1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

[Losartan Apotex 100 mg Filmtabletten]

[Losartan Apotex 50 mg Filmtabletten]

[Losartan Apotex 25 mg Filmtabletten]

[Losartan Apotex 12,5 mg Filmtabletten]

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 100 mg Losartan-Kalium, entsprechend 91,6 mg Losartan

Jede Tablette enthält 50 mg Losartan-Kalium, entsprechend 45,8 mg Losartan

Jede Tablette enthält 25 mg Losartan-Kalium, entsprechend 22,9 mg Losartan

Jede Tablette enthält 12,5 mg Losartan-Kalium, entsprechend 11,45 mg Losartan

Sonstige Bestandteile:

[Losartan Apotex 100 mg Filmtabletten]: 106 mg Lactosemonohydrat/Filmtablette

[Losartan Apotex 50 mg Filmtabletten]: 53 mg Lactosemonohydrat/Filmtablette

[Losartan Apotex 25 mg Filmtabletten]: 26,5 mg Lactosemonohydrat/Filmtablette

[Losartan Apotex 12,5 mg Filmtabletten]: 39 mg Lactosemonohydrat/Filmtablette

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

[Losartan Apotex 100 mg]: weiße, ovale Filmtablette mit auf beiden Seiten glatter Oberfläche

[Losartan Apotex 50 mg]: weiße, ovale Filmtablette mit einer Bruchrille auf der einen Seite und glatter Oberfläche auf der anderen Seite. Die Filmtablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.

[Losartan Apotex 25 mg]: weiße, ovale Filmtablette mit auf beiden Seiten glatter Oberfläche

[Losartan Apotex 12,5 mg]: hellblaue, ovale Filmtablette mit auf beiden Seiten glatter Oberfläche

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

• Behandlung der essenziellen Hypertonie

• Behandlung der Nierenerkrankung bei Patienten mit Hypertonie und Typ-2-Diabetes

mellitus und einer Proteinurie ≥ 0,5 g/Tag als Teil einer antihypertensiven Behandlung.

ACE-Hemmern wegen Inkompatibilität oder Kontraindikation nicht geeignet ist.. Die Umstellung eines auf ACE-Hemmer stabil eigestellten Herzinsuffizienzpatienten wird nicht empfohlen.. Die Patienten sollten eine linksventrikuläre Auswurffraktion von ≤ 40 % haben und unter der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz klinisch stabil sein.

Losartan Tabletten sollten mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

Losartan Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Hypertonie

Die übliche Initial- und Erhaltungsdosis beträgt 50 mg einmal täglich. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 3–6 Wochen nach Einleitung der Therapie erreicht. Einige Patienten können aus der Erhöhung der Dosis auf 2 x 50 mg Losartan täglich (morgens und abends) oder 100 mg Losartan einmal täglich (morgens) zusätzlichen Nutzen ziehen. Die Losartan Tabletten können mit anderen Antihypertonika kombiniert werden, insbesondere mit Diuretika (z.B. Hydrochlorothiazid).

Herzinsuffizienz

Die übliche Initialdosis bei Herzinsuffizienz beträgt 12,5 mg einmal täglich. Im Allgemeinen sollte die Dosis entsprechend dem Zustand des Patienten in einwöchentlichen Abständen (d.h. 12,5 mg täglich, 25 mg täglich, 50 mg täglich) bis zur üblichen Erhaltungsdosis von 50 mg einmal täglich erhöht werden. Bei der Therapie der Herzinsuffizienz wird Losartan in der Regel mit einem Diuretikum, Digitalis und/oder einem Betablocker kombiniert.

Typ-2-Diabetiker mit Hypertonie und einer Proteinurie ≥ 0,5 g/Tag

Die übliche Initialdosis beträgt 50 mg einmal täglich. Die Dosis kann ab einem Monat nach Einleitung der Therapie je nach Ansprechen des Blutdrucks auf 100 mg einmal täglich erhöht werden. Losartan Tabletten können mit anderen Antihypertonika (z.B. Diuretika, Calciumantagonisten, Alpha- oder Betablocker und zentral wirksame Mittel) sowie mit Insulin und anderen häufig eingesetzten Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoffe, Glitazone und Glucosidasehemmer) verabreicht werden.

Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel

Für den sehr geringen Anteil von Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel (z.B. jene, die mit hohen Diuretikadosen behandelt werden) wird eine Initialdosis von 25 mg einmal täglich empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Hämodialysepatienten

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Hämodialysepatienten ist keine Initialdosisanpassung erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung in der Anamnese sollte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen werden. Zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine therapeutischen Erfahrungen vor. Daher wird Losartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Anwendung bei älteren Patienten

Zwar kann bei Patienten im Alter von über 75 Jahren eine Initialtherapie mit 25 mg erwogen werden, aber im Allgemeinen ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre)

Es gibt es keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen. Deshalb sollte Losartan bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und 6.1).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Schwere Leberfunktionsstörung

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Angioödem:

Patienten mit einem Angioödem (Schwellung von Gesicht, Lippen, Hals und/oder Zunge) in der Anamnese müssen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Intravaskulärer Volumenmangel:

Bei Patienten mit Volumen- und/oder Natriummangel infolge hochdosierter Diuretikatherapie, dietätischer Salzrestriktion, Durchfall oder Erbrechen kann es insbesondere nach der ersten Dosis und nach einer Dosiserhöhung zu einer symptomatischen Hypotonie kommen. Daher ist ein bestehender Volumen- und/oder Natriummangel vor der Einnahme der Losartan Tabletten auszugleichen oder eine niedrigere Initialdosis anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Gestörter Elektrolythaushalt:

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit oder ohne Diabetes haben oft einen gestörten Elektrolythaushalt, der zu beachten ist. In einer klinischen Studie, die mit Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nephropathie durchgeführt wurde, war die Inzidenz der Hyperkaliämie in der mit Losartan behandelten Gruppe höher als in der Placebogruppe (siehe Abschnitt 4.8 'Hypertonie und Typ-2-Diabetes mit Nierenerkrankung – Untersuchungen' und 'Erfahrungen nach der Markteinführung – Untersuchungen'). Deshalb sollten die

Plasmakonzentrationen von Kalium und Kreatinin regelmäßig kontrolliert werden. Insbesondere Patienten mit Herzinsuffizienz und Plasmakreatininkonzentrationen zwischen 1,2 mg/dl und 2,5 mg/dl sind engmaschig zu überwachen.

Leberfunktionsstörung:

Auf Basis der pharmakokinetischen Daten, die bei Patienten mit Leberzirrhose signifikant erhöhte Plasmakonzentrationen von Losartan aufweisen, ist für Patienten mit einer Leberfunktionsstörung in der Anamnese eine niedrigere Dosis zu erwägen. Zur Anwendung von Losartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine therapeutischen Erfahrungen vor. Losartan sollte deshalb Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung:

Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurden Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen berichtet (insbesondere bei Patienten, deren Nierenfunktion von dem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System abhängig ist, wie beispielsweise Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder vorbestehender Nierenfunktionsstörung).

Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, wurden auch unter Losartan bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie einer Einzelniere Erhöhungen der Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte berichtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein. Losartan sollte daher bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie einer Einzelniere mit Vorsicht angewendet werden.

Nierentransplantation:

Bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation gibt es keine Erfahrungen.

Primärer Aldosteronismus:

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, die ihre Wirkung durch Hemmung des Rein-Angiotensin-Aldosteron-Systems entfalten. Die Anwendung der Losartan Tabletten wird daher nicht empfohlen.

Koronare Herzkrankheit und zerebrovaskuläre Erkrankung:

Wie bei allen Antihypertonika kann eine starke Blutdruckabnahme bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankung zu Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Herzinsuffizienz:

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne Nierenfunktionsstörung besteht

– wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen – das Risiko einer schweren arteriellen Hypotonie und einer (häufig akuten) Niereninsuffizienz.

Mit Losartan liegen keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz und gleichzeitiger schwerer Nierenfunktionsstörung, bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV) sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und symptomatischen lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vor. Deshalb sollte Losartan bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht angewendet werden.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophische Kardiomyopathie:

Wie mit anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder mit obstruktiver hypertrophischer Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.

Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption:

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Andere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen:

Wie bei Angiotensin-converting enzyme (ACE)-Hemmern beobachtet, scheinen auch Losartan und andere Angiotensinrezeptorantagonisten den Blutdruck bei Farbigen weniger effektiv zu senken als bei Nicht-Farbigen, was möglicherweise auf die höhere Prävalenz eines niedrigen Reninstatus in der farbigen hypertonen Bevölkerung zurückzuführen ist.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Andere Antihypertonika können die blutdrucksenkende Wirkung von Losartan verstärken.

Losartan wird überwiegend durch das Cytochrom P450 (CYP) 2C9 in den aktiven Carboxylsäuremetabolit umgewandelt. In einer klinischen Studie wurde festgestellt, dass Fluconazol (Hemmer des CYP2C9) die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um etwa 50 % senkt. Es wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Therapie von Losartan mit Rifampicin (Inducer metabolischer Enzyme) zu einer Abnahme der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von 40 % führte. Die klinische Relevanz dieser Wirkungen ist nicht bekannt. Bei gleichzeitiger Therapie mit Fluvastatin (schwacher Hemmer von CYP2C9) wurde keine Veränderung der Exposition festgestellt.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angiotensin II oder seine Wirkungen blockieren, kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Kalium zurückhalten (z.B. kaliumsparende Diuretika: Amilorid, Triamteren, Spironolacton) oder die Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin), sowie von Kaliumpräparaten oder von kaliumhaltigen Salzersatzmitteln das Serum-Kalium erhöhen. Von einer Komedikation wird daher abgeraten.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSARs): Wenn Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten gleichzeitig mit NSARs (d.h. selektiven Cox-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure [ > 3 g/Tag] und nicht-selektiven NSARs) verabreicht werden, kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung kann die gleichzeitige Gabe von NSARs (z.B. Indomethain) einschließlich selektiver Cox-2-Hemmer zu einer Verschlimmerung der Nierenfunktion führen. Diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein.

Unter der gleichzeitigen Gabe von Lithium und ACE-Hemmern wurden eine reversible Zunahme der Serumlithiumkonzentrationen und der Toxizität von Lithium berichtet. Sehr seltene Fälle wurden auch mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten berichtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Lithium und Losartan sollte mit Vorsicht erfolgen. Falls diese Kombination zwingend erforderlich ist, wird die Überwachung der Serumlithiumspiegel empfohlen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Losartan bei Schwangeren liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor. Diese Daten reichen nicht aus, um daraus Schlüsse über potenzielle Risiken für den Fetus bei Anwendung von Losartan während des ersten Trimesters zu ziehen.

Beim Menschen beginnt die fetale Nierenperfusion, die von der Entwicklung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist, im zweiten Trimester. Wenn Losartan während des zweiten oder dritten Trimesters der Schwangerschaft verabreicht wird, nimmt daher das Risiko für den Fetus zu. Bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters können Arzneimittel, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, fetale und neonatale Schädigungen (Hypotonie, Nierenfunktionsstörung, Oligurie und/oder Anurie, Oligohydramnie, Schädelhypoplasie, intrauterine Wachstumsretardierung) und Tod hervorrufen. Fälle von Lungenhypoplasie, Gesichtsmissbildungen und Extremitätenkontrakturen wurden ebenfalls beschrieben.

In tierexperimentellen Studien mit Losartan wurde eine späte fetale und neonatale Nierenschädigung nachgewiesen. Man nimmt an, dass es sich dabei um einen pharmakologischen Mechanismus handelt, der durch Wirkungen auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ausgelöst wird.

Auf Basis der genannten Informationen ist Losartan in der Schwangerschaft kontraindiziert. Wird während der Therapie eine Schwangerschaft festgestellt, muss Losartan abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Losartan in die Muttermilch übergeht. Losartan geht jedoch in die Muttermilch laktierender Ratten über. Wegen des Potenzials unerwünschter Ereignisse bei dem gestillten Säugling ist Losartan während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Losartan auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass es unter der Therapie mit Antihypertonika insbesondere bei Behandlungsbeginn und bei Erhöhung der Dosis gelegentlich zu Schwindel oder Benommenheit kommen kann.

Bei der Bewertung der Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht errechnet werden).

In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit essenzieller Hypertonie, Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie, mit chronischer Herzinsuffizienz sowie mit Hypertonikern mit Typ-2-Diabetes und Nierenerkrankung war die häufigste Nebenwirkung Schwindel.

Hypertonie

In kontrollierten Studien mit Losartan bei essenzieller Hypertonie wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Benommenheit, Schwindel

Gelegentlich: Somnolenz, Kopfschmerzen, Schlafstörungen

Herzerkrankungen:

Gelegentlich: Palpitationen, Angina pectoris

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Symptomatische Hypotonie (insbesondere bei Patienten mit intravaskulärem

Volumenmangel, z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder unter hochdosierter Diuretikatherapie), dosisabhängige orthostatische Wirkungen, Hautausschlag

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Obstipation

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Asthenie, Müdigkeit, Ödeme

Hypertoniker mit linksventrikulärer Hypertrophie

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie wurden folgende Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Benommenheit

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Schwindel

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie/Müdigkeit

Chronische Herzinsuffizienz

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Patienten mit Herzinsuffizienz wurden folgende Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen

Selten: Parästhesien

Herzerkrankungen

Selten: Synkope, Vorhofflimmern, zerebrovaskulärer Insult

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie einschließlich orthostatischer Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Asthenie/Müdigkeit

Hypertonie und Typ-2-Diabetes mit Nierenerkrankung

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Typ-2-Diabetikern mit Proteinurie (RENAAL-Studie, siehe Abschnitt 5.1) waren Folgende die häufigsten unter Losartan berichteten arzneimittelbedingten Nebenwirkungen:

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Benommenheit

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypotonie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie/Müdigkeit

Untersuchungen

Häufig: Hypoglykämie, Hyperkaliämie

Die folgenden Nebenwirkungen traten häufiger unter Losartan als unter Placebo auf:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: Anämie

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: Synkope, Palpitationen

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt: Orthostatische Hypotonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Nicht bekannt: Diarrhö

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt: Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt: Harnwegsinfektionen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Nicht bekannt: Grippeähnliche Symptome

Erfahrungen nach der Markteinführung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung berichtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: Anämie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeit:anaphylaktische Reaktionen, Angioödem

einschließlich Schwellung von Larynx und Glottis mit dadurch bedingter Atemwegsobstruktion und/oder Schwellung von Gesicht, Lippen, Pharynx und/oder Zunge; bei einigen dieser Patienten wurde bereits früher in Zusammenhang mit der Einnahme anderer Arzneimittel einschließlich ACE-Hemmern ein Angioödem berichtet; Vaskulitis einschließlich Henoch-Schoenlein Purpura.

Erkrankungen des Nervensystems

Nicht bekannt: Migräne

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Nicht bekannt: Diarrhö

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis

Nicht bekannt: Leberfunktionsstörungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Nicht bekannt: Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt: Myalgie, Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurden bei Risikopatienten Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen berichtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein (siehe Abschnitt 4.4).

Untersuchungen

In kontrollierten klinischen Studien kam es unter der Therapie mit Losartan Tabletten nur selten zu klinisch relevanten Abweichungen der Standardlaborparameter. Selten traten Erhöhungen der ALT auf, die im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie wieder zurückgingen. In den klinischen Studien zur Hypertonie kam es bei 1,5 % der Patienten zu Hyperkaliämie (Serum-Kalium >5,5 mmol/l). In einer klinischen Studie mit Typ-2-Diabetikern mit Nephropathie entwickelten 9,9 % der mit Losartan Tabletten behandelten Patienten eine Hyperkaliämie >5,5 mEq/l und 3,4 % der mit Placebo behandelten Patienten (siehe Abschnitt 4.4 ‘Gestörter Elektrolythaushalt’).

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Herzinsuffizienzpatienten wurden Anstiege von Blutharnstoff, Serumkreatinin und Serum-Kalium berichtet.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Bisher liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen beim Menschen vor. In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind die wahrscheinlichsten Symptome Hypotonie, Tachykardie und möglicherweise Bradykardie.

Therapie von Intoxikationen

Die Maßnahmen sind abhängig vom Zeitpunkt der Einnahme des Arzneimittels sowie von der Art und Schwere der Symptome. Die Stabilisierung des Kreislaufsystems sollte Vorrang haben. Nach oraler Einnahme ist die Anwendung einer ausreichenden Dosis Aktivkohle indiziert. Anschließend sollten eine engmaschige Überwachung und gegebenenfalls eine Korrektur der Vitalparameter erfolgen.

Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit lassen sich durch Hämodialyse entfernen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein

ATC-Code: C09CA01

Losartan ist ein synthetischer oraler Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT₁)-Antagonist. Angiotensin II, ein starker Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet an den AT₁-Rezeptor, der in vielen Geweben zu finden ist (z.B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebennieren, Nieren und Herz), und entfaltet mehrere wichtige biologische Wirkungen einschließlich Vasokonstriktion und Aldosteronfreisetzung. Außerdem stimuliert Angiotensin II die Proliferation glatter Muskelzellen.

Losartan blockiert selektiv den AT₁-Rezeptor. In vitround in vivohemmen sowohl Losartan als auch sein pharmakologisch aktiver Carboxylsäuremetabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von dessen Ursprung oder Syntheseweg.

Losartan hat weder eine agonistische Wirkung noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder für die kardiovaskuläre Regulation wichtige Ionenkanäle. Darüber hinaus hemmt Losartan auch nicht ACE (Kininase II), das Enzym, das Bradykinin abbaut. Folglich kommt es nicht zur Potenzierung unerwünschter bradykininvermittelter Wirkungen.

Während der Therapie mit Losartan führt der Wegfall des negativen Feedbacks von Angiotensin II auf die Reninbildung zu einer erhöhten Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Die Zunahme der PRA führt zu einem Anstieg des Angiotensin II im Plasma. Trotz dieses Anstiegs bleiben die blutdrucksenkende Wirkung und die Unterdrückung der Plasmaaldosteronkonzentration erhalten, was auf eine wirksame Angiotensin-II-Rezeptorblockade hinweist. Nach Absetzen von Losartan fallen PRA und Angiotensin-II-Werte innerhalb von drei Tagen wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine viel größere Affinität zu dem AT₁-Rezeptor als zu dem AT₂-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist auf Gewichtsbasis 10- bis 40-mal wirksamer als Losartan.

Hypertoniestudien

In kontrollierten klinischen Studien führte die einmal tägliche Gabe von Losartan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essenzieller Hypertonie zu statistisch signifikanten Abnahmen des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Die Messwerte des Blutdrucks 24 Stunden nach der Einnahme im Verhältnis zu den Werten 5–6 Stunden nach der Einnahme bewiesen eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der natürliche zirkadiane Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdruckabnahme am Ende des Dosierungsintervalls entsprach etwa 70–80 % der Abnahme, die 5–6 Stunden nach der Einnahme beobachtet wurde.

Das Absetzen von Losartan führte bei Hypertonikern nicht zu einem abrupten Blutdruckanstieg (Rebound). Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung hatte Losartan keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Herzfrequenz.

Losartan ist bei Männern und Frauen sowie bei jüngeren (unter 65 Jahre) und älteren Hypertonikern gleich wirksam.

LIFE-Studie

Die 'Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension' (LIFE)-Studie war eine randomisierte, dreifachblinde, aktiv kontrollierte Studie mit 9.193 Hypertonikern im Alter von 55 bis 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Die Patienten erhielten randomisiert einmal täglich entweder Losartan 50 mg oder Atenolol 50 mg. Wurde der Zielblutdruck (<140/90 mm Hg) nicht erreicht, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) hinzugegeben und, falls erforderlich, die Dosis von Losartan oder Atenolol auf 100 mg einmal täglich erhöht. Falls erforderlich, wurden zusätzlich weitere Antihypertonika mit Ausnahme von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten oder Betablockern verabreicht, um den Zielblutdruck zu erreichen. Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre. Der primäre Endpunkt war die Zusammensetzung aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität, gemessen als Reduktion der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. Der Blutdruck wurde in beiden Gruppen signifikant auf ein ähnliches Niveau gesenkt. Die Therapie mit Losartan senkte das Risiko der Patienten, den primären zusammengesetzten Endpunkt zu erreichen, im Vergleich zu Atenolol um 13,0 % (p=0,021, 95 % Konfidenzintervall 0,77–0,98). Dies war hauptsächlich auf eine Abnahme der Schlaganfallinzidenz zurückzuführen. Die Therapie mit Losartan senkte das Schlaganfallrisiko im Vergleich zu Atenolol um 25 % (p=0,001, 95 % Konfidenzintervall 0,63–0,89). Bei den Raten der kardiovaskulären Todesfälle und Myokardinfarkte ergab sich zwischen den beiden Therapiegruppen kein signifikanter Unterschied.

Rasse:

In der LIFE-Studie hatten die mit Losartan behandelten Farbigen ein höheres Risiko, den primären zusammengesetzten Endpunkt, d.h., ein kardiovaskuläres Ereignis (z.B. Myokardinfarkt, kardiovaskulären Tod) und insbesondere einen Schlaganfall zu erleiden, als die mit Atenolol behandelten Farbigen. Deshalb sind die in der LIFE-Studie mit Losartan im Vergleich zu Atenolol beobachteten

Ergebnisse hinsichtlich der kardiovaskulären Morbidität/Mortalität nicht auf farbige Patienten mit Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie zu übertragen.

RENAAL-Studie

Die 'Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan' (RENAAL)-Studie war eine kontrollierte klinische Studie, die weltweit mit 1.513 Typ-2-Diabetikern mit Proteinurie mit oder ohne Hypertonie durchgeführt wurde. 751 Patienten wurden mit Losartan behandelt.

Ziel der Studie war der Nachweis einer über den Nutzen einer Blutdrucksenkung hinausgehenden nephroprotektiven Wirkung von Losartan.

Patienten mit Proteinurie und einem Serumkreatinin von 1,3–3,0 mg/dl erhielten vor dem Hintergrund einer konventionellen antihypertensiven Therapie unter Ausschluss von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten randomisiert entweder Losartan 50 mg einmal täglich mit der Möglichkeit, die Dosis zur Erreichung der Blutdrucksenkung gegebenenfalls zu erhöhen, oder Placebo. Die Prüfärzte wurden angewiesen, die Studienmedikation bei Bedarf auf 100 mg einmal täglich zu erhöhen. 72 % der Patienten nahmen die meiste Zeit die Tagesdosis von 100 mg. Andere Antihypertonika (Diuretika, Calciumantagonisten, Alpha- und Betablocker und zentral wirksame Antihypertonika) waren bei Bedarf in beiden Gruppen als Zusatztherapie erlaubt. Die Patienten wurden bis zu 4,6 Jahre (im Durchschnitt 3,4 Jahre) beobachtet.

Der primäre Endpunkt der Studie war ein zusammengesetzter Endpunkt aus Verdoppelung des Serumkreatinins, terminalem Nierenversagen (Dialysepflicht oder Transplantation) oder Tod.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Therapie mit Losartan (327 Ereignisse) im Vergleich zu Placebo (359 Ereignisse) das Risiko der Patienten, den primären zusammengesetzten Endpunkt zu erreichen, um 16,1 % reduzierte (p=0,022). Für die folgenden einzelnen und kombinierten Komponenten des primären Endpunkts zeigten die Ergebnisse in der mit Losartan behandelten Gruppe ebenfalls eine signifikante Risikoreduktion: 25,3 % Risikoreduktion für die Verdoppelung des Serumkreatinins (p=0,006); 28,6 % Risikoreduktion für die terminale Niereninsuffizienz (p=0,002); 19,9 % Risikoreduktion für terminale Niereninsuffizienz oder Tod (p=0,009); 21,0 % Risikoreduktion für Verdoppelung des Serumkreatinins oder terminale Niereninsuffizienz (p=0,01).

Bei der Rate der Gesamtmortalität zeigte sich zwischen den beiden Therapiegruppen kein signifikanter Unterschied.

Die der Placebogruppe vergleichbare Rate von Therapieabbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse belegt, dass Losartan in dieser Studie im Allgemeinen gut vertragen wurde.

ELITE-I- und ELITE-II-Studie

In der über 48 Wochen an 722 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV) durchgeführten ELITE-I-Studie wurde hinsichtlich des primären Endpunkts einer langfristigen Veränderung der Nierenfunktion zwischen den mit Losartan und den mit Captopril behandelten Patienten kein Unterschied beobachtet. Die in der ELITE-I-Studie gemachte Beobachtung, dass Losartan das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Captopril senkte, wurde in der anschließenden ELITE-II-Studie, die im Folgenden beschrieben wird, nicht bestätigt.

In der ELITE-II-Studie wurde Losartan 50 mg einmal täglich (Initialdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg und dann 50 mg einmal täglich) mit Captopril 50 mg dreimal täglich (Initialdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg und dann 50 mg dreimal täglich) verglichen. Der primäre Endpunkt dieser prospektiven Studie war die Gesamtmortalität.

In dieser Studie wurden 3.152 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse

II–IV) für fast zwei Jahre beobachtet (median 1,5 Jahre), um festzustellen, ob Losartan bei der Senkung der Gesamtmortalität Captopril überlegen ist. Bei dem primären Endpunkt, d.h. der Senkung der Gesamtmortalität ergab sich zwischen Losartan und Captopril kein statistisch signifikanter Unterschied.

In beiden mit einem Vergleichspräparat kontrollierten (nicht placebokontrollierten) klinischen Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz war jedoch die Verträglichkeit von Losartan der von Captopril überlegen, nachgewiesen durch eine signifikant geringere Rate an Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse und einer signifikant geringeren Hustenfrequenz.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird Losartan gut resorbiert und unterliegt einem First-pass-Metabolismus, wobei ein aktiver Carboxylsäuremetabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet werden. Die Plasmaspitzenkonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten werden nach 1 Stunde bzw. 3–4 Stunden erreicht.

Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartan beträgt ungefähr 33 %.

Verteilung

Sowohl Losartan als auch sein aktiver Metabolit sind zu 99 % an Plasmaproteine, primär Albumin, gebunden. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 l.

Biotransformation

Etwa 14 % von intravenös oder oral verabreichtem Losartan werden zu dem aktiven Metaboliten umgewandelt. Nach oraler und intravenöser Gabe von

¹⁴C-markiertem Losartan ist die im Plasma zirkulierende Radioaktivität hauptsächlich auf Losartan und seinen aktiven Metaboliten zurückzuführen. Bei etwa 1 % der Probanden wurde eine geringere Umwandlung von Losartan in den aktiven Metaboliten beobachtet.

Elimination

Die Plasmaclearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/Minute bzw. 50 ml/Minute. Nach oraler Gabe nehmen die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von 2 Stunden bzw.

6–9 Stunden ab.

Die renale Clearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt ungefähr 74 ml/Minute bzw. 26 ml/Minute. Bei oraler Verabreichung werden ungefähr 4 % der Dosis unverändert und ungefähr 6 % der Dosis als aktiver Metabolit im Urin ausgeschieden. Sowohl die biliäre als auch die renale

Ausscheidung tragen zur Elimination von Losartan und seinen Metaboliten bei. Nach oraler Gabe von ¹⁴C-markiertem Losartan werden beim Menschen etwa 35 % der Radioaktivität im Urin und 58 % in den Fäzes wiedergefunden und nach intravenöser Gabe von ¹⁴C-markiertem Losartan ungefähr 43 % der Radioaktivität im Urin und 50 % in den Fäzes.

Linearität

Die Pharmakokinetik von Losartan und seinem aktiven Metaboliten verläuft bis zu Dosen von 200 mg linear.

Bei einmal täglicher Dosierung kumulieren weder Losartan noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma.

Spezielle Patientengruppen

Die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten bei älteren Patienten unterscheiden sich nicht wesentlich von jenen, die bei jüngeren Hypertonikern beobachtet werden.

Bei Hypertonikerinnen waren die Plasmaspiegel von Losartan bis zu zweifach höher als bei Hypertonikern, während sich die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten bei Männern und Frauen nicht unterschieden.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer alkoholischer Leberzirrhose waren die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten nach oraler Einnahme um das 5- bzw. 1,7-fache höher als bei jungen männlichen Probanden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Plasmakonzentrationen von Losartan sind bei Patienten mit einer Kreatininclearance über 10 ml/Minute nicht verändert. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ist bei Dialysepatienten die AUC von Losartan etwa zweimal so groß.

Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Hämodialysepatienten nicht verändert.

Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit können durch Hämodialyse eliminiert werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur allgemeinen Pharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe führte die Verabreichung von Losartan zu einer Abnahme der Parameter des roten Blutbildes (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einer Zunahme des Harnstoff-N im Serum und zu gelegentlichen Anstiegen des Serumkreatinins, einer Abnahme des Herzgewichts (ohne ein histologisches Korrelat) und zu gastrointestinalen Veränderungen (Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Blutungen). Wie andere Substanzen, die das Rein-Angiotensin-Aldosteron-System direkt beeinflussen, übte auch Losartan unerwünschte Wirkungen auf die fetale Entwicklung aus, die zum Tod der Feten und zu Missbildungen führten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Losartan Apotex 100 mg, 50 mg und 25 mg Filmtabletten

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Hyprolose

Hypromellose

Titandioxid E171

Losartan Apotex 12,5 mg Filmtabletten

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Hyprolose

Hypromellose

Titandioxid E171

Indigocarmin, Aluminiumsalz E132

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate

Haltbarkeit der angebrochenen Plastikflasche (HDPE): 12 Wochen

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Plastikflasche (HDPE) oder Blisterpackung (PVC/PE/PVDC-Blister mit Aluminium-Schutzfolie)

Losartan Apotex 100 mg, 50 mg, 25 mg:

Blisterpackung mit 28, 56, 98 Tabletten

Plastikflasche mit 30, 50, 100 Tabletten

Losartan Apotex 12,5 mg:

Blisterpackung mit 21 Tabletten

Plastikflasche mit 30, 50, 100 Tabletten

Losartan Apotex 25 mg:

Klinikpackung mit 70 (10 x 7) und 280 (10 x 28) Tabletten in

PVC/PE/PVdC-Blister

Losartan Apotex 50 mg, 100 mg:

Klinikpackung mit 280 (10 x 28) Tabletten in

PVC/PE/PVdC-Blister

Losartan Apotex 12,5 mg:

Klinikpackung mit 210 (10 x 21) Tabletten in PVC/PE/PVdC-Blister

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Apotex Europe BV

Darwinweg 20

2333 CR Leiden

Niederlande

Tel: +31 71 565 77 77

Fax: +31 71 565 77 78

8. ZULASSUNGSNUMMERN

64783.00.00

64784.00.00

64785.00.00

64786.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

23/10/2006

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2008

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig