Deasecel

Pharma GmbH

Fachinformation

Losartan Atid 12,5 mg Filmtabletten Losartan Atid 25 mg Filmtabletten Losartan Atid 50 mg Filmtabletten Losartan Atid 100 mg Filmtabletten

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Losartan Atid 12,5 mg Filmtabletten Losartan Atid 25 mg Filmtabletten Losartan Atid 50 mg Filmtabletten Losartan Atid 100 mg Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Losartan-Kalium

Losartan Atid 12,5 mg Filmtabletten: Eine Filmtablette enthält 12,5 mg Losartan-Kalium, entsprechend 11,45 mg Losartan.

Losartan Atid 25 mg Filmtabletten: Eine Filmtablette enthält 25 mg Losartan-Kalium, entsprechend 22,9 mg Losartan.

Losartan Atid 50 mg Filmtabletten: Eine Filmtablette enthält 50 mg Losartan-Kalium, entsprechend 45,9 mg Losartan.

Losartan Atid 100 mg Filmtabletten: Eine Filmtablette enthält 100 mg Losartan-Kalium, entsprechend 91,8 mg Losartan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Losartan Atid 12,5 mg Filmtabletten: Eine Filmtablette enthält 28,95 mg Lactose-Monohydrat.

Losartan Atid 25 mg Filmtabletten: Eine Filmtablette enthält 57,9 mg Lactose-Monohydrat.

Losartan Atid 50 mg Filmtabletten: Eine Filmtablette enthält 115,8 mg Lactose-Monohydrat.

Losartan Atid 100 mg Filmtabletten: Eine Filmtablette enthält 231,6 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Losartan Atid 12,5 mg sind weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten.

Losartan Atid 25 mg sind weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchkerbe. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Losartan Atid 50 mg sind weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit kreuzförmiger Bruchkerbe. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden. Losartan Atid 100 mg sind weiße, längliche, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchkerbe. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

-    Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen sowie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren.

-    Behandlung der Nierenerkrankung bei Patienten mit Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus und einer Proteinurie > 0,5 g/Tag als Teil einer antihypertensiven Behandlung (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

-    Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz, wenn eine Behandlung mit ACE-Hemmern aufgrund einer Inkompatibilität oder Kontraindikationen als nicht geeignet betrachtet wird. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit einem ACE-Hemmer stabilisiert wurden, sollte die Behandlung nicht auf Losartan umgestellt werden.

Die Patienten sollten eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40% aufweisen und unter der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz klinisch stabil sein.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Losartan Atid 12,5 mg Filmtabletten Losartan Atid 25 mg Filmtabletten Losartan Atid 50 mg Filmtabletten Losartan Atid 100 mg Filmtabletten

Dosierung

Hypertonie

Die übliche Initial- und Erhaltungsdosis beträgt 50 mg einmal täglich. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 3 - 6 Wochen nach Einleitung der Therapie erreicht. Einige Patienten können aus der Erhöhung der Dosis auf 2 x 50 mg Losartan täglich (morgens und abends) oder 100 mg Losartan einmal täglich (morgens) zusätzlichen Nutzen ziehen. Die Losartan Tabletten können mit anderen Antihypertonika kombiniert werden, insbesondere mit Diuretika (z.B. Hydrochlorothiazid) (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Herzinsuffizienz

Die übliche Initialdosis bei der Herzinsuffizienz beträgt 12,5 mg einmal täglich. Die Dosis sollte im Allgemeinen entsprechend dem Zustand des Patienten in wöchentlichen Abständen schrittweise erhöht werden (d.h. 12,5 mg pro Tag, 25 mg pro Tag, 50 mg pro Tag), bis die übliche Erhaltungsdosis (50 mg einmal täglich) erreicht wird. Bei der Behandlung der Herzinsuffizienz wird Losartan üblicherweise mit einem Diuretikum, Digitalis und/oder einem Betablocker kombiniert.

Typ-2-Diabetiker mit Hypertonie und einer Proteinurie > 0,5 g/Tag

Die übliche Initialdosis beträgt 50 mg einmal täglich. Die Dosis kann ab einem Monat nach Einleitung der Therapie je nach Ansprechen des Blutdrucks auf 100 mg einmal täglich erhöht werden. Losartan Tabletten können mit anderen Antihypertonika (z.B. Diuretika, Calciumantagonisten, Alpha- oder Betablocker und zentral wirksame Arzneimittel) sowie mit Insulin und anderen häufig eingesetzten Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoffe, Glitazone und Glucosidasehemmer) verabreicht werden.

Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel

Für den sehr geringen Anteil von Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel (z.B. jene, die mit hohen Diuretikadosen behandelt werden) wird eine Initialdosis von 25 mg einmal täglich empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Hämodialysepatienten

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Hämodialysepatienten ist keine Initialdosisanpassung erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung in der Anamnese sollte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen werden. Zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine therapeutischen Erfahrungen vor. Daher wird Losartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Anwendung bei älteren Patienten

Zwar kann bei Patienten im Alter von über 75 Jahren eine Initialtherapie mit 25 mg erwogen werden, aber im Allgemeinen ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)

Hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit von Losartan zur Behandlung der Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 18 Jahren stehen begrenzt Daten zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1). Bei hypertonen Kindern im Alter über einem Monat stehen eingeschränkt pharmakokinetische Daten zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten, die Tabletten schlucken können, beträgt die empfohlene Dosierung 25 mg/einmal täglich bei einem Körpergewicht zwischen 20 kg und 50 kg (in Ausnahmefällen kann die Dosis bis maximal 50 mg einmal täglich erhöht werden). Eine Dosisanpassung sollte entsprechend der erreichten Blutdrucksenkung erfolgen.

Bei Patienten über 50 kg beträgt die übliche Dosis 50 mg einmal täglich. ln Ausnahmefällen kann die Dosis auf maximal 100 mg einmal täglich angehoben werden. Dosierungen über 1,4 mg/kg (oder über 100 mg) täglich wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.

Die Anwendung von Losartan wird bei Kindern unter 6 Jahren nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe begrenzt Daten zur Verfügung stehen. Aufgrund fehlender Daten wird Losartan bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m² nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Losartan wird auch nicht bei Kindern mit eingeschränkter Leberfunktion empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Losartan Filmtabletten sollten mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

Losartan Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

-    schwere Leberfunktionsstörung

-    Die gleichzeitige Anwendung von Losartan Atid mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Angioödem. Patienten mit einem Angioödem in der Vorgeschichte (Schwellung von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge) müssen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Hypotonie und Störungen des Elektrolyt-/Flüssigkeitshaushalts

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Eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Einnahme oder nach Erhöhung der Dosis, kann bei Patienten mit Flüssigkeitsverlust und/oder Salzverlust durch forcierte Diurese oder hoch dosierte Diuretika-Therapie, salzarme Diät, Durchfall oder Erbrechen auftreten. Diese Zustände sollten vor der Gabe von Losartan ausgeglichen werden oder es sollte eine niedrigere Anfangsdosis verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Störungen des Elektrolythaushalts

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, mit oder ohne Diabetes mellitus, liegt häufig ein Elektrolytungleichgewicht vor, das beachtet werden sollte. In einer klinischen Studie, die mit Typ-2-Diabetikern mit Nephropathie durchgeführt wurde, trat bei der mit Losartan behandelten Patientengruppe eine Hyperkaliämie häufiger auf als in der Placebogruppe (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb sollten die Serum-Kaliumspiegel und Kreatinin-Clearance-Werte engmaschig überwacht werden; besonders Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 - 50 ml/min sollten engmaschig überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungsmitteln und kaliumhaltigem Salzersatz mit Losartan wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Leberfunktionsstörung

Auf Grundlage von pharmakokinetischen Daten, die zeigen, dass es zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Losartan bei Patienten mit Leberzirrhose kommt, sollte eine niedrigere Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in der Vorgeschichte in Betracht gezogen werden. Es gibt keine therapeutische Erfahrung mit Losartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung. Daher darf Losartan Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung nicht gegeben werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Aufgrund der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wurde über Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen berichtet (vor allem bei Patienten, deren Nierenfunktion abhängig vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ist, wie bei schwerer Herzinsuffizienz oder einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung).

Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, wurde bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder einer Arterienstenose bei Einzelniere ein Anstieg von Blut-Harnstoff und Serum-Kreatinin beobachtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Beendigung der Therapie reversibel sein. Losartan sollte bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei Einzelniere mit Vorsicht eingesetzt werden.

Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Aufgrund fehlender Daten wird Losartan bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73m² nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Die Nierenfunktion sollte während der Behandlung mit Losartan regelmäßig überwacht werden, da sie sich verschlechtern kann. Dies gilt besonders dann, wenn Losartan unter anderen, die Nierenfunktion möglicherweise beeinträchtigenden, Bedingungen (Fieber, Dehydrierung) gegeben wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Losartan und ACE-Hemmern beeinträchtigt nachweislich die Nierenfunktion. Deshalb wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Nierentransplantation

Bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation gibt es keine Erfahrungen.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, die über eine Inhibition des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Daher wird die Anwendung von Losartan nicht empfohlen.

Koronare Herzkrankheit und zerebrovaskuläre Erkrankung

Wie mit jeder antihypertensiven Therapie kann eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankung einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall zur Folge haben.

Herzinsuffizienz

Bei herzinsuffizienten Patienten mit oder ohne Nierenfunktionsstörung besteht, wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, das Risiko eines starken arteriellen Blutdruckabfalls und einer (oft akuten) Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Es gibt keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen mit Losartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz und begleitender schwerer Nierenfunktionsstörung, bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV) sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und symptomatischen oder lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen. Daher sollte Losartan bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht eingesetzt werden.

Die Kombination von Losartan mit einem Betablocker sollte mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie mit anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder mit obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.

Schwangerschaft

Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Galactoseintoleranz, Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption

Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

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Sonstige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wie bei ACE-Hemmern beobachtet, sind Losartan und andere Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe offensichtlich weniger wirksam in der Blutdrucksenkung als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe. Möglicherweise liegt das an einer höheren Prävalenz niedriger Renin-Spiegel in der Population von Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die blutdrucksenkende Wirkung von Losartan kann durch andere Antihypertonika verstärkt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Substanzen (wie trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Baclofen und Amifostin), die möglicherweise eine Hypotonie als Nebenwirkung induzieren, kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.

Losartan wird überwiegend über Cytochrom P450 (CYP) 2C9 zum aktiven Carboxylsäuremetaboliten metabolisiert. In einer klinischen Studie wurde berichtet, dass Fluconazol (ein CYP2C9-Hemmer) die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten um ca. 50% verringert. Eine begleitende Behandlung von Losartan mit Rifampicin (Induktor metabolischer Enzyme) führte zu einer Reduktion der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten um 40%. Die klinische Bedeutung dieses Effekts ist nicht bekannt. Bei einer begleitenden Behandlung mit Fluvastatin (ein schwacher CYP2C9-Hemmer) wurde keine Beeinflussung der Plasmakonzentration festgestellt.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angiotensin II oder seine Wirkungen hemmen, kann die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die Kalium sparen (z.B. kaliumsparende Diuretika: Amilorid, Triamteren, Spironolacton) oder anderen Arzneimitteln, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin), von Kalium- oder kaliumhaltigen Salzergänzungsmitteln zu einem Anstieg der Serum-Kaliumkonzentration führen. Eine Komedikation ist nicht ratsam.

Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über reversible Anstiege der Serum-Lithium-Konzentrationen und Toxizität berichtet. In sehr seltenen Fällen wurde dies auch bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten berichtet. Deshalb ist die gleichzeitige Gabe von Lithium und Losartan mit Vorsicht durchzuführen. Falls diese Kombination notwendig ist, wird eine Überwachung des Serum-Lithium-Spiegels während der gleichzeitigen Anwendung empfohlen.

Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und nicht steroidale Antirheumatika (NSARs; d.h. COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure in antiinflammatorischer Dosierung und nicht selektive NSARs) gleichzeitig angewendet werden, kann die antihypertensive Wirkung abgeschwächt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit NSARs kann besonders bei Patienten mit bestehender Einschränkung der Nierenfunktion zu einem erhöhten Risiko einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens und eines Anstiegs des Serum-Kaliums führen.

Diese Kombinationen sollten besonders bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Kombinationstherapie sowie in regelmäßigen Zeitabständen danach sollte in Erwägung gezogen werden.

Eine duale Blockade (z.B. durch Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten) sollte auf individuell definierte Fälle begrenzt werden; dabei ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich. Einige Studien zeigten, dass bei Patienten mit diagnostizierter atherosklerotischer Erkrankung, Herzinsuffizienz oder Diabetes mellitus mit organischen Schäden eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems im Vergleich zur Anwendung eines einzelnen auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirkenden Arzneimittels mit einem häufigeren Auftreten von Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und Veränderungen der Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) einhergeht.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von AIIRAs in der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4). Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Losartan in der Stillzeit vorliegen, wird Losartan nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

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4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Allerdings ist bei aktiver Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen, dass unter antihypertensiver Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können, insbesondere bei Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung.

4.8 Nebenwirkungen

Losartan wurde wie folgt in klinischen Studien untersucht:

•    in einer kontrollierten klinischen Studie mit > 3.000 erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit essenzieller Hypertonie

•    in einer kontrollierten klinischen Studie mit 177 hypertonen pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 16 Jahren

•    in einer kontrollierten klinischen Studie mit > 9.000 hypertonen Patienten zwischen 55 und 80 Jahren mit linksventrikulärer Hypertrophie (siehe LIFE Studie, Abschnitt 5.1)

•    in kontrollierten klinischen Studien mit > 7.700 erwachsenen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (siehe ELITE-I-, ELITE-II- sowie HEAAL-Studie, Abschnitt 5.1)

•    in einer kontrollierten klinischen Studie mit > 1.500 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ab 31 Jahren mit Proteinurie (siehe RENAAL Studie, Abschnitt 5.1)

In diesen klinischen Studien war die häufigste Nebenwirkung Schwindel.

Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen wird wie folgt definiert:

Sehr häufig:    > 1/10

Häufig:    > 1/100, < 1/10

Gelegentlich:    > 1/1.000, < 1/100

Selten:    > 1/10.000, < 1/1.000

Sehr selten:    < 1/10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Tabelle 1 Häufigkeit von Nebenwirkungen aus placebokontrollierten klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung

Nebenwirkung	Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Indikation					Andere
		Hypertonie	Hypertoniker mit linksventrikulärer Hypertrophie	Chronische Herzinsuffi zienz	Hypertonie und Typ-2-Diabetes mit Nierenerkrankung	Erfahrungen nach der Markteinführung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Anämie			häufig		nicht bekannt
	Thrombozytopenie					nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktische Reaktionen, Angioödem1 und Vaskulitis2					selten
Psychiatrische Erkrankungen	Depression					nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel	häufig	häufig	häufig	häufig
	Schläfrigkeit	gelegentlich
	Kopfschmerzen	gelegentlich		gelegentlich
	Schlafstörungen	gelegentlich
	Parästhesien			selten
	Migräne					nicht bekannt
	Geschmacksstörungen					nicht bekannt
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Vertigo	häufig	häufig
	Tinnitus					nicht bekannt
Herzerkrankungen	Palpitationen	gelegentlich
	Angina pectoris	gelegentlich
	Synkope			selten
	Vorhofflimmern			selten
	Zerebrovaskulärer Insult			selten
Gefäßerkrankungen	(orthostatische) Hypotonie einschließlich dosisabhängige orthostatische Effekte3	gelegentlich		häufig	häufig
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe			gelegentlich
	Husten			gelegentlich		nicht bekannt

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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Bauchschmerzen	gelegentlich
	Obstipation	gelegentlich
	Diarrhoe			gelegentlich		nicht bekannt
	Übelkeit			gelegentlich
	Erbrechen			gelegentlich
Leber- und Gallenerkrankungen	Pankreatitis					nicht bekannt
	Hepatitis					selten
	Leberfunktionsstörungen					nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Urtikaria			gelegentlich		nicht bekannt
	Pruritus			gelegentlich		nicht bekannt
	Hautausschlag	gelegentlich		gelegentlich		nicht bekannt
	Photosensitivität					nicht bekannt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Myalgie					nicht bekannt
	Arthralgie					nicht bekannt
	Rhabdomyolyse					nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Nierenfunktionsstörungen			häufig
	Nierenversagen			häufig
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Erektile Dysfunktion / Impotenz					nicht bekannt
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie	gelegentlich	häufig	gelegentlich	häufig
	Müdigkeit	gelegentlich	häufig	gelegentlich	häufig
	Ödeme	gelegentlich
	Unwohlsein					nicht bekannt
Untersuchungen	Hyperkaliämie	häufig		gelegentlich4	häufig5
	Anstieg der Alaninaminotrans-ferase (ALT)6	selten
	Erhöhungen des Harnstoffs im Blut, des Serum-Kreatinin und des Serum-Kalium			häufig
	Hyponatriämie					nicht bekannt
	Hypoglykämie				häufig

1    einschließlich Schwellung von Larynx, Glottis, Gesicht, Lippen, Pharynx und/oder Zunge (verursacht Atemwegsobstruktion); bei einigen dieser Patienten wurde bereits früher im Zusammenhang mit der Einnahme anderer Arzneimittel einschließlich ACE-Hemmern ein Angioödem berichtet

2    einschließlich Henoch-Schoenlein-Purpura

3    insbesondere bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel, z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder unter hochdosierter Diuretikatherapie

4    häufig bei Patienten, die 150 mg Losartan anstatt 50 mg Losartan bekamen

5    in einer klinischen Studie, die mit Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einer Nephropathie durchgeführt wurde, entwickelten 9,9% der mit Losartan-Tabletten behandelten Patienten und 3,4% der Patienten unter Placebo eine Hyperkaliämie > 5,5mmol/l

6    dieser war nach Absetzen der Therapie gewöhnlich reversibel

Die folgenden Nebenwirkungen traten häufiger unter Losartan als unter Placebo auf (Häufigkeit: Nicht bekannt): Rückenschmerzen, Harnwegsinfektionen und grippeähnliche Symptome.

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurden bei Risikopatienten Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen berichtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

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4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Bisher liegen begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen beim Menschen vor. Die wahrscheinlichsten Anzeichen einer Überdosierung sind Blutdruckabfall und Tachykardie. Durch parasympathische (vagale) Stimulation kann eine Bradykardie auftreten.

Behandlung einer Intoxikation

Falls ein symptomatischer Blutdruckabfall auftreten sollte, sollten unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme und Art und Schwere der Symptome. Die Wiederherstellung stabiler Herzkreislaufverhältnisse sollte im Vordergrund stehen. Nach oraler Aufnahme ist die Gabe ausreichender Mengen von Aktivkohle indiziert. Anschließend müssen die Vitalparameter überwacht und Abweichungen ggf. korrigiert werden.

Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Angiotensin-II-Antagonisten, rein ATC-Code: C09CA01

Losartan ist ein synthetischer oraler Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT1)-Antagonist. Angiotensin II, ein starker Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet an den AT1-Rezeptor, der in vielen Geweben zu finden ist (z.B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebennieren, Nieren und Herz), und entfaltet mehrere wichtige biologische Wirkungen einschließlich Vasokonstriktion und Aldosteronfreisetzung. Außerdem stimuliert Angiotensin II die Proliferation glatter Muskelzellen.

Losartan blockiert selektiv den AT1-Rezeptor. In vitro und in vivo hemmen sowohl Losartan als auch sein pharmakologisch aktiver Carboxylsäuremetabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von dessen Ursprung oder Syntheseweg.

Losartan hat weder eine agonistische Wirkung noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder für die kardiovaskuläre Regulation wichtige Ionenkanäle. Darüber hinaus hemmt Losartan auch nicht ACE (Kininase II), das Enzym, das Bradykinin abbaut. Folglich kommt es nicht zur Potenzierung unerwünschter bradykininvermittelter Wirkungen.

Während der Therapie mit Losartan führt der Wegfall des negativen Feedbacks von Angiotensin II auf die Reninbildung zu einer erhöhten Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Die Zunahme der PRA führt zu einem Anstieg des Angiotensin II im Plasma. Trotz dieses Anstiegs bleiben die blutdrucksenkende Wirkung und die Unterdrückung der Plasmaaldosteronkonzentration erhalten, was auf eine wirksame Angiotensin-II-Rezeptorblockade hinweist. Nach Absetzen von Losartan fallen PRA und Angiotensin-II-Werte innerhalb von drei Tagen wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine viel größere Affinität zu dem AT1-Rezeptor als zu dem AT2-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist auf Gewichtsbasis 10- bis 40-mal wirksamer als Losartan.

Hypertoniestudien

In kontrollierten klinischen Studien führte die einmal tägliche Gabe von Losartan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essenzieller Hypertonie zu statistisch signifikanten Abnahmen des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Die Messwerte des Blutdrucks 24 Stunden nach der Einnahme im Verhältnis zu den Werten 5 - 6 Stunden nach der Einnahme bewiesen eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der natürliche zirkadiane Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdruckabnahme am Ende des Dosierungsintervalls entsprach etwa 70 - 80% der Abnahme, die 5 - 6 Stunden nach der Einnahme beobachtet wurde.

Das Absetzen von Losartan führte bei Hypertonikern nicht zu einem abrupten Blutdruckanstieg (Rebound). Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung hatte Losartan keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Herzfrequenz.

Losartan ist bei Männern und Frauen sowie bei jüngeren (unter 65 Jahre) und älteren Hypertonikern gleich wirksam.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET“ [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D“ [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-

Losartan Atid 12,5 mg Filmtabletten Losartan Atid 25 mg Filmtabletten Losartan Atid 50 mg Filmtabletten Losartan Atid 100 mg Filmtabletten

Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

LIFE-Studie

Die „Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension“ (LIFE)-Studie war eine randomisierte, dreifachblinde, aktiv kontrollierte Studie mit 9.193 Hypertonikern im Alter von 55 bis 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Die Patienten erhielten randomisiert einmal täglich entweder Losartan 50 mg oder Atenolol 50 mg. Wurde der Zielblutdruck (< 140/90 mmHg) nicht erreicht, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) hinzugegeben und, falls erforderlich, die Dosis von Losartan oder Atenolol auf 100 mg einmal täglich erhöht. Falls erforderlich, wurden zusätzlich weitere Antihypertonika mit Ausnahme von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten oder Betablockern verabreicht, um den Zielblutdruck zu erreichen. Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Zusammensetzung aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität, gemessen als Reduktion der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. Der Blutdruck wurde in beiden Gruppen signifikant auf ein ähnliches Niveau gesenkt. Die Therapie mit Losartan senkte das Risiko der Patienten, den primären zusammengesetzten Endpunkt zu erreichen, im Vergleich zu Atenolol um 13,0% (p = 0,021,95% Konfidenzintervall 0,77 - 0,98). Dies war hauptsächlich auf eine Abnahme der Schlaganfallinzidenz zurückzuführen. Die Therapie mit Losartan senkte das Schlaganfallrisiko im Vergleich zu Atenolol um 25% (p = 0,001, 95% Konfidenzintervall 0,63 - 0,89). Bei den Raten der kardiovaskulären Todesfälle und Myokardinfarkte ergab sich zwischen den beiden Therapiegruppen kein signifikanter Unterschied.

Ethnische Zugehörigkeit:

In der LIFE-Studie hatten die mit Losartan behandelten Farbigen ein höheres Risiko, den primären zusammengesetzten Endpunkt, d.h. ein kardiovaskuläres Ereignis (z.B. Myokardinfarkt, kardiovaskulären Tod) und insbesondere einen Schlaganfall zu erleiden, als die mit Atenolol behandelten Farbigen. Deshalb sind die in der LIFE-Studie mit Losartan im Vergleich zu Atenolol beobachteten Ergebnisse hinsichtlich der kardiovaskulären Morbidität/Mortalität nicht auf farbige Patienten mit Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie zu übertragen.

RENAAL-Studie

Die „Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan“ (RENAAL)-Studie war eine kontrollierte klinische Studie, die weltweit mit 1.513 Typ-2-Diabetikern mit Proteinurie mit oder ohne Hypertonie durchgeführt wurde. 751 Patienten wurden mit Losartan behandelt.

Ziel der Studie war der Nachweis einer über den Nutzen einer Blutdrucksenkung hinausgehenden nephroprotektiven Wirkung von Losartan.

Patienten mit Proteinurie und einem Serumkreatinin von 1,3 - 3,0 mg/dl erhielten vor dem Hintergrund einer konventionellen antihypertensiven Therapie unter Ausschluss von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten randomisiert entweder Losartan 50 mg einmal täglich mit der Möglichkeit, die Dosis zur Erreichung der Blutdrucksenkung gegebenenfalls zu erhöhen, oder Placebo. Die Prüfärzte wurden angewiesen, die Studienmedikation bei Bedarf auf 100 mg einmal täglich zu erhöhen. 72% der Patienten nahmen die meiste Zeit die Tagesdosis von 100 mg. Andere Antihypertonika (Diuretika, Calciumantagonisten, Alpha- und Betablocker und zentral wirksame Antihypertonika) waren bei Bedarf in beiden Gruppen als Zusatztherapie erlaubt. Die Patienten wurden bis zu 4,6 Jahre (im Durchschnitt 3,4 Jahre) beobachtet.

Der primäre Endpunkt der Studie war ein zusammengesetzter Endpunkt aus Verdoppelung des Serumkreatinins, terminalem Nierenversagen (Dialysepflicht oder Transplantation) oder Tod.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Therapie mit Losartan (327 Ereignisse) im Vergleich zu Placebo (359 Ereignisse) das Risiko der Patienten, den primären zusammengesetzten Endpunkt zu erreichen, um 16,1% reduzierte (p = 0,022). Für die folgenden einzelnen und kombinierten Komponenten des primären Endpunkts zeigten die Ergebnisse in der mit Losartan behandelten Gruppe ebenfalls eine signifikante Risikoreduktion: 25,3% Risikoreduktion für die Verdoppelung des Serumkreatinins (p = 0,006); 28,6% Risikoreduktion für terminales Nierenversagen (p = 0,002); 19,9% Risikoreduktion für terminales Nierenversagen oder Tod (p = 0,009); 21,0% Risikoreduktion für Verdoppelung des Serumkreatinins oder terminales Nierenversagen (p = 0,01).

Bei der Rate der Gesamtmortalität zeigte sich zwischen den beiden Therapiegruppen kein signifikanter Unterschied.

Die der Placebogruppe vergleichbare Rate von Therapieabbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse belegt, dass Losartan in dieser Studie im Allgemeinen gut vertragen wurde.

HEAAL-Studie

Die „Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan“ (HEAAL)-Studie war eine weltweit durchgeführte kontrollierte, klinische Studie mit 3.834 Patienten zwischen 18 und 98 Jahren mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen II - IV), die eine Intoleranz gegenüber ACE-Hemmern aufwiesen. Die Patienten bekamen zusätzlich zu einer konventionellen Basistherapie unter Ausschluss von ACE-Hemmern randomisiert entweder 50 mg Losartan einmal/Tag oder 150 mg Losartan einmal/Tag.

Die Patienten wurden über 4 Jahre (Mittelwert [Median] 4,7 Jahre) beobachtet. Der primäre Endpunkt der Studie war ein kombinierter Endpunkt aus Gesamtmortalität oder Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz.

Die Ergebnisse zeigten, dass eine Behandlung mit 150 mg Losartan (828 Ereignisse) im Vergleich zu 50 mg Losartan (889 Ereignisse) zu einer Risikoreduktion von 10,1% (p=0,027, 95% Konfidenzintervall 0,82 - 0,99) führte, hinsichtlich der Anzahl der Patienten, die den primären kombinierten Endpunkt erreichten. Dies war hauptsächlich auf eine Verringerung der Häufigkeit der Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz zurückzuführen. Im Vergleich zu 50 mg Losartan reduzierte die Behandlung mit 150 mg Losartan das Risiko für Krankenhauseinweisungen um 13,5% (p=0,025, 95% Konfidenzintervall 0,76 - 0,98). Die Gesamtmortalitätsrate war zwischen beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich. Niereninsuffizienz, Hypotonie und Hyperkaliämie traten in der Gruppe unter 150 mg Losartan häufiger auf als in der Gruppe unter 50 mg, jedoch führten diese unerwünschten Ereignisse in der Gruppe unter 150 mg nicht signifikant häufiger zu einem Therapieabbruch.

ELITE-I- und ELITE-II-Studie

In der über 48 Wochen an 722 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) durchgeführten ELITE-Studie wurde hinsichtlich des primären Endpunkts einer langfristigen Veränderung der Nierenfunktion zwischen den mit Losartan und den mit Captopril behandelten Patienten kein Unterschied beobachtet. Die in der ELITE-Studie gemachte Beobachtung, dass Losartan das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Captopril senkte, wurde in der anschließenden ELITE-II-Studie, die im Folgenden beschrieben wird, nicht bestätigt.

In der ELITE-II-Studie wurde Losartan 50 mg einmal täglich (Initialdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg und dann 50 mg einmal täglich) mit Captopril 50 mg dreimal täglich (Initialdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg und dann 50 mg dreimal täglich) verglichen. Der primäre Endpunkt dieser prospektiven Studie war die Gesamtmortalität.

Losartan Atid 12,5 mg Filmtabletten Losartan Atid 25 mg Filmtabletten Losartan Atid 50 mg Filmtabletten Losartan Atid 100 mg Filmtabletten

In dieser Studie wurden 3.152 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II—IV) für fast zwei Jahre beobachtet (Median 1,5 Jahre), um festzustellen, ob Losartan bei der Senkung der Gesamtmortalität Captopril überlegen ist. Bei dem primären Endpunkt, d.h. der Senkung der Gesamtmortalität ergab sich zwischen Losartan und Captopril kein statistisch signifikanter Unterschied.

In beiden mit einem Vergleichspräparat kontrollierten (nicht placebokontrollierten) klinischen Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz war jedoch die Verträglichkeit von Losartan der von Captopril überlegen, nachgewiesen durch eine signifikant geringere Rate an Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse und eine signifikant geringere Hustenhäufigkeit.

In der ELITE-II-Studie wurde in der kleinen Subgruppe (22% aller HI-Patienten) unter Betablockern bei Behandlungsbeginn eine erhöhte Mortalität beobachtet.

Studien bei Kindern

Hypertonie bei Kindern

Die antihypertensive Wirkung von Losartan wurde in einer klinischen Studie mit 177 hypertonen Kindern zwischen 6-16 Jahren mit einem Körpergewicht über 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate > 30 ml/min/1,73m² untersucht. Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 20 kg und 50 kg erhielten täglich entweder 2,5 mg, 25 mg oder 50 mg Losartan. Patienten mit einem Körpergewicht über 50 kg erhielten täglich entweder 5 mg, 50 mg oder 100 mg Losartan. Am Ende der dritten Woche kam es durch die einmal tägliche Losartan-Gabe zu einer dosisabhängigen Senkung des Blutdruckwertes am Ende des Dosierungsintervalls.

Insgesamt gesehen zeigte sich eine Dosis-Wirkungs-Beziehung. Die Dosis-Wirkungsbeziehung war im Vergleich der Gruppe mit der niedrigen Dosis zu der mit der mittleren Dosis (Studienabschnitt I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg) sehr offensichtlich, schwächte sich aber im Vergleich der Gruppe mit der mittleren Dosis zu der mit der hohen Dosis (Studienabschnitt I:-11,65 mmHg vs.-12,21 mmHg) ab. Die niedrigsten in den Studien untersuchten Dosen von 2,5 mg und 5 mg, entsprechend einer durchschnittlichen Tagesdosis von 0,07 mg/kg, zeigten offenbar keine konsistente antihypertensive Wirkung.

Diese Ergebnisse wurden im Abschnitt II der Studie, in die die Patienten nach 3 Behandlungswochen zur Weiterführung der Therapie mit Losartan oder Placebo randomisiert wurden, bestätigt. Der Unterschied im Blutdruckanstieg im Vergleich zu Placebo war in der mittleren Dosierungsgruppe am größten (6,70 mmHg bei mittlerer Dosis vs. 5,38 mmHg bei hoher Dosis). Der Anstieg des diastolischen Blutdruckwerts am Ende des Dosierungsintervalls war in der Patientengruppe unter Placebo und bei Patienten unter der niedrigsten Losartan-Dosis in jeder Gruppe gleich. Dies zeigt ebenfalls, dass die niedrigste Dosis in allen Gruppen keine signifikante antihypertensive Wirkung hatte.

Langzeitwirkungen von Losartan auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht. Die Langzeitwirksamkeit der antihypertensiven Therapie mit Losartan in der Kindheit auf die Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität wurde ebenfalls nicht untersucht.

Die Wirkung von Losartan auf eine Proteinurie wurde bei hypertonen (n=60) und normotonen (n=246) Kindern mit einer Proteinurie in einer 12-wöchigen, placebo- und aktiv-kontrollierten (Amlodipin) klinischen Studie bestimmt. Eine Proteinurie wurde definiert als Verhältnis von Protein/Kreatinin > 0,3 im Urin. Die hypertonen Patienten (im Alter von 6 bis 18 Jahren) wurden randomisiert entweder auf Losartan (n=30) oder Amlodipin (n=30) eingestellt. Die normotonen Patienten (zwischen 1 und 18 Jahren) wurden randomisiert entweder auf Losartan (n=122) oder Placebo (n=124) eingestellt. Losartan wurde in Dosierungen von 0,7 mg/kg bis 1,4 mg/kg (bis zu einer Maximaldosis von 100 mg/Tag) gegeben. Amlodipin wurde in Dosierungen von 0,05 mg/kg bis 0,2 mg/kg (bis zu einer Maximaldosis von 5 mg/Tag) gegeben.

Insgesamt kam es bei den auf Losartan eingestellten Patienten nach 12-wöchiger Behandlung zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Proteinurie von 36% bezogen auf den Ausgangswert versus einer 1%igen Zunahme in der Placebo/Amlodipingruppe (p < 0,001). Bei den auf Losartan eingestellten hypertonen Patienten kam es zu einer Reduktion der Proteinurie von -41,5% vom Ausgangswert (95% Cl - 29,9; -51,1) versus +2,4% (95% Cl -22,2; 14,1) in der Amlodipingruppe. Die Abnahme sowohl des systolischen als auch des diastolischen Blutdrucks war in der Losartangruppe (-5,5/-3,8 mmHg) im Vergleich zu der Amlodipingruppe (-0,1/+0,8 mm Hg) stärker. Bei normotonen Kindern wurde in der Losartangruppe eine geringfügige Abnahme des Blutdrucks (-3,7/    -3,4 mmHg) im Vergleich zu Placebo festgestellt. Eine signifikante Korrelation zwischen der Abnahme

der Proteinurie und der Abnahme des Blutdrucks wurde nicht beobachtet; es ist jedoch möglich, dass die Abnahme des Blutdrucks teilweise für den Rückgang der Proteinurie in der mit Losartan behandelten Gruppe verantwortlich war. Die Langzeitwirkungen von Losartan auf die Reduktion der Proteinurie bei Kindern wurden nicht untersucht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird Losartan gut resorbiert und unterliegt einem First-pass-Metabolismus, wobei ein aktiver Carboxylsäuremetabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet werden. Die Plasmaspitzenkonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten werden nach 1 Stunde bzw. 3 - 4 Stunden erreicht. Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartan beträgt ungefähr 33%.

Verteilung

Sowohl Losartan als auch sein aktiver Metabolit sind zu > 99% an Plasmaproteine, primär Albumin, gebunden. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 Liter.

B iotransforma tion

Etwa 14% von intravenös oder oral verabreichtem Losartan werden zu dem aktiven Metaboliten umgewandelt. Nach oraler und intravenöser Anwendung von ¹⁴C-markiertem Losartan ist die im Plasma zirkulierende Radioaktivität hauptsächlich auf Losartan und seinen aktiven Metaboliten zurückzuführen. Bei etwa 1% der Probanden wurde eine geringere Umwandlung von Losartan in den aktiven Metaboliten beobachtet.

Elimination

Die Plasmaclearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/Minute bzw. 50 ml/Minute. Nach oraler Anwendung nehmen die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von 2 Stunden bzw. 6 - 9 Stunden ab.

Die renale Clearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt ungefähr 74 ml/Minute bzw. 26 ml/Minute. Bei oraler Anwendung werden ungefähr 4% der Dosis unverändert und ungefähr 6% der Dosis als aktiver Metabolit im Urin ausgeschieden. Sowohl die biliäre als auch die renale Ausscheidung tragen zur Elimination von Losartan und seinen Metaboliten bei. Nach oraler Anwendung von ¹⁴C-markiertem Losartan werden beim

Losartan Atid 12,5 mg Filmtabletten Losartan Atid 25 mg Filmtabletten Losartan Atid 50 mg Filmtabletten Losartan Atid 100 mg Filmtabletten

Menschen etwa 35% der Radioaktivität im Urin und 58% in den Fäzes wiedergefunden und nach intravenöser Anwendung von ¹⁴C-markiertem Losartan ungefähr 43% der Radioaktivität im Urin und 50% in den Fäzes.

Linearität

Die Pharmakokinetik von Losartan und seinem aktiven Metaboliten verläuft bis zu oralen Losartan-Dosen von 200 mg linear.

Bei einmal täglicher Dosierung kumulieren weder Losartan noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma.

Spezielle Patientengruppen

Die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten bei älteren Patienten unterscheiden sich nicht wesentlich von jenen, die bei jüngeren Hypertonikern beobachtet werden.

Bei Hypertonikerinnen waren die Plasmaspiegel von Losartan bis zu zweifach höher als bei Hypertonikern, während sich die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten bei Männern und Frauen nicht unterschieden.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer alkoholischer Leberzirrhose waren die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten nach oraler Einnahme um das 5- bzw. 1,7-fache höher als bei jungen männlichen Probanden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Plasmakonzentrationen von Losartan sind bei Patienten mit einer Kreatininclearance über 10 ml/Minute nicht verändert. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ist bei Dialysepatienten die AUC von Losartan etwa zweimal so groß.

Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Hämodialysepatienten nicht verändert.

Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit können durch Hämodialyse eliminiert werden.

Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten

Die Pharmakokinetik von Losartan wurde bei 50 hypertensiven Kindern im Alter zwischen > 1 Monat und < 16 Jahren untersucht. Es wurde eine tägliche Dosis von 0,54 - 0,77 mg Losartan/kg KG gegeben (mittlere Dosen).

Die Ergebnisse zeigten, dass der aktive Metabolit von Losartan in allen Altersgruppen gebildet wird. Die Ergebnisse zeigten für Losartan nach oraler Einnahme ungefähr ähnliche pharmakokinetische Parameter bei Säuglingen, Kleinkindern, Vorschulkindern, Schulkindern und Jugendlichen. Die pharmakokinetischen Parameter des Metaboliten unterschieden sich zwischen den Altersgruppen in einem größeren Ausmaß. Diese Unterschiede waren im Vergleich von Vorschulkindern mit Jugendlichen statistisch signifikant. Die Exposition bei Säuglingen/Kleinkindern war vergleichsweise hoch.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur allgemeinen Pharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe führte die Verabreichung von Losartan zu einer Abnahme der Parameter des roten Blutbildes (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einer Zunahme des Harnstoff-N im Serum und zu gelegentlichen Anstiegen des Serumkreatinins, einer Abnahme des Herzgewichts (ohne ein histologisches Korrelat) und zu gastrointestinalen Veränderungen (Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Blutungen).

Wie andere Substanzen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System direkt beeinflussen, übte auch Losartan unerwünschte Wirkungen auf die späte fetale Entwicklung aus, die zum Tod der Feten und zu Missbildungen führten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich], mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Maisstärke, hochdisperses Siliciumdioxid Filmüberzug:

Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400, Carnaubawachs

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium Blisterpackungen

Losartan Atid 12,5 mg Filmtabletten sind in Originalpackungen mit 21,28, 30, 50, 56, 98, 100 Filmtabletten erhältlich.

Losartan Atid 25 mg Filmtabletten sind in Originalpackungen mit 28, 30, 50, 56, 98, 100 Filmtabletten erhältlich.

Losartan Atid 50 mg Filmtabletten sind in Originalpackungen mit 28, 30, 50, 56, 98, 100 Filmtabletten erhältlich.

Losartan Atid 100 mg Filmtabletten sind in Originalpackungen mit 28, 30, 50, 56, 98, 100 Filmtabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Fachinformation

Losartan Atid 12,5 mg Filmtabletten Losartan Atid 25 mg Filmtabletten Losartan Atid 50 mg Filmtabletten Losartan Atid 100 mg Filmtabletten

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Dexcel® Pharma GmbH • Carl-Zeiss-Straße 2 • 63755 Alzenau • Telefon: (0 60 23) 94 80 - 0 • Telefax: (0 60 23) 94 80 - 50

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

Losartan Atid 12,5 mg Filmtabletten: Losartan Atid 25 mg Filmtabletten: Losartan Atid 50 mg Filmtabletten: Losartan Atid 100 mg Filmtabletten:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Losartan Atid 12,5 mg Filmtabletten: Losartan Atid 25 mg Filmtabletten: Losartan Atid 50 mg Filmtabletten: Losartan Atid 100 mg Filmtabletten:

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Januar 2015

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