg 1-mal täglich erhöht werden.

Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsverlust

Bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsverlust (z. B. unter hoch dosierter Diuretikabehandlung) wird eine Initialdosis von 25 mg einmal täglich empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Hämodialysepatienten

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Hämodialysepatienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungenin der Vorgeschichte sollte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen werden. Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen. Losartan wird daher für Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Anwendung bei älteren Patienten

Obwohl bei Patienten über 75 Jahre eine niedrigere Initialdosis von 25 mg in Betracht gezogen werden sollte, ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten im Allgemeinen nicht notwendig.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und 6.1)

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).

• Schwere Leberfunktionsstörungen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempflindlichkeit:

Angioödeme: Patienten mit Angioödemen in der Anamnese (Schwellungen von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge) müssen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Hypotonie und Störungen des Flüssigkeitshaushalts:

Ein symptomatischer Blutdruckabfall kann, insbesondere nach der ersten Dosis oder nach Dosiserhöhung, bei Patienten auftreten, die einen Flüssigkeits- und /oder Natriummangel aufgrund einer starken Diuretikatherapie, einer diätetischen Salzreduktion, Diarrhoe oder Erbrechen haben. Diese Zustände müssen daher vor Beginn einer Behandlung mit Losartan korrigiert werden, oder es muss eine niedrigere Initialdosis gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2). Dies gilt auch für Kinder von 6 bis 18 Jahren.

Störungen des Elektrolythaushalts:

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit oder ohne Diabetes mellitus haben häufig einen gestörten Elektrolythaushalt, der beachtet werden sollte. In einer klinischen Studie, die mit Typ-2-Diabetikern mit Nephropathie durchgeführt wurde, trat bei der mit Losartan behandelten Patientengruppe eine Hyperkaliämie häufiger auf als bei der Placebogruppe (siehe Abschnitt 4.8). Die Plasmaspiegel von Kalium und Kreatinin müssen daher engmaschig überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance zwischen 30-50 ml/min.

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungsmitteln und kaliumhaltigem Salzersatz mit Losartan wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Leberfunktionsstörungen:

Basierend auf Daten zur Pharmakokinetik, die bei Patienten mit Leberzirrhose deutlich erhöhte Plasmaspiegel von Losartan zeigen, muss bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung in der Anamnese eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen werden. Es gibt keine therapeutische Erfahrung mit Losartan bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen. Losartan sollte daher bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Losartan wird auch bei Kindern mit eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörungen:

Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurde über Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen berichtet (insbesondere bei Patienten, deren Nierenfunktion vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System abhängig ist, wie z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder vorbestehender Nierenfunktionsstörung).

Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, wurde bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder einer Arterienstenose bei Einzelniere über eine Erhöhung des Blutharnstoffes und des Serumkreatinins berichtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Behandlung reversibel sein. Losartan sollte bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei Einzelniere mit Vorsicht angewendet werden.

Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit Nierenstörungen

Aufgrund fehlender Daten wird Losartan wird bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate

unter 30 ml/min/1,73 m² nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Nierenfunktion sollte während der Behandlung mit Losartan regelmäßig überwacht werden,

da sie sich verschlechtern kann. Dies gilt besonders dann, wenn Losartan unter anderen, die

Nierenfunktion möglicherweise beeinträchtigenden Bedingungen (Fieber, Dehydrierung)

gegeben wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Losartan und ACE-Hemmern beeinträchtigt nachweislich die

Nierenfunktion. Deshalb wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt

4.5).

Nierentransplantation:

Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation.

Primärer Hyperaldosteronismus:

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva an, die durch Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Die Anwendung von Losartan wird daher nicht empfohlen.

Koronare Herzerkrankung und zerebrovaskuläre Erkrankung:

Wie bei allen Antihypertensiva kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Herzinsuffizienz:

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne Nierenfunktionsstörung, besteht – wie bei anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken – das Risiko einer schweren arteriellen Hypotonie und eines (oft akuten) Nierenversagens.

Mit Losartan gibt es keine ausreichenden Therapieerfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz und gleichzeitiger schwerer Nierenfunktionsstörung, bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV) sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und symptomatischen oder lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen. Losartan sollte daher bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht angewendet werden.

Die Kombination von Losartan mit einem Betablocker sollte mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie:

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht bei Patienten angezeigt, die an einer Aorten- oder Mitralklappenstenose oder einer obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie leiden.

Schwangerschaft:

Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Sonstige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen:

Wie bei Angiotensin-Enzym-Inhibitoren beobachtet, ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe der blutdrucksenkende Effekt von Losartan und anderen Angiotensin-Antagonisten offensichtlich geringer als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe, möglicherweise aufgrund der stärkeren Verbreitung niedrigen Reninspiegel bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Andere Antihypertensiva können die blutdrucksenkende Wirkung von Losartan verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung anderer Hypotonie verursachender Substanzen wie trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Baclofen, Amifostin können das Risiko einer Hypotonie erhöhen.

Losartan wird vorwiegend von Cytochrom P450 (CYP) 2C9 in den aktiven Carboxylsäure-Metaboliten umgewandelt. In einer klinischen Studie wurde festgestellt, dass Fluconazol (Hemmer des CYP2C9) die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten um etwa 50 % reduziert. Es wurde weiterhin festgestellt, dass die gleichzeitige Anwendung von Losartan und Rifampicin (Induktor metabolytischer Enzyme) zu einer 40 %igen Senkung der Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten führte. Die klinische Bedeutung dieses Effektes ist unbekannt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluvastatin (schwacher CYP2C9-Hemmer) wurde keine Beeinflussung der Plasmakonzentration gefunden.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angiotensin II oder dessen Wirkung blockieren, kann die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Arzneimitteln (z. B. kaliumsparende Diuretika: Amilorid, Triamteren, Spironolacton) oder den Kaliumspiegel erhöhenden Arzneimittel (z. B. Heparin), Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen zu einer Erhöhung des Serumkaliumspiegels führen. Von einer Co-Medikation wird daher abgeraten.

Es wurde über reversible Erhöhungen der Serum-Lithium-Konzentrationen und Toxizität bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern berichtet. Sehr seltene Fälle sind über Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten bekannt. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung von Lithium und Losartan mit Vorsicht erfolgen. Erweist sich diese Kombination als zwingend erforderlich, muss eine Überwachung des Serum-Lithium-Spiegels während der gleichzeitigen Anwendung durchgeführt werden.

Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und nicht steroidale Antirheumatika (NSAR; d. h. COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure in antiinflammatorischer Dosierung und nicht-selektive NSAR) gleichzeitig angewendet werden, kann die antihypertensive Wirkung abgeschwächt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit NSAR kann besonders bei Patienten mit bestehender Einschränkung der Nierenfunktion zu einem erhöhtem Risisko einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens und eines Anstiegs des Serum-Kaliums führen. Diese Kombinationen sollten mit Vorsicht besonders bei älteren Patienten angewendet werden. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Kombinationstherapie sowie in regelmäßigen Zeitabständen danach sollte in Erwägung gezogen werden.

Eine doppelte Blockade (z. B durch Hinzufügen eines ACE-Hemmers zu einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist) sollte auf Einzelfälle mit engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion begrenzt sein. Einige Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit nachgewiesener Atherosklerose, Herzinsuffizienz oder Diabetes mit Endorganschäden eine doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-System mit einer höheren Frequenz von Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie, und Änderungen in Nierenfunktion (einschließlich akuten Nierenversagens) im Vergleich zu einer einzelnen Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-Agent verbunden ist.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Losartan in der Stillzeit vorliegen, wird Losartan nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeburten gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Es muss jedoch beim Fahren eines Fahrzeuges oder der Arbeit mit Maschinen in Betracht gezogen werden, dass während einer blutdrucksenkenden Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei Dosiserhöhung.

4.8 Nebenwirkungen

Losartan wurde in klinischen Studien wie folgt untersucht:

- in einer kontrollierten klinischen Studie von >3000 erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit essentieller Hypertonie

- in einer kontrollierten klinischen Studie mit 177 hypertonen pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 16 Jahren

- in einer kontrollierten klinischen Studie mit >9000 hypertonen Patienten zwischen 55 und 80 Jahren mit linksventrikulärer Hypertrophie

- in einer kontrollierten klinischen Studie mit >7700 erwachsenen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz

- in einer kontrollierten klinischen Studie mit >1500 Patienten mit Typ-2-Diabetes ab 31 Jahren mit Proteinurie

In diesen klinischen Studien war die häufigste Nebenwirkung Schwindel.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Hypertonie

In kontrollierten klinischen Studien von 3300 erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit essentieller Hypertonie wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Gleichgewichtsstörungen

Gelegentlich: Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Schlafstörungen

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen, Angina pectoris

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: symptomatische Hypotonie (insbesondere bei Patienten mit intravasalem Volumenmangel, z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder unter hochdosierter Diuretikabehandlung), dosisabhängige orthostatische Wirkungen, Hautausschlag

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Obstipation

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Asthenie, Müdigkeit, Ödeme

Untersuchungen

Häufig: Hyperkaliämie

Selten: erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT)*

* in der Regel nach Absetzen reversibel

Patienten mit Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie
In einer kontrollierten klinischen Studie bei 9193 Patienten im Alter von 55 bis 80 Jahren mit Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie wurde über folgende unerwünschte Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Gleichgewichtsstörungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Müdigkeit

Chronische Herzinsuffizienz
In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (siehe ELITE I, ELITE II und HEAAL Studie, Abschnitt 5.1) wurden die folgenden unerwünschten Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hyperkaliämie*

*Häufiger bei Patienten, die 150 mg Losartan statt 50 mg Losartan erhielten

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel

Gelegentlich: Kopfschmerzen

Selten: Parästhesien

Herzerkrankungen:

Selten: Synkopen, Vorhofflimmern, Schlaganfall

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypotonie, einschließlich orthostatischer Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe, Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Gelegentlich: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Urtikaria, Juckreiz, Hautausschlag

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Häufig: Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Nierenversagen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Asthenie, Müdigkeit

Untersuchungen

Häufig: Anstieg des Harnstoffs im Blut, Serum-Kreatinin und Serum-Kalium

Hypertonie und Typ-2-Diabetes mit Nierenerkrankung

In einer kontrollierten klinischen Studie mit 1513 Patienten ab 31 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus mit Proteinurie (RENAAL-Studie, siehe Abschnitt 5.1) wurden am häufigsten die folgenden wirkstoffabhängigen Nebenwirkungen für Losartan berichtet:

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypotonie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Müdigkeit

Untersuchungen

Häufig: Hypoglykämie, Hyperkaliämie*

*In einer klinischen Studie, die mit Patienten mit Typ-2-Diabetikes mellitus und einer Nephropathie durchgeführt wurde, entwickelten 9,9% der mit Losartan-Tabletten behandelten Patienten und 3,4% der mit Placebo behandelten Patienten eine Hyperkaliämie > 5,5 mmol / l.

Die folgenden Nebenwirkungen traten bei Patienten, die Losartan einnahmen, häufiger auf als unter Placebo:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufigkeit unbekannt: Anämie

Herzerkrankungen

Häufigkeit unbekannt: Synkopen, Palpitationen

Gefäßerkrankungen

Häufigkeit unbekannt: Orthostatische Hypotonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufigkeit unbekannt: Diarrhoe

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufigkeit unbekannt: Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufigkeit unbekannt: Harnwegsinfektionen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufigkeit unbekannt: Grippeähnliche Symptome

Erfahrungen nach Markteinführung

Nach Markteinführung wurden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufigkeit unbekannt: Anämie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeit: Anaphylaktische Reaktionen, Angioödeme einschließlich Schwellung von Kehlkopf und Stimmritze, die eine Atemwegsobstruktion verursachen, und/oder Schwellung von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge; bei einigen dieser Patienten waren Angioödeme anamnestisch bekannt in Verbindung mit der Anwendung anderer Arzneimittel einschließlich ACE-Hemmern; Vaskulitis einschließlich Henoch-Schönlein Purpura.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufigkeit unbekannt: Depression

Erkrankungen des Nervensystems

Häufigkeit unbekannt: Migräne

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufigkeit unbekannt: Tinnitus

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufigkeit unbekannt: Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufigkeit unbekannt: Diarrhoe, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis

Häufigkeit unbekannt: Leberfunktionsstörungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufigkeit unbekannt: Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag, Lichtempfindlichkeit

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufigkeit unbekannt: Myalgie, Arthralgie, Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufigkeit unbekannt: Erektile Dysfunktion/ Impotenz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufigkeit unbekannt: Unwohlsein

Untersuchungen

Häufigkeit unbekannt: Hyponatriämie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, wurden bei Risikopatienten Nierenfunktionsstörungen einschließlich Nierenversagen berichtet, die nach Absetzen der Therapie reversibel sein können (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen scheint jenem von Erwachsenen ähnlich zu sein. Die Daten zur pädiatrischen Population sind begrenzt.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Bisher liegen begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen beim Menschen vor. Die wahrscheinlichsten Anzeichen einer Überdosierung sind Blutdruckabfall und Tachykardie. Durch parasympathische (vagale) Stimulation kann eine Bradykardie auftreten.

Therapie von Intoxikationen

Falls ein symptomatischer Blutdruckabfall auftreten sollte, sollten unterstützende Maßnahmen

ergriffen werden.Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme und Art und Schwere der Symptome. Die Wiederherstellung stabiler Herzkreislaufverhältnisse sollte im Vordergrund stehen. Nach oraler Einnahme ist die Gabe ausreichender Mengen von Aktivkohle indiziert. Anschließend müssen unter enger medizinischer Überwachung die Vitalparameter überwacht bzw. korrigiert werden.

Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin II- Antagonisten, rein

ATC-Code: C09CA01

Losartan ist ein synthetisch hergestellter oraler Angiotensin II-Rezeptor(Typ AT₁)-Antagonist. Angiotensin II, ein potenter Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet an den AT₁-Rezeptor, der in vielen Geweben zu finden ist (z. B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebenniere, Niere, Herz), und ruft wichtige biologische Wirkungen hervor wie beispielsweise Vasokonstriktion, Freisetzung von Aldosteron. Angiotensin II stimuliert auch die Proliferation glatter Muskelzellen.

Losartan blockiert selektiv den AT₁-Rezeptor. In vitround in vivohemmen Losartan und sein pharmakologisch aktiver Carboxylsäure-Metabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von dessen Herkunft oder vom Weg seiner Synthese.

Eine agonistische Wirkung besitzt Losartan nicht, auch erfolgt keine Blockierung anderer Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die bei der kardiovaskulären Regulation von Bedeutung sind. Losartan hemmt auch nicht ACE (Kininase II), das Enzym, welches Bradykinin abbaut. Somit kommt es nicht zu einer Verstärkung Bradykinin vermittelter unerwünschter Wirkungen.

Während der Gabe von Losartan führt der Wegfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninbildung zum Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Ein Anstieg der PRA führt zum Anstieg von Angiotensin II im Plasma. Trotz dieses Anstiegs bleiben die antihypertensive Wirkung und die Suppression der Plasma-Aldosteron-Konzentration erhalten, was eine effektive Angiotensin II-Rezeptor-Blockade zeigt. Nach Absetzen von Losartan sanken die PRA und Angiotensin II-Werte binnen drei Tagen auf die Ausgangswerte.

Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine viel größere Affinität für den AT₁-Rezeptor als für den AT₂-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist auf Gewichtsbasis 10- bis 40-fach wirksamer als Losartan.

Hypertoniestudien

In kontrollierten klinischen Studien reduzierte die einmal tägliche Gabe von Losartan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essenzieller Hypertonie zu statistisch signifikanten Abnahmen des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Messungen der Blutdruckwerte 24 Stunden nach der Einnahme im Vergleich zu 5 – 6 Stunden nach der Einnahme zeigten eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der zirkadiane Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalls betrug etwa 70 – 80 % der Abnahme, die 5 – 6 Stunden nach der Einnahme zu sehen war.

Absetzen von Losartan führte bei Hypertonikern nicht zu einem abrupten Blutdruckanstieg (Rebound). Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung zeigte Losartan keinen eindeutigen Einfluss auf die Herzfrequenz.

Losartan ist bei Männern ebenso wirksam wie bei Frauen, bei jüngeren (unter 65 Jahren) ebenso wie bei älteren Hypertonikern.

LIFE-Studie

Die Losartan Intervention for Endpoint reduction in Hypertension(LIFE)-Studie wurde als randomisierte, dreifachblinde, aktiv-kontrollierte Studie an 9193 hypertonischen Patienten im Alter von 55 bis 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linker Ventrikelhypertrophie durchgeführt. Die Patienten erhielten randomisiert einmal täglich 50 mg Losartan oder 50 mg Atenolol. Wurde der gewünschte Blutdruck (< 140/90 mmHg) nicht erreicht, wurde zuerst zusätzlich Hydrochlorothiazid (12,5 mg) gegeben und, falls erforderlich, anschließend die Losartan- oder Atenololdosis auf 100 mg einmal täglich erhöht. Andere Antihypertensiva, mit Ausnahme von ACE-Hemmern, Angiotensin II-Antagonisten oder Betablocker wurden zusätzlich angewendet, wenn dies zum Erreichen des erwünschten Blutdrucks notwendig war.

Die durchschnittliche Studiendauer betrug 4,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gemessen als Reduktion der kombinierten Inzidenz kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. Der Blutdruck wurde in beiden Gruppen auf ein ähnliches Niveau gesenkt. Die Behandlung mit Losartan führte zu einer Risikoverminderung von 13 % (p = 0,021; 95 % Konfidenzintervall 0,77 – 0,98) verglichen mit Atenolol bei denjenigen Patienten, die den primären kombinierten Endpunkt erreichten. Dies war hauptsächlich einer Verminderung der Schlaganfallhäufigkeit zuzuschreiben. Die Behandlung mit Losartan verringerte das Schlaganfallrisiko um 25 % im Verhältnis zu Atenolol (p = 0,001; 95 % Konfidenzintervall 0,63 – 0,89). Die Häufigkeit der kardiovaskulären Todesfälle und der Myokardinfarkte war bei den Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Ethnische Zugehörigkeit:

In der LIFE-Studie hatten die mit Losartan behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe ein höheres Risiko den primären zusammengesetzten Endpunkt, d. h. ein kardiovaskuläres Ereignis (z. B. Herzinfarkt, kardiovaskulärer Tod) und insbesondere einen Schlaganfall, zu erleiden als die mit Atenolol behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe. Daher treffen die in der LIFE-Studie beobachteten Ergebnisse von Losartan im Vergleich zu Atenolol bezüglich kardiovaskulärer Morbidität/Mortalität nicht für Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die an Bluthochdruck und linksventrikulärer Hypertrophie leiden, zu.

RENAAL-Studie

Die Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II-Receptor Antagonist Losartan(RENAAL) -Studie war eine Placebo kontrollierte, klinische weltweite Studie mit 1.513 Patienten mit Typ-2-Diabetes und Proteinurie, mit oder ohne Hypertonie. 751 Patienten wurden mit Losartan behandelt.

Ziel der Studie war es, die über den Nutzen einer Blutdrucksenkung hinausgehende nephroprotektive Wirkung von Losartan zu zeigen.

Patienten mit Proteinurie und einem Serum-Kreatinin von 1,3 – 3,0 mg/dl wurden auf der Basis einer konventionellen antihypertensiven Therapie unter Ausschluss von ACE-Hemmern und Angiotensin II-Antagonisten randomisiert entweder mit Losartan 50 mg einmal täglich, abhängig von der Blutdrucksenkung titriert, oder mit Placebo behandelt. Die Prüfärzte wurden angehalten, gegebenenfalls auf 100 mg einmal täglich zu titrieren; 72 % der Patienten nahmen die meiste Zeit die Tagesdosis 100 mg. Andere Antihypertensiva (Diuretika, Kalziumantagonisten, Alpha- oder Betarezeptorenblocker sowie zentral wirksame Antihypertensiva) konnten in beiden Gruppen je nach Bedarf zusätzlich gegeben werden. Die Patienten wurden bis zu 4,6 Jahre beobachtet (Mittelwert 3,4 Jahre).

Der primäre Endpunkt der Studie war ein zusammengesetzter Endpunkt aus Verdoppelung des Serum-Kreatinins, terminaler Nierenversagen(Dialysepflicht oder Transplantation) oder Tod.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Losartan (327 Ereignisse) im Vergleich zu Placebo (359 Ereignisse) für die Patienten zu einer Risikoreduktion von 16,1 % (p = 0,022) führte, den primären zusammengesetzten Endpunkt zu erreichen. Für die folgenden einzelnen und kombinierten Komponenten des primären Endpunkts ergab sich bei den mit Losartan behandelten Patienten eine signifikante Risikoreduktion: 25,3 % Risikoreduktion für die Verdoppelung des Serum-Kreatinins (p=0,006); 28,6 % Risikoreduktion für terminales Nierenversagen (p = 0,002); 19,9 % Risikoreduktion für terminales Nierenversagen oder Tod (p = 0,009); 21,0 % Risikoreduktion für eine Verdoppelung des Serum-Kreatinins oder terminales Nierenversagen (p = 0,01).

Die Rate der Gesamttodesfälle war zwischen beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich.

In dieser Studie wurde Losartan im Allgemeinen gut vertragen, was eine der Placebogruppe vergleichbare Rate nebenwirkungsbedingter Therapieabbrüche belegte.

ELITE-I- und ELITE-II-Studie

In der ELITE-Studie über 48 Wochen an 722 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II – IV) wurde kein Unterschied hinsichtlich des primären Endpunkts einer längerfristigen Änderung der Nierenfunktion zwischen den mit Losartan und den mit Captopril behandelten Patienten beobachtet. Die Beobachtung der ELITE-Studie, dass Losartan das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Captopril verringerte, wurde in der anschließenden ELITE-II-Studie, die nachfolgend beschrieben wird, nicht bestätigt.

In der ELITE-II-Studie wurde 50 mg Losartan einmal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg, dann 50 mg einmal täglich) verglichen mit Captopril 50 mg dreimal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg, dann auf 50 mg dreimal täglich). Der primäre Endpunkt dieser prospektiven Studie war die Gesamtmortalität.

In dieser Studie wurden 3.152 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II – IV) über fast zwei Jahre beobachtet (Median: 1,5 Jahre), um festzustellen, ob Losartan Captopril bei der Senkung der Gesamtmortalität überlegen ist. Der primäre Endpunkt zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Losartan und Captopril bei der Senkung der Gesamtmortalität.

In beiden Wirkstoff-kontrollierten (nicht Placebo kontrollierten) klinischen Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz war die Verträglichkeit von Losartan der des Captoprils überlegen, gemessen anhand einer signifikant geringeren Therapieabbruchrate aufgrund unerwünschter Wirkungen und einer signifikant geringeren Hustenhäufigkeit.

In der ELITE-II-Studie wurde in der kleinen Subgruppe (22% aller HI-Patienten) unter Betablockern bei Behandlungsbeginn eine erhöhte Mortalität gefunden.

Hypertonie bei Kindern

Die antihypertensive Wirkung von Losartan-Kalium Actavis wurde in einer klinischen Studie mit 177 hypertonen Kindern zwischen 6-16 Jahren mit einem Körpergewicht über 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate >30 ml/min/1,73m² untersucht. Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 20 kg und 50 kg erhielten täglich entweder 2,5 mg, 25 mg oder 50 mg Losartan. Patienten mit einem Körpergewicht über 50 kg erhielten täglich entweder 5 mg, 50 mg oder 100 mg Losartan. Am Ende der dritten Woche kam es durch die einmal tägliche Losartan-Gabe zu einer dosisabhängigen Senkung des Blutdruckwertes am Ende des Dosierungsintervalls.

Insgesamt gesehen zeigte sich eine Dosis-Wirkungs-Beziehung. Die Dosis-Wirkungsbeziehung war im Vergleich der Gruppe mit der niedrigen Dosis zu der mit der mittleren Dosis (Studienabschnitt I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg) sehr offensichtlich, schwächte sich aber im Vergleich der Gruppe mit der mittleren Dosis zu der mit der hohen Dosis (Studienabschnitt I: -11,65 mmHg vs.-12,21 mmHg) ab. Die niedrigsten in den Studien untersuchten Dosen von 2,5 mg und 5 mg, entsprechend einer durchschnittlichen Tagesdosis von 0,07 mg/kg, zeigten offenbar keine konsistente antihypertensive Wirkung.

Diese Ergebnisse wurden im Abschnitt II der Studie, in die die Patienten nach 3 Behandlungswochen zur Weiterführung der Therapie mit Losartan- oder Plazebo randomisiert wurden, bestätigt. Der Unterschied im Blutdruckanstieg im Vergleich zu Plazebo war in der mittleren Dosierungsgruppe am größten (6,70 mmHg bei mittlerer Dosis vs. 5,38 mmHg bei hoher Dosis). Der Anstieg des diastolischen Blutdruckwerts am Ende des Dosierungsintervalls war in der Patientengruppe unter Plazebo und bei Patienten unter der niedrigsten Losartan-Dosis in jeder Gruppe gleich. Dies zeigt ebenfalls, dass die niedrigste Dosis in allen Gruppen keine signifikante antihypertensive Wirkung hatte.

Langzeitwirkungen von Losartan auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht. Die Langzeitwirksamkeit der antihypertensiven Therapie mit Losartan in der Kindheit auf die Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität wurde ebenfalls nicht untersucht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Einnahme wird Losartan gut resorbiert und unterliegt einem First-Pass-Metabolismus. Es werden ein aktiver Carboxylsäure-Metabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet. Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartan liegt bei etwa 33 %.

Maximale Plasmakonzentrationen von Losartan werden in einer Stunde, vom aktiven Metaboliten in 3 – 4 Stunden erreicht.

Verteilung

Losartan und sein aktiver Metabolit sind zu ≥ 99 % an Plasmaproteine gebunden, primär an Albumin. Das Verteilungsvolumen beträgt 34 Liter.

Biotransformation

Etwa 14 % von intravenös oder oral verabreichtem Losartan werden in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt. Nach oraler und intravenöser Gabe von ¹⁴C-markiertem Losartan zeigte sich, dass die im Plasma zirkulierende Radioaktivität vorwiegend Losartan und dem aktiven Metaboliten zuzuschreiben ist. Bei etwa 1 % der Probanden war eine geringe Umwandlung von Losartan in den aktiven Metaboliten festzustellen.

Zusätzlich zum aktiven Metaboliten werden inaktive Metaboliten gebildet.

Elimination

Die Plasma-Clearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/min bzw. 50 ml/min. Die renale Clearance von Losartan beträgt etwa 74 ml/min bzw. beim aktiven Metaboliten 26 ml/min. Nach oraler Einnahme von Losartan werden etwa 4 % der Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden, etwa 6 % der Dosis erscheinen im Urin als aktiver Metabolit. Bis zu oralen Dosen von 200 mg pro Tag ist die Pharmakokinetik von Losartan und dem aktiven Metaboliten linear.

Nach oraler Gabe nehmen die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten polyexponenziell mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 2 Stunden bzw. 6 – 9 Stunden ab. Bei einer Dosierung von 100 mg einmal täglich akkumulieren weder Losartan noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma.

Die Ausscheidung von Losartan und seinen Metaboliten erfolgt biliär und renal. Nach oraler Gabe von ¹⁴C-markiertem Losartan werden beim Menschen etwa 35 % der Radioaktivität im Urin und 58 % in den Faeces gefunden. Nach intravenöser Gabe von ¹⁴C-markiertem Losartan finden sich beim Menschen etwa 43 % der Radioaktivität im Urin und 50 % in den Faeces.

Besondere Patientengruppen

Bei älteren männlichen Hypertonikern waren die Plasmakonzentrationen von Losartan und dem aktiven Metaboliten nicht wesentlich unterschiedlich von denen, die man bei jungen männlichen Hypertonikern fand.

Bei Frauen mit Hypertonie waren die Losartan-Plasmaspiegel bis zu doppelt so hoch wie bei Männern mit Hypertonie, während sich die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten bei Männern und Frauen nicht unterschieden.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alkohol induzierter Leberzirrhose waren die Plasmaspiegel von Losartan und dem aktiven Metaboliten nach oraler Gabe 5fach bzw. 1,7fach höher als bei jungen männlichen Probanden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Plasmakonzentrationen von Losartan sind bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 10 ml/min unverändert. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ist bei Dialysepatienten die AUC für Losartan etwa 2-fach höher.

Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ebenso wie bei Dialysepatienten unverändert.

Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten

Die Pharmakokinetik von Losartan wurde bei 50 hypertensiven Kindern im Alter zwischen >1 Monat und <16 Jahren untersucht. Es wurde eine tägliche Dosis von 0,54 - 0,77 mg Losartan/kg KG gegeben (mittlere Dosen).

Die Ergebnisse zeigten, dass der aktive Metabolit von Losartan in allen Altersgruppen gebildet wird.

Die Ergebnisse zeigten für Losartan nach oraler Einnahme ungefähr ähnliche pharmakokinetische Parameter bei Säuglingen, Kleinkindern, Vorschulkindern, Schulkindern und Jugendlichen. Die pharmakokinetischen Parameter des Metaboliten unterschieden sich zwischen den Altersgruppen in einem größeren Ausmaß. Diese Unterschiede waren im Vergleich von Vorschulkindern mit Jugendlichen statistisch signifikant. Die Exposition bei Säuglingen/Kleinkindern war vergleichsweise hoch.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe verursachte die Gabe von Losartan eine Abnahme der Parameter roter Blutzellen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einen Anstieg des Harnstoffstickstoffs im Serum und gelegentlich Anstiege von Serum-Kreatinin, eine Verringerung des Herzgewichts (ohne histologischen Bezug) und gastrointestinale Veränderungen (Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Hämorrhagien). Wie andere Substanzen, die das Renin-Angiotensin-System unmittelbar beeinflussen, wurde gezeigt, dass Losartan negative Auswirkungen auf die späte Fetalentwicklung hat. Dies kann zum Tod des Feten und zu Missbildungen führen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mannitol

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Povidon K29/32

Magnesiumstearat

Tablettenfilm:

Hypromellose 6 cP

Titandioxid (E 171)

Talkum

Propylenglycol

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Losartan-Actavis 12,5 mg:

4 Jahre

Losartan-Actavis 50 mg / Losartan-Actavis 100 mg:

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Losartan-Actavis 12,5 mg:

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Losartan-Actavis 50 mg/ Losartan-Actavis 100 mg:

Nicht über 25 ºC lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung (Alu/PVC/PVDC)

Packungsgrößen:

Losartan-Actavis 12,5 mg:

21 (N1) Filmtabletten

Losartan-Actavis 50 mg / Losartan-Actavis 100 mg:

28 (N1), 56 (N2) und 98 (N3) Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Actavis Group hf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

Mitvertrieb:

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 - 0

Telefax: 089/558909 - 240

8. ZULASSUNGSNUMMERN

66759.00.00

66760.00.00

66761.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen: 16. August 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 10. März 2011

10. STAND DER INFORMATION

April 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig