1. Bezeichnung der Arzneimittel

Losartan Atid 12,5 mg Filmtabletten

Losartan Atid 25 mg Filmtabletten

Losartan Atid 50 mg Filmtabletten

Losartan Atid 100 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

Wirkstoff: Losartan-Kalium

Losartan Atid 12,5 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 12,5 mg Losartan-Kalium, entsprechend 11,45 mg Losartan.

Losartan Atid 25 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 25 mg Losartan-Kalium, entsprechend 22,9 mg Losartan.

Losartan Atid 50 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 50 mg Losartan-Kalium, entsprechend 45,9 mg Losartan.

Losartan Atid 100 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 100 mg Losartan-Kalium, entsprechend 91,8 mg Losartan.

Sonstige Bestandteile:

Losartan Atid 12,5 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 28,95 mg Lactose-Monohydrat.

Losartan Atid 25 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 57,9 mg Lactose-Monohydrat.

Losartan Atid 50 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 115,8 mg Lactose-Monohydrat.

Losartan Atid 100 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 231,6 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtabletten

Losartan Atid 12,5 mg sind weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten.

Losartan Atid 25 mg sind weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchrille. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Losartan Atid 50 mg sind weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit kreuzförmiger Bruchrille. Die Tablette kann in gleiche Viertel geteilt werden.

Losartan Atid 100 mg sind weiße, läng­liche, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchrille. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

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Die für Losartan Atid gemachten Angaben gelten für Losartan Atid 12,5 mg, 25 mg, 50 mg und 100 mg Filmtabletten.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Die Patienten sollten eine linksventriku­läre Ejektionsfraktion ≤ 40 % aufweisen und unter der Behandlung der chroni­schen Herzinsuffizienz klinisch stabil sein.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwen­dung

Losartan Tabletten sollten mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

Losartan Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Hypertonie

Die übliche Initial- und Erhaltungsdosis be­trägt 50 mg einmal täglich. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 3 – 6 Wo­chen nach Einleitung der Therapie erreicht. Einige Patienten können aus der Erhöhung der Dosis auf 2 x 50 mg Losartan täglich (morgens und abends) oder 100 mg Losar­tan einmal täglich (morgens) zusätzlichen Nutzen ziehen. Die Losartan Tabletten kön­nen mit anderen Antihypertonika kombiniert werden, insbesondere mit Diuretika (z. B. Hydrochlorothiazid).

Herzinsuffizienz

Die übliche Initialdosis bei der Herzinsuffi­zienz beträgt 12,5 mg einmal täglich. Die Dosis sollte im Allgemeinen entsprechend dem Zustand des Patienten in wöchent­lichen Abständen schrittweise erhöht wer­den (d. h. 12,5 mg pro Tag, 25 mg pro Tag, 50 mg pro Tag), bis die übliche Erhaltungs­dosis (50 mg einmal täglich) erreicht wird. Bei der Behandlung der Herzinsuffizienz wird Losartan üblicherweise mit einem Diu­retikum, Digitalis und/oder einem Betablo­cker kombiniert.

Typ-2-Diabetiker mit Hypertonie und einer Proteinurie ≥ 0,5 g/Tag

Die übliche Initialdosis beträgt 50 mg einmal täglich. Die Dosis kann ab einem Monat nach Einleitung der Therapie je nach An­sprechen des Blutdrucks auf 100 mg einmal täglich erhöht werden. Losartan Tabletten können mit anderen Antihypertonika (z. B. Diuretika, Calciumantagonisten, Alpha- oder Betablocker und zentral wirksame Arznei­mittel) sowie mit Insulin und anderen häufig eingesetzten Antidiabetika (z. B. Sulfonyl­harnstoffe, Glitazone und Glucosidase­hemmer) verabreicht werden.

Anwendung bei Patienten mit intravas­kulärem Volumenmangel

Für den sehr geringen Anteil von Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel (z. B. jene, die mit hohen Diuretikadosen be­handelt werden) wird eine Initialdosis von 25 mg einmal täglich empfohlen (siehe Ab­schnitt 4.4).

Anwendung bei Patienten mit einge­schränkter Nierenfunktion und bei Hä­modialysepatienten

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren­funktion und bei Hämodialysepatienten ist keine Initialdosisanpassung erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit Leberfunk­tionsstörungen

Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstö­rung in der Anamnese sollte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen werden. Zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine thera­peutischen Erfahrungen vor. Daher wird Losartan bei Patienten mit schwerer Leber­funktionsstörung nicht empfohlen (siehe Ab­schnitte 4.3 und 4.4).

Anwendung bei älteren Patienten

Zwar kann bei Patienten im Alter von über 75 Jahren eine Initialtherapie mit 25 mg er­wogen werden, aber im Allgemeinen ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugend­lichen (< 18 Jahre)

Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen. Deshalb sollte Losartan bei Kindern und Jugendlichen nicht angewen­det werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirk­stoff oder einen der sonstigen Bestand­teile (siehe Abschnitte 4.4 und 6.1)

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

• schwere Leberfunktionsstörung

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichts­maßnahmen für die Anwendung

Angioödem

Patienten mit einem Angioödem (Schwel­lung von Gesicht, Lippen, Hals und/oder Zunge) in der Anamnese müssen engma­schig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Intravaskulärer Volumenmangel

Bei Patienten mit Volumen- und/oder Natriummangel infolge hoch dosierter Diuretikatherapie, diätetischer Salzrestrik­tion, Durchfall oder Erbrechen kann es insbesondere nach der ersten Dosis und nach einer Dosiserhöhung zu einer symptomatischen Hypotonie kommen. Daher ist ein bestehender Volumen- und/oder Natriummangel vor der Einnahme der Losartan Tabletten auszugleichen oder eine niedrigere Initialdosis an­zuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Gestörter Elektrolythaushalt:

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk­tion mit oder ohne Diabetes haben oft einen gestörten Elektrolythaushalt, der zu beach­ten ist. In einer klinischen Studie, die mit Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nephro­pathie durchgeführt wurde, war die Inzidenz der Hyperkaliämie in der mit Losartan be­handelten Gruppe höher als in der Placebo­gruppe (siehe Abschnitt 4.8 „Hypertonie
und Typ-2-Diabetes mit Nierenerkrankung – Untersuchungen“ und „Post-Marketing-Er­fahrungen – Untersuchungen“). Deshalb sollten die Plasmakonzentrationen von Kalium und Kreatinin regelmäßig kontrolliert werden. Insbesondere Patienten mit Herz­insuffizienz und Plasmakreatininkonzen­trationen zwischen 1,2 mg/dl und 2,5 mg/dl sind engmaschig zu überwachen.

Leberfunktionsstörung

Auf Basis der pharmakokinetischen Daten, die bei Patienten mit Leberzirrhose signifi­kant erhöhte Plasmakonzentrationen von Losartan aufweisen, ist für Patienten mit einer Leberfunktionsstörung in der Anam­nese eine niedrigere Dosis zu erwägen. Zur Anwendung von Losartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine therapeutischen Erfahrungen vor. Losartan sollte deshalb Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht ver­abreicht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Als Folge der Hemmung des Renin-Angio­tensin-Aldosteron-Systems wurden Verän­derungen der Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen berichtet (insbesondere bei Patienten, deren Nierenfunktion von dem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ab­hängig ist, wie beispielsweise Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder vorbeste­hender Nierenfunktionsstörung).

Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System be­einflussen, wurden auch unter Losartan bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterien­stenose oder Stenose der Arterie einer Einzelniere Erhöhungen der Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte berichtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein. Losartan sollte daher bei Patienten mit beid­seitiger Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie einer Einzelniere mit Vorsicht angewendet werden.

Nierentransplantation

Bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nieren­transplantation gibt es keine Erfahrungen.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Anti­hypertonika an, die ihre Wirkung durch Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldos­teron-Systems entfalten. Die Anwendung der Losartan Tabletten wird daher nicht empfohlen.

Koronare Herzkrankheit und zerebrovasku­läre Erkrankung

Wie bei allen Antihypertonika kann eine starke Blutdruckabnahme bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer und zerebro­vaskulärer Erkrankung zu Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne Nierenfunktionsstörung besteht – wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflus­sen – das Risiko einer schweren arteriellen Hypotonie und einer (häufig akuten) Nieren­insuffizienz. Mit Losartan liegen keine aus­reichenden therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz und gleichzeitiger schwerer Nierenfunktionsstö­rung, bei Patienten mit schwerer Herzinsuf­fizienz (NYHA-Klasse IV) sowie bei Patien­ten mit Herzinsuffizienz und symptomati­schen lebensbedrohlichen Herzrhythmus­störungen vor. Deshalb sollte Losartan bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht ange­wendet werden.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruk­tive hypertrophische Kardiomyopathie

Wie mit anderen Vasodilatatoren ist bei Pa­tienten mit Aorten- oder Mitralklappen­stenose oder mit obstruktiver hypertrophi­scher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.

Schwangerschaft

Bei Patientinnen mit Schwangerschafts­wunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen. Wird eine Schwan­gerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu be­ginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Galactoseintoleranz, Lactase-Mangel, Glu­cose-Galactose-Malabsorption

Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Andere Warnhinweise und Vorsichtsmaß­nahmen

Wie bei Angiotensin-Enzym-Inhibitoren (ACE)-Hemmern beobachtet, scheinen auch Losartan und andere Angiotensin­rezeptorantagonisten den Blutdruck bei Farbigen weniger effektiv zu senken als
bei Nicht-Farbigen, was möglicherweise auf die höhere Prävalenz eines niedrigen Reninstatus in der farbigen hypertonen Bevölkerung zurückzuführen ist.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arznei­mitteln und sonstige Wechselwirkungen

Andere Antihypertonika können die blut­drucksenkende Wirkung von Losartan ver­stärken.

Losartan wird überwiegend durch das Cytochrom P450 (CYP) 2C9 in den aktiven Carboxylsäuremetaboliten umgewandelt. In einer klinischen Studie wurde festgestellt, dass Fluconazol (Hemmer des CYP2C9) die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um etwa 50 % senkt. Es wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Therapie von Losartan mit Rifampicin (Inducer meta­bolischer Enzyme) zu einer Abnahme der Plasmakonzentration des aktiven Metabo­liten von 40 % führte. Die klinische Rele­vanz dieser Wirkungen ist nicht bekannt. Bei gleichzeitiger Therapie mit Fluvastatin (schwacher Hemmer von CYP2C9) wurde keine Veränderung der Exposition festge­stellt.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angio­tensin II oder seine Wirkungen blockieren, kann die gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die Kalium zurück­halten (z. B. kaliumsparende Diuretika: Amilorid, Triamteren, Spironolacton) oder die Kaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin), sowie von Kaliumpräparaten oder von kaliumhaltigen Salzersatzmitteln das Serum-Kalium erhöhen. Von einer Komedi­kation wird daher abgeraten.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSARs): Wenn Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten gleichzeitig mit NSARs (d. h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure
[> 3 g/Tag] und nicht-selektiven NSARs) verabreicht werden, kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen.

Bei Patienten mit vorbestehender Nieren­funktionsstörung kann die gleichzeitige Gabe von NSARs (z. B. Indomethazin) ein­schließlich selektiver COX-2-Hemmer zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Veränderungen der Nieren­funktion können nach Absetzen der Thera­pie reversibel sein.

Unter der gleichzeitigen Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern wurden eine reversible Zunahme der Serumlithiumkon­zentrationen und der Toxizität von Lithium berichtet. Sehr seltene Fälle wurden auch mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten be­richtet. Die gleichzeitige Anwendung von Lithium und Losartan sollte mit Vorsicht erfolgen. Falls diese Kombination zwingend erforderlich ist, wird während der gemein­samen Anwendung die Überwachung der Serumlithiumspiegel empfohlen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von AIIRAs in der Schwan­gerschaft ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologi­schen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hem­mern während des ersten Schwanger­schaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöh­tes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlos­sen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Wird eine Schwangerschaft fest­gestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn er­forderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossi­fikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkali­ämie) haben kann (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs
ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nieren und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenom­men haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Losartan Atid in der Stillzeit vorliegen, ist eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheits­profil bei Anwendung in der Stillzeit anzu­wenden, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtig­keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswir­kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Beim Führen von Fahrzeugen und Bedie­nen von Maschinen ist jedoch zu berück­sichtigen, dass es unter der Therapie mit Antihypertonika insbesondere bei Behand­lungsbeginn und bei Erhöhung der Dosis gelegentlich zu Schwindel oder Benommen­heit kommen kann.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung der Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zu­grunde gelegt:

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100, < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000, < 1/100

Selten: ≥ 1/10.000, < 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit essenzieller Hypertonie, Hypertonikern mit linksventrikulärer Hyper­trophie, mit chronischer Herzinsuffizienz sowie mit Hypertonikern mit Typ-2-Diabetes und Nierenerkrankung war die häufigste Nebenwirkung Schwindel.

Hypertonie

In kontrollierten Studien mit Losartan bei essenzieller Hypertonie wurden die folgen­den Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Vertigo

Gelegentlich: Somnolenz, Kopfschmerzen, Schlafstörungen

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen, Angina pectoris

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: symptomatische Hypotonie (insbesondere bei Patienten mit intravasku­lärem Volumenmangel, z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder unter hoch­dosierter Diuretikatherapie), dosisabhängige orthostatische Wirkungen, Hautausschlag

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Obstipation

Allgemeine Erkrankungen und Beschwer­den am Verabreichungsort

Gelegentlich: Asthenie, Müdigkeit, Ödeme

Hypertoniker mit linksventrikulärer Hypertrophie

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Hypertonikern mit linksventrikulärer Hyper­trophie wurden folgende Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vertigo

Allgemeine Erkrankungen und Beschwer­den am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie/Müdigkeit

Chronische Herzinsuffizienz

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Patienten mit Herzinsuffizienz wurden fol­gende Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen

Selten: Parästhesien

Herzerkrankungen

Selten: Synkopen, Vorhofflimmern, zerebro­vaskulärer Insult

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie einschließlich orthostatischer Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut­zellgewebes

Gelegentlich: Urtikaria, Pruritus, Hautaus­schlag

Allgemeine Erkrankungen und Beschwer­den am Verabreichungsort

Gelegentlich: Asthenie/Müdigkeit

Hypertonie und Typ-2-Diabetes mit Nierenerkrankung

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Typ-2-Diabetikern mit Proteinurie (RENAAL-Studie, siehe Abschnitt 5.1) waren folgende, die am häufigsten unter Losartan berichteten arzneimittelbedingten Neben­wirkungen:

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypotonie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwer­den am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie/Müdigkeit

Untersuchungen

Häufig: Hypoglykämie, Hyperkaliämie

Die folgenden Nebenwirkungen traten häufiger unter Losartan als unter Placebo auf:

Erkrankungen des Blutes und des Lymph­systems

Nicht bekannt: Anämie

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: Synkope, Palpitationen

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt: orthostatische Hypotonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Nicht bekannt: Diarrhö

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Kno­chenerkrankungen

Nicht bekannt: Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt: Harnwegsinfektionen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwer­den am Verabreichungsort

Nicht bekannt: grippeähnliche Symptome

Erfahrungen nach der Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden nach der Markteinführung berichtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymph­systems

Nicht bekannt: Anämie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeit: anaphylakti­sche Reaktionen, Angioödem einschließlich Schwellung von Larynx und Glottis mit dadurch bedingter Atemwegsobstruktion und/oder Schwellung von Gesicht, Lippen, Pharynx und/oder Zunge; bei einigen dieser Patienten wurde bereits früher im Zusam­menhang mit der Einnahme anderer Arznei­mittel einschließlich ACE-Hemmern ein Angioödem berichtet; Vaskulitis einschließ­lich Henoch-Schoenlein-Purpura.

Erkrankungen des Nervensystems

Nicht bekannt: Migräne

Erkrankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums

Nicht bekannt: Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Nicht bekannt: Diarrhö

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis

Nicht bekannt: Leberfunktionsstörungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut­zellgewebes

Nicht bekannt: Urtikaria, Pruritus, Hautaus­schlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Kno­chenerkrankungen

Nicht bekannt: Myalgie, Arthralgie

Erkrankungen der Nieren

Als Folge der Hemmung des Renin-Angio­tensin-Aldosteron-Systems wurden bei Risi­kopatienten Veränderungen der Nieren­funktion einschließlich Nierenversagen be­richtet; diese Veränderungen der Nieren­funktion können nach Absetzen der Thera­pie reversibel sein (siehe Abschnitt 4.4).

Untersuchungen

In kontrollierten klinischen Studien kam es unter der Therapie mit Losartan Tabletten nur selten zu klinisch relevanten Ab­weichungen der Standardlaborparameter. Selten traten Erhöhungen der ALT auf, die im Allgemeinen nach Absetzen der Thera­pie wieder zurückgingen. In den klinischen Studien zur Hypertonie kam es bei 1,5 % der Patienten zu Hyperkaliämie (Serum-Kalium >5,5 mmol/l). In einer klinischen Studie mit Typ-2-Diabetikern mit Nephro­pathie entwickelten 9,9 % der mit Losartan Tabletten behandelten Patienten eine Hyperkaliämie >5,5 mEq/l und 3,4 % der mit Placebo behandelten Patienten (siehe Ab­schnitt 4.4 „Gestörter Elektrolythaushalt“).

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Herzinsuffizienzpatienten wurden Anstiege von Blutharnstoff, Serumkreatinin und Serum-Kalium berichtet.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Bisher liegen keine Erfahrungen mit Über­dosierungen beim Menschen vor. In Ab­hängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind die wahrscheinlichsten Symptome Hypotonie, Tachykardie und möglicherweise Bradykardie.

Therapie von Intoxikationen

Die Maßnahmen sind abhängig vom Zeit­punkt der Einnahme des Arzneimittels sowie von der Art und Schwere der Symp­tome. Die Stabilisierung des Kreislauf­systems sollte Vorrang haben. Nach oraler Einnahme ist die Gabe einer ausreichenden Dosis Aktivkohle indiziert. Anschließend sollten eine engmaschige Überwachung und gegebenenfalls eine Korrektur der Vital­parameter erfolgen.

Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit lassen sich durch Hämodialyse entfernen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Angiotensin-II-Antagonisten, rein

ATC-Code: C09CA01

Losartan ist ein synthetischer oraler Angio­tensin-II-Rezeptor (Typ AT1)-Antagonist. Angiotensin II, ein starker Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet an den AT1-Rezeptor, der in vielen Geweben zu finden ist (z. B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebennieren, Nieren und Herz), und ent­faltet mehrere wichtige biologische Wir­kungen einschließlich Vasokonstriktion und Aldosteronfreisetzung. Außerdem stimuliert Angiotensin II die Proliferation glatter Mus­kelzellen.

Losartan blockiert selektiv den AT1-Rezep­tor. In vitro und in vivo hemmen sowohl Losartan als auch sein pharmakologisch aktiver Carboxylsäuremetabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von dessen Ursprung oder Syntheseweg.

Losartan hat weder eine agonistische Wirkung noch blockiert es andere Hormon­rezeptoren oder für die kardiovaskuläre Regulation wichtige Ionenkanäle. Darüber hinaus hemmt Losartan auch nicht ACE (Kininase II), das Enzym, das Bradykinin abbaut. Folglich kommt es nicht zur Potenzierung unerwünschter bradykinin­vermittelter Wirkungen.

Während der Therapie mit Losartan führt der Wegfall des negativen Feedbacks von Angiotensin II auf die Reninbildung zu einer erhöhten Plasma-Renin-Aktivität (PRA).
Die Zunahme der PRA führt zu einem Anstieg des Angiotensin II im Plasma. Trotz dieses Anstiegs bleiben die blutdruck­senkende Wirkung und die Unterdrückung der Plasmaaldosteronkonzentration erhal­ten, was auf eine wirksame Angiotensin-II-Rezeptorblockade hinweist. Nach Absetzen von Losartan fallen PRA und Angiotensin-II-Werte innerhalb von drei Tagen wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine viel größere Affinität zu dem AT1-Rezeptor als zu dem AT2-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist auf Gewichtsbasis 10- bis 40-mal wirksamer als Losartan.

Hypertoniestudien

In kontrollierten klinischen Studien führte die einmal tägliche Gabe von Losartan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essenzieller Hypertonie zu statistisch signifi­kanten Abnahmen des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Die Messwerte des Blutdrucks 24 Stunden nach der Ein­nahme im Verhältnis zu den Werten 5 – 6 Stunden nach der Einnahme bewiesen eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der natürliche zirkadiane Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdruckabnahme am Ende des Dosierungsintervalls entsprach etwa
70 – 80 % der Abnahme, die 5 – 6 Stunden nach der Einnahme beobachtet wurde.

Das Absetzen von Losartan führte bei Hypertonikern nicht zu einem abrupten Blut­druckanstieg (Rebound). Trotz der deut­lichen Blutdrucksenkung hatte Losartan keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Herzfrequenz.

Losartan ist bei Männern und Frauen sowie bei jüngeren (unter 65 Jahre) und älteren Hypertonikern gleich wirksam.

LIFE-Studie

Die „Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension“ (LIFE)-Studie war eine randomisierte, dreifachblinde, aktiv kontrollierte Studie mit 9.193 Hypertonikern im Alter von 55 bis 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertro­phie. Die Patienten erhielten randomisiert einmal täglich entweder Losartan 50 mg oder Atenolol 50 mg. Wurde der Zielblut­druck (<140/90 mmHg) nicht erreicht, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) hin­zugegeben und, falls erforderlich, die Dosis von Losartan oder Atenolol auf 100 mg einmal täglich erhöht. Falls erforderlich, wurden zusätzlich weitere Antihypertonika mit Ausnahme von ACE-Hemmern, Angio­tensin-II-Rezeptorantagonisten oder Beta­blockern verabreicht, um den Zielblutdruck zu erreichen. Die mittlere Beobachtungs­dauer betrug 4,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Zusammen­setzung aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität, gemessen als Reduktion der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulä­rem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. Der Blutdruck wurde in beiden Gruppen signifikant auf ein ähnliches Niveau ge­senkt. Die Therapie mit Losartan senkte das Risiko der Patienten, den primären zusam­mengesetzten Endpunkt zu erreichen, im Vergleich zu Atenolol um 13,0 % (p = 0,021, 95 % Konfidenzintervall 0,77 – 0,98). Dies war hauptsächlich auf eine Abnahme der Schlaganfallinzidenz zurückzuführen. Die Therapie mit Losartan senkte das Schlag­anfallrisiko im Vergleich zu Atenolol um
25 % (p = 0,001, 95 % Konfidenzintervall 0,63 – 0,89). Bei den Raten der kardiovas­kulären Todesfälle und Myokardinfarkte er­gab sich zwischen den beiden Therapie­gruppen kein signifikanter Unterschied.

Ethnische Zugehörigkeit:

In der LIFE-Studie hatten die mit Losartan behandelten Farbigen ein höheres Risiko, den primären zusammengesetzten End­punkt, d. h., ein kardiovaskuläres Ereignis (z. B. Myokardinfarkt, kardiovaskulären Tod) und insbesondere einen Schlaganfall zu erleiden, als die mit Atenolol behandelten Farbigen. Deshalb sind die in der LIFE-Studie mit Losartan im Vergleich zu Atenolol beobachteten Ergebnisse hinsichtlich der kardiovaskulären Morbidität/Mortalität nicht auf farbige Patienten mit Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie zu übertra­gen.

RENAAL-Studie

Die „Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan“ (RENAAL)-Studie war eine kon­trollierte klinische Studie, die weltweit mit 1.513 Typ-2-Diabetikern mit Proteinurie mit oder ohne Hypertonie durchgeführt wurde. 751 Patienten wurden mit Losartan behan­delt.

Ziel der Studie war der Nachweis einer über den Nutzen einer Blutdrucksenkung hinaus­gehenden nephroprotektiven Wirkung von Losartan.

Patienten mit Proteinurie und einem Serum­kreatinin von 1,3 – 3,0 mg/dl erhielten vor dem Hintergrund einer konventionellen antihypertensiven Therapie unter Aus­schluss von ACE-Hemmern und Angio­tensin-II-Rezeptorantagonisten randomisiert entweder Losartan 50 mg einmal täglich mit der Möglichkeit, die Dosis zur Erreichung der Blutdrucksenkung gegebenenfalls zu erhöhen, oder Placebo. Die Prüfärzte wurden angewiesen, die Studienmedikation bei Bedarf auf 100 mg einmal täglich zu erhöhen. 72 % der Patienten nahmen die meiste Zeit die Tagesdosis von 100 mg. Andere Antihypertonika (Diuretika, Calcium­antagonisten, Alpha- und Betablocker und zentral wirksame Antihypertonika) waren bei Bedarf in beiden Gruppen als Zusatz­therapie erlaubt. Die Patienten wurden bis zu 4,6 Jahre (im Durchschnitt 3,4 Jahre) beobachtet.

Der primäre Endpunkt der Studie war ein zusammengesetzter Endpunkt aus Verdop­pelung des Serumkreatinins, terminalem Nierenversagen (Dialysepflicht oder Trans­plantation) oder Tod.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Therapie mit Losartan (327 Ereignisse) im Vergleich zu Placebo (359 Ereignisse) das Risiko der Patienten, den primären zusammenge­setzten Endpunkt zu erreichen, um 16,1 % reduzierte (p = 0,022). Für die folgenden einzelnen und kombinierten Komponenten des primären Endpunkts zeigten die Ergeb­nisse in der mit Losartan behandelten Grup­pe ebenfalls eine signifikante Risikoreduk­tion: 25,3 % Risikoreduktion für die Verdop­pelung des Serumkreatinins (p = 0,006); 28,6 % Risikoreduktion für terminales Nierenversagen (p = 0,002); 19,9 % Risiko­reduktion für terminales Nierenversagen oder Tod (p = 0,009); 21,0 % Risiko­reduktion für Verdoppelung des Serum­kreatinins oder terminales Nierenversagen (p = 0,01).

Bei der Rate der Gesamtmortalität zeigte sich zwischen den beiden Therapiegruppen kein signifikanter Unterschied.

Die der Placebogruppe vergleichbare Rate von Therapieabbrüchen wegen uner­wünschter Ereignisse belegt, dass Losartan in dieser Studie im Allgemeinen gut ver­tragen wurde.

ELITE-I- und ELITE-II-Studie

In der über 48 Wochen an 722 Patienten
mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV) durchgeführten ELITE-Studie wurde hin­sichtlich des primären Endpunkts einer langfristigen Veränderung der Nierenfunk­tion zwischen den mit Losartan und den mit Captopril behandelten Patienten kein Unterschied beobachtet. Die in der ELITE-Studie gemachte Beobachtung, dass Losartan das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Captopril senkte, wurde in der anschlie­ßenden ELITE-II-Studie, die im Folgenden beschrieben wird, nicht bestätigt.

In der ELITE-II-Studie wurde Losartan
50 mg einmal täglich (Initialdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg und dann 50 mg einmal täglich) mit Captopril 50 mg dreimal täglich (Initialdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg und dann 50 mg dreimal täglich) verglichen. Der primäre Endpunkt dieser prospektiven Studie war die Gesamtmortalität.

In dieser Studie wurden 3.152 Patienten
mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV)
für fast zwei Jahre beobachtet (Median
1,5 Jahre), um festzustellen, ob Losartan bei der Senkung der Gesamtmortalität Captopril überlegen ist. Bei dem primären Endpunkt, d. h. der Senkung der Gesamt­mortalität ergab sich zwischen Losartan und Captopril kein statistisch signifikanter Unterschied.

In beiden mit einem Vergleichspräparat kontrollierten (nicht placebokontrollierten) klinischen Studien an Patienten mit Herz­insuffizienz war jedoch die Verträglichkeit von Losartan der von Captopril überlegen, nachgewiesen durch eine signifikant geringere Rate an Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse und eine signifikant geringere Hustenhäufigkeit.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird Losartan gut resorbiert und unterliegt einem First-pass-Metabolismus, wobei ein aktiver Carboxyl­säuremetabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet werden. Die Plasma­spitzenkonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten werden nach
1 Stunde bzw. 3 – 4 Stunden erreicht. Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartan beträgt ungefähr 33 %.

Verteilung

Sowohl Losartan als auch sein aktiver Metabolit sind zu > 99 % an Plasma­proteine, primär Albumin, gebunden. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt
34 Liter.

Biotransformation

Etwa 14 % von intravenös oder oral ver­abreichtem Losartan werden zu dem aktiven Metaboliten umgewandelt. Nach oraler und intravenöser Anwendung von ¹⁴C-markiertem Losartan ist die im Plasma zirkulierende Radioaktivität hauptsächlich auf Losartan und seinen aktiven Metaboliten zurückzuführen. Bei etwa 1 % der Proban­den wurde eine geringere Umwandlung von Losartan in den aktiven Metaboliten beobachtet.

Elimination

Die Plasmaclearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/Minute bzw. 50 ml/Minute. Nach oraler Anwendung nehmen die Plasma­konzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von
2 Stunden bzw. 6 - 9 Stunden ab.

Die renale Clearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt un­gefähr 74 ml/Minute bzw. 26 ml/Minute.
Bei oraler Anwendung werden ungefähr 4 % der Dosis unverändert und ungefähr 6 % der Dosis als aktiver Metabolit im Urin ausgeschieden. Sowohl die biliäre als auch die renale Ausscheidung tragen zur Elimination von Losartan und seinen Metaboliten bei. Nach oraler Anwendung von ¹⁴C-markiertem Losartan werden
beim Menschen etwa 35 % der Radio­aktivität im Urin und 58 % in den Fäzes wiedergefunden und nach intravenöser Anwendung von ¹⁴C-markiertem Losartan ungefähr 43 % der Radioaktivität im Urin und 50 % in den Fäzes.

Linearität

Die Pharmakokinetik von Losartan und seinem aktiven Metaboliten verläuft bis zu oralen Losartan-Dosen von 200 mg linear.

Bei einmal täglicher Dosierung kumulieren weder Losartan noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma.

Spezielle Patientengruppen

Die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten bei älteren Patienten unterscheiden sich nicht wesent­lich von jenen, die bei jüngeren Hyper­tonikern beobachtet werden.

Bei Hypertonikerinnen waren die Plasma­spiegel von Losartan bis zu zweifach höher als bei Hypertonikern, während sich die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten bei Männern und Frauen nicht unterschieden.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer alkoholischer Leberzirrhose waren die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten nach oraler Einnahme um das 5- bzw. 1,7fache höher als bei jungen männlichen Probanden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Plasmakonzentrationen von Losartan sind bei Patienten mit einer Kreatinin­clearance über 10 ml/Minute nicht ver­ändert. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ist bei Dialyse­patienten die AUC von Losartan etwa zweimal so groß.

Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit ein­geschränkter Nierenfunktion oder bei Hämodialysepatienten nicht verändert.

Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit können durch Hämodialyse eliminiert werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur allgemeinen Pharmakologie, Geno­toxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe führte die Verabreichung von Losartan zu einer Abnahme der Parameter des roten Blutbildes (Erythro­zyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einer Zunahme des Harnstoff-N im Serum und
zu gelegentlichen Anstiegen des Serum­kreatinins, einer Abnahme des Herz­gewichts (ohne ein histologisches Korrelat) und zu gastrointestinalen Veränderungen (Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Blutungen). Wie andere Substanzen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System direkt beeinflussen, übte auch Losartan unerwünschte Wirkungen auf die späte fetale Entwicklung aus, die zum Tod der Feten und zu Missbildungen führten.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) pflanzlich,

mikrokristalline Cellulose

vorverkleisterte Maisstärke

hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Carnaubawachs

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 ºC lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium Blisterpackungen

Losartan Atid 12,5 mg Filmtabletten sind in Originalpackungen mit

21, 28, 30, 50, 56, 98, 100 Filmtabletten erhältlich.

Losartan Atid 25 mg Filmtabletten sind in Originalpackungen mit

28, 30, 50, 56, 98, 100 Filmtabletten erhältlich.

Losartan Atid 50 mg Filmtabletten sind in Originalpackungen mit

28, 30, 50, 56, 98, 100 Filmtabletten erhältlich.

Losartan Atid 100 mg Filmtabletten sind in Originalpackungen mit

28, 30, 50, 56, 98, 100 Filmtabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall­material ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Dexcel Pharma GmbH

Carl-Zeiss-Straße 2

63755 Alzenau

Telefon: (0 60 23) 94 80 - 0

Telefax: (0 60 23) 94 80 – 50

8. Zulassungsnummern

Losartan Atid 12,5 mg Filmtabletten

66290.00.00

Losartan Atid 25 mg Filmtabletten

66291.00.00

Losartan Atid 50 mg Filmtabletten

66292.00.00

Losartan Atid 100 mg Filmtabletten

66293.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

Losartan Atid 12,5 mg Filmtabletten

27.06.2008

Losartan Atid 25 mg Filmtabletten

27.06.2008

Losartan Atid 50 mg Filmtabletten

27.06.2008

Losartan Atid 100 mg Filmtabletten

27.06.2008

10. Stand der Information

November 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig