Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1.    Bezeichnung der Arzneimittel

Losartan-dura plus 50 mg/12,5 mg Filmtabletten Losartan-dura plus 100 mg/25 mg Filmtabletten

Losartan-Kalium, Hydrochlorothiazid

FD 2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Losartan-dura plus 50 mg/12,5 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 50 mg Losartan-Kalium, entsprechend 45,76 mg Losartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

70,31 mg Lactose-Monohydrat

Losartan-dura plus 100 mg/25 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 100 mg Losartan-Kalium, entsprechend 91,52 mg Losartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

140,61 mg Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

FE	3.	Darreichungsform
		Filmtablette
		Runde, gelbe Filmtabletten
FG	4.	Klinische Angaben
FH	4.1	Anwendungsgebiete

Losartan-dura plus ist angezeigt zur Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Patienten, deren Blutdruck mit Losartan oder Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend kontrolliert wird.

FN 4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Losartan-dura plus wird nicht zur Initialtherapie angewendet, sondern bei Patienten, deren Blutdruck mit Losartan-Kalium oder Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend kontrolliert wird.

Eine Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen (Losartan und Hydrochlorothiazid) wird empfohlen.

Wenn klinisch vertretbar, kann bei Patienten mit unzureichender Blutdruckkontrolle eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Die übliche Erhaltungsdosis beträgt eineTablette Losartan-dura plus 50 mg/12,5 mg einmal täglich. Bei Patienten, die nicht ausreichend auf Losartan-dura plus 50 mg/12,5 mg ansprechen, kann die Dosis auf eineTablette Losartan-dura plus 100 mg/25 mg einmal täglich erhöht werden. Die Höchstdosis beträgt eine Tablette Losartan-dura plus 100 mg/25 mg einmal täglich. Im Allgemeinen tritt die blutdrucksenkende Wirkung innerhalb von drei bis vier Wochen nach Therapiebeginn ein.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren. Deshalb sollte Losartan-dura plus Kindern und Jugendlichen nicht verabreicht werden.

Patienten mit eingeschränkter Nieren funktion und bei Hämodialysepatienten:

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (d.h. Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Losartan-dura plus wird nicht zur Behandlung von Hämodialysepatienten empfohlen. Losartan-dura plus darf bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (d.h. Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel:

Ein Volumen- und/oder Natriummangel sollte vor der Gabe von Losartan-dura plus ausgeglichen werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Losartan-dura plus ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten:

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist normalerweise nicht notwendig.

Art der Anwendung

Losartan-dura plus kann in Kombination mit anderen Antihypertensiva gegeben werden.

Losartan-dura plus sollten mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Losartan-dura plus kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen Losartan, Sulfonamid-Derivate (wie Hydrochlorothiazid) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    Therapieresistente Hypokaliämie oder Hyperkalzämie

-    Schwere Einschränkung der Leberfunktion, Cholestase und obstruktive Erkrankungen der Gallenwege

-    Therapierefraktäre Hyponatriämie

-    Symptomatische Hyperurikämie/Gicht

-    Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

-    Schwere Einschränkung der Nierenfunktion (d.h. Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

-    Anurie

-    Arzneimittel die Losartan enthalten, dürfen bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) nicht gleichzeitig mit Aliskiren angewendet werden.

FK 4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Losartan

Angioödem

Patienten mit einem Angioödem (Schwellung von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge) in der Vorgeschichte müssen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Hypotonie und intravaskulärer Volumenmangel

Bei Patienten mit Volumen- und/oder Natriummangel infolge hoch dosierter Diuretikatherapie, dietätischer Salzrestriktion, Durchfall oder Erbrechen kann es insbesondere nach der ersten Dosis zu einer symptomatischen Hypotonie kommen. Daher ist ein bestehender Volumen- und/oder Natriummangel vor der Gabe von Losartan-dura plus auszugleichen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Störungen des Elektrolyhaushalts

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit oder ohne Diabetes haben häufig einen gestörten Elektrolythaushalt, der zu beachten ist. Deshalb sollten die Plasmakonzentrationen von Kalium und die Kreatinin-Clearance-Werte engmaschig überwacht werden; insbesondere Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance zwischen 30-50 ml/min sollten engmaschig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungsmitteln und kaliumhaltigen Salzersatzmitteln mit Losartan-dura plus wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Leberfunktionseinschränkung:

Basierend auf pharmakokinetischen Daten, die bei Patienten mit Leberzirrhose signifikant erhöhte Plasmakonzentrationen von Losartan zeigen, sollte Losartan-dura plus bei Patienten mit einer leichten bis mäßigen Leberfunktionseinschränkung in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung liegen keine therapeutischen Erfahrungen mit Losartan vor. Daher ist die Anwendung von Losartan-dura plus bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionseinschränkung:

Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurden Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen berichtet (insbesondere bei Patienten, deren Nierenfunktion von dem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System abhängig ist, wie z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder vorbestehender Nierenfunktionsstörung).

Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, wurden auch bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie einer Einzelniere Erhöhungen der Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte berichtet. Diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein. Losartan sollte bei

Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie einer Einzelniere mit Vorsicht angewendet werden.

Nierentransplantation:

Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation vor.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva an, deren Wirkung auf einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Die Anwendung von Losartan-dura plus wird daher nicht empfohlen.

Koronare Herzerkrankung und zerebrovaskuläre Erkrankung:

Wie bei allen Antihypertensiva, kann eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Herzinsuffizienz:

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne Nierenfunktionseinschränkung besteht - wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen - das Risiko einer schweren arteriellen Hypotonie und (häufig akuten) Niereninsuffizienz.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie:

Wie bei anderen Vasodilatatoren, ist bei Patienten, die an einer Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie leiden, besondere Vorsicht geboten.

Ethnische Unterschiede:

Wie bei Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern beobachtet, scheint die blutdrucksenkende Wirkung von Losartan und anderen Angiotensin-Antagonisten bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe geringer ausgeprägt zu sein, als in der nicht schwarzen Bevölkerung, was möglicherweise auf die höhere Prävalenz eines niedrigen Reninstatus in der schwarzen hypertensiven Bevölkerung zurückzuführen ist.

Schwangerschaft:

Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Über Hypotonie, Synkope, Schlaganfall, Hyperkaliämie und Veränderungen der Nierenfunktion (einschließlich akutes Nierenversagen) wurde bei prädisponierten Patienten berichtet, insbesondere wenn Arzneimittel mit Wirkung auf dieses System zusammen eingenommen wurden (siehe Abschnitt 4.5). Eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Kombination eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit einem ACE-Hemmer oder Aliskiren wird daher nicht empfohlen.

Die Kombination mit Aliskiren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert.

Hydrochlorothiazid

Hypotonie und Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts:

Wie bei jeder antihypertensiven Therapie kann es bei einigen Patienten zu einem symptomatischen Blutdruckabfall kommen. Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen eines Flüssigkeits- oder Elektrolytverlusts beobachtet werden, wie z. B. Flüssigkeitsverlust, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie, die bei zusätzlichem Durchfall oder Erbrechen auftreten können. Regelmäßige Bestimmungen der Elektrolyte im Serum sollten in angemessenen zeitlichen Abständen bei solchen Patienten durchgeführt werden. Bei heißem Wetter kann bei Patienten mit Ödemen eine Verdünnungshyponatriämie auftreten.

Metabolische und endokrine Effekte:

Eine Thiazid-Therapie kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums, einschließlich Insulin, kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Ein latenter Diabetes mellitus kann sich während einer Thiazid-Therapie manifestieren.

Thiazide können die Calciumausscheidung im Urin verringern und eine vorübergehende und leichte Erhöhung des Serumcalciums verursachen. Eine deutliche Hyperkalzämie kann ein Hinweis für einen versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor einer Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.

Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyzeridspiegel wurde mit der Therapie mit Thiazid-Diuretika in Zusammenhang gebracht.

Bei bestimmten Patienten kann unter Thiazid-Therapie eine Hyperurikämie und/oder Gicht auftreten. Da Losartan die Harnsäurespiegel senkt, mindert es in Kombination mit Hydrochlorothiazid die Diuretika-induzierte Hyperurikämie.

Leberinsuffizienz:

Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da sie eine intrahepatische Cholestase verursachen können und da geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalts zu einem hepatischen Koma führen können.

Losartan-dura plus ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Sonstiges:

Bei Behandlung mit Thiaziden kann es bei Patienten mit oder ohne Allergien oder Bronchialasthma in der Vorgeschichte zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen.

Eine Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde bei der Anwendung von Thiaziden berichtet.

Sonstige Bestandteile:

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Losartan-dura plus nicht einnehmen (siehe Abschnitt 6.1).

Losartan

Es wurde berichtet, dass Rifampicin und Fluconazol die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten verringern. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkungen wurde nicht untersucht.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angiotensin-II oder seine Wirkungen hemmen, kann die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid), von Kalium- oder kaliumhaltigen Salzergänzungsmitteln, zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen. Eine Komedikation ist nicht ratsam.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die die Natriumausscheidung beeinflussen, kann die Lithiumausscheidung reduziert werden. Deshalb sollten die Serum-LithiumSpiegel bei gleichzeitiger Anwendung von Lithiumsalzen mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sorgfältig überwacht werden.

Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR; d. h. selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure in antiinflammatorischer Dosierung) und nicht-selektive NSAR gleichzeitig angewendet werden, kann die antihypertensive Wirkung abgeschwächt werden. Besonders bei Patienten mit bestehender Einschränkung der Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Diuretika mit NSAR zu einem erhöhten Risiko einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens und eines Anstiegs des Serum-Kaliums führen. Diese Kombinationen sollten, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht angewendet werden. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Kombinationstherapie sowie in regelmäßigen Zeitabständen danach sollte in Erwägung gezogen werden.

Bei einigen Patienten mit bestehender Einschränkung der Nierenfunktion, die mit nicht-steroidalen Antirheumatika, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer, behandelt werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Veränderungen der Nierenfunktion sind im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie reversibel.

Eine duale Blockade (z. B. durch Kombination eines ACE-Hemmers oder Aliskiren mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten) sollte auf individuell definierte Fälle begrenzt werden; dabei ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich. Einige Studien zeigten, dass bei Patienten mit diagnostizierter atherosklerotischer Erkrankung, Herzinsuffizienz oder Diabetes mellitus mit Endorganschäden eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems im Vergleich zur Anwendung eines einzelnen auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirkenden Arzneimittels mit einem häufigeren Auftreten von Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und Veränderungen der Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) einhergeht. Wenden Sie Losartan nicht gleichzeitig mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min) an (siehe Abschnitt 4.3).

Andere eine Hypotonie verursachende Substanzen wie trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Baclofen, Amifostin: Gleichzeitige Anwendung mit diesen Arzneimitteln, deren Haupt- oder Nebenwirkung die Blutdrucksenkung ist, kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.

Hydrochlorothiazid

Bei gleichzeitiger Gabe der folgenden Arzneimittel mit Thiazid-Diuretika kann es zu Wechselwirkungen kommen:

Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva:

Eine Verstärkung einer orthostatischen Hypotonie kann auftreten.

Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin):

Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glucosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein. Metformin sollte aufgrund des Risikos einer Laktatazidose durch eine durch Hydrochlorothiazid verursachte mögliche Beeinträchtigung der Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Andere antihypertensive Arzneimittel:

Additiver Effekt.

Colestyramin und Colestipolharze:Bei gleichzeitiger Gabe von anionischen Austauscherharzen wird die Resorption von Hydrochlorothiazid gestört. Einzeldosen von entweder Colestyramin- oder Colestipolharzen binden Hydrochlorothiazid und vermindern dessen Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt um bis zu 85 % bzw.43 %.

Blutdrucksteigernde Amine (z. B. Adrenalin):

Möglicherweise vermindertes Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine, aber nicht in einem Ausmaß, dass deren Anwendung ausschließen würde.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin):

Mögliche Wirkungsverstärkung der Muskelrelaxanzien.

Lithium:

Diuretische Arzneimittel reduzieren die renale Clearance von Lithium und erhöhen dadurch stark das Risiko für eine Lithium-Toxizität; eine gleichzeitige Gabe wird nicht empfohlen.

Arzneimittel zur Behandlung der Gicht (Probenecid, Sulfinpyrazon, und Allopurinol):

Eine Dosisanpassung der urikosurischen Arzneimittel kann notwendig sein, da Hydrochlorothiazid den Spiegel der Serum-Harnsäure anheben kann. Eine Erhöhung der Dosis von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann notwendig sein. Die Koadministration von Thiaziden kann die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperidin):

Durch abnehmende gastrointestinale Motilität und Entleerungsrate des Magens wird die Bioverfügbarkeit der Diuretika vom Thiazid-Typ erhöht.

Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat):

Thiazide können die renale Exkretion von Zytostatika reduzieren und so deren myelosuppressive Effekte verstärken.

Salizylate:

Unter hohen Dosen von Salizylaten kann Hydrochlorothiazid die toxischen Effekte der Salizylate auf das zentrale Nervensystem erhöhen.

Methyldopa:

Es gab vereinzelte Berichte über das Auftreten einer hämolytischen Anämie unter gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa.

Cyclosporin:

Gleichzeitige Anwendung mit Cyclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtähnlicher Komplikationen erhöhen.

Digitalisglykoside:

Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten von Digitalis-induzierten Herzrhythmusstörungen begünstigen.

Arzneimittel, die durch Schwankungen des Serum-Kaliums beeinflusst werden: Regelmäßiges Überwachen des Serum-Kaliums und des EKGs wird bei Gabe von Losartan/Hydrochlorothiazid mit Arzneimitteln, die durch Schwankungen des Serum-Kaliums beeinflusst werden (z. B. Digitalisglykoside und Antiarrhythmika) sowie mit den folgenden Torsades de Pointes (ventrikuläre Tachykardie) induzierenden Arzneimitteln (einschließlich einiger Antiarrhythmika) empfohlen, da Hypokaliämie als prädisponierender Faktor für Torsades de Pointes (ventrikuläre Tachykardie) gilt:

•    Klasse IA Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid).

•    Klasse III Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid).

•    Einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol).

•    Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin als intravenöse Anwendung, Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Terfenadin, Vincamin als intravenöse Anwendung).

Calciumsalze:

Thiaziddiuretika können die Serum-Calcium-Spiegel aufgrund verminderter Exkretion erhöhen. Wenn Calciumersatzmittel verordnet werden müssen, sollte der Serum-Calcium-Spiegel überwacht und die Calciumdosierung entsprechend angepasst werden.

Arzneimittel/Labor-Test-Wechselwirkungen:

Wegen ihrer Wirkung auf den Calcium-Stoffwechsel können Thiazide Nebenschilddrüsenfunktionstests beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Carbamazepin:

Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie. Klinische Überwachung und die Überwachung der biologischen Funktionen ist erforderlich.

Iodhaltige Kontrastmittel:

Im Falle einer Diuretika-induzierten Dehydrierung besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Nierenversagens, besonders bei hohen Dosen des iodhaltigen Mittels.

Die Patienten sollten vor der Anwendung rehydriert werden.

Amphotericin B (parenteral), Kortikosteroide, ACTH, stimulierende Laxanzien oder Glycyrrhizin (enthalten in Lakritz):

Hydrochlorothiazid kann das Elektrolytungleichgewicht intensivieren, insbesondere eine Hypokaliämie.

Schwangerschaft

Angiotensin II Rezeptor Antagonisten (AIIRAs):

Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab edem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essenzieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

Angiotensin II Rezeptor Antagonisten (AIIRAs):

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Losartan-dura plus in der Stillzeit vorliegen, wird Losartan-dura plus nicht empfohlen; eine alternative anthypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Hydrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. ThiazidDiuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Losartan-dura plus während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Losartan-dura plus während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.

FQ 4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass es bei einer Therapie mit Antihypertensiva insbesondere bei Behandlungsbeginn oder bei Dosiserhöhung gelegentlich zu Schwindel oder Benommenheit kommen kann.

Nebenwirkungen

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit, entsprechend den folgenden Häufigkeitsangaben klassifiziert:

> 1/10

> 1/100, < 1/10 > 1/1000, < 1/100 > 1/10.000, < 1/1000 < 1/10.000

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

In klinischen Studien mit Losartan-Kaliumsalz und Hydrochlorothiazid wurden keine für diese Wirkstoffkombination spezifischen unerwünschten Ereignisse beobachtet. Die unerwünschten Ereignisse beschränkten sich auf solche, die bereits für Losartan-Kaliumsalz und/oder Hydrochlorothiazid beobachtet wurden.

In kontrollierten klinischen Studien bei essentieller Hypertonie war Schwindel das einzige unerwünschte Ereignis, das als wirkstoffbezogen berichtet wurde und das häufiger als unter Plazebo bei mindestens 1 % der Patienten, die mit Losartan und Hydrochlorothiazid behandelt wurden, auftrat.

Neben diesen Ereignissen wurden nach Markteinführung des Arzneimittels weitere unerwünschte Ereignisse berichtet:

Leber- und Gallenerkrankungen Selten:    Hepatitis

Untersuchungen

Selten    Hyperkaliämie, Erhöhung der Alaninaminotransferase

(ALT)

Weitere unerwünschte Ereignisse, die bei einer der Einzelkomponenten beobachtet wurden und bei Behandlung mit Losartan-dura plus auftreten könnten, sind:

Losartan

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich:    Anämie, Purpura Schoenlein-Henoch, Ekchymose,

Hämolyse

Nicht bekannt:    Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:    Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, einschließlich

zu Atemnot führendes Anschwellen von Larynx und Glottis und/oder des Gesichtes, der Lippen, des Schlundes und/oder Zunge; bei einigen Patienten stand dies im Zusammenhang mit der Gabe Arzneimitteln, einschließlich ACE-Hemmern

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich:    Appetitlosigkeit, Gicht

Psychiatrische Erkrankungen Häufig:    Schlaflosigkeit und Ruhelosigkeit

Gelegentlich:    Angst, Angststörungen, Panikstörungen, Verwirrtheit,

Depression, verändertes Träumen, Schlafstörungen, Schläfrigkeit, Gedächtnisstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:    Kopfschmerzen, Schwindel

Gelegentlich:    Nervosität, Parästhesien, periphere Neuropathie, Tremor,

Migräne, Synkope Nicht bekannt    Dysgeusie

Augenerkrankungen

Gelegentlich:    Verschwommenes Sehen, brennendes/stechendes Gefühl

in den Augen, Konjunktivitis, verminderte Sehschärfe

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich:    Drehschwindel, Tinnitus

Herzerkrankungen

Gelegentlich:    Hypotonie, Arzneimittel-induzierte orthostatische

Hypotonie, Brustbeinschmerz, Angina pectoris, AV-Block 2. Grades, zerebrovaskuläres Ereignis, Myokardinfarkt, Palpitationen, Arrhythmien (Vorhofflimmern, Sinusbradykardie, Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, ventrikuläres Flimmern)

Gefäßerkrankungen Gelegentlich:    Vaskulitis

Nicht bekannt:    Dosisabhängige orthostatische Effekte

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig:    Husten, Infektionen der oberen Atemwege, verstopfte

Nase, Sinusitis, Erkrankung der Nasennebenhöhlen Gelegentlich:    pharyngeale Beschwerden, Pharyngitis, Laryngitis,

Dyspnoe, Bronchitis, Epistaxis, Rhinitis, verstopfte Atemwege

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig:    Bauchschmerzen, Übelkeit, Durchfall,

Verdauungsstörungen

Gelegentlich:    Verstopfung, Zahnschmerzen, Mundtrockenheit,

Blähungen, Gastritis, Erbrechen, Obstipation

Nicht bekannt:    Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen Nicht bekannt:    Leberfunktionsstörungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich:    Alopezie, Dermatitis, trockene Haut,    Erythem,

Gesichtsröte, Photosensibilität, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria, Schwitzen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig:    Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Schmerzen in den

Beinen, Muskelschmerzen

Gelegentlich:    Schmerzen in den Armen, Gelenkschwellung, Schmerzen

in den Knien, Schmerzen der Skelettmuskulatur, Schulterschmerzen, Steifheit, Gelenkschmerzen, Arthritis, Hüftgelenkschmerz, Fibromyalgie, Muskelschwäche

Nicht bekannt:    Rhabdomylolyse

Erkrankungen der Nieren und Harn wege Häufig:    Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen

Gelegentlich:    Nykturie, verstärkter Harndrang, Harnwegsinfektion

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich:    verminderte Libido, erektile Dysfunktion/Impotenz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig:    Asthenie, Müdigkeit, Brustschmerz

Gelegentlich:    Gesichtsödem, Ödem, Fieber

Schnupfenähnliche Symptome, Unwohlsein

Hyperkaliämie, leichte Senkung von Hämatokrit und Hämoglobin, Hypoglykämie

Leichter Anstieg der Harnstoff- und Kreatininspiegel im Serum

Anstieg von Leberenzymwerten und Bilirubin

Nicht bekannt:    Hyponatriämie

Hydrochlorothiazid

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich:    Agranulozytose, aplastische Anämie, hämolytische

Anämie, Leukopenie, Purpura, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:    anaphylaktische Reaktion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich:    Appetitlosigkeit, Hyperglykämie, Hyperurikämie,

Hypokaliämie, Hyponatriämie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich:    Schlaflosigkeit und Ruhelosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:    Cephalalgia, Schwindelgefühl

Augenerkrankungen

Gelegentlich:    vorübergehendes verschwommenes Sehen, Xanthopsie

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich:    nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich:    Atemnot, einschließlich Pneumonitis und Lungenödem

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich:    Speicheldrüsenentzündung, Spasmen, Magenreizung,

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich:    Ikterus (intrahepatische Cholestase), Pankreatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich:    Photosensibilität, Urtikaria, toxisch epidermale    Nekrolyse

Nicht bekannt    Erythematodes integumentalis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich:    Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Nieren und Harn wege

Gelegentlich:    Glukosurie, interstitielle Nephritis, Nierenfunktionsstörung,

Nierenversagen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich:    Fieber

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

[*Für die gedruckten Packmittel werden wir wortwörtlich die Formulierung der noch ausstehenden Bfarm-Bekanntmachung übernehmen.]

FO 4.9    Überdosierung

Es liegen keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosis mit Losartan-dura plus vor. Die Behandlung erfolgt symptomatisch und unterstützend. Die Therapie mit Losartan-dura plus muss abgebrochen und der Patient streng überwacht werden. Vorgeschlagene Maßnahmen beinhalten induziertes Erbrechen, falls die Einnahme erst kürzlich erfolgte, sowie Korrektur von Dehydrierung, Elektrolytstörungen, hepatischem Koma und Blutdruckabfall entsprechend den Leitlinien.

Losartan

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen beim Menschen vor. Wahrscheinliche Symptome einer Überdosierung sind Blutdruckabfall und Tachykardie; eine Bradykardie kann durch parasympathische (vagale) Stimulation auftreten. Wenn ein symptomatischer Blutdruckabfall auftreten sollte, sollten unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

Hydrochlorothiazid

Die häufigsten Anzeichen und Symptome sind diejenigen, die durch einen Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochloridämie, Hyponatriämie) und eine Dehydrierung auf Grund von starker Diurese verursacht werden. Wurde zusätzlich Digitalis angewendet, kann eine Hypokaliämie Herzrhythmusstörungen verstärken.

Der Anteil an Hydrochlorothiazid, der durch Hämodialyse entfernt werden kann, ist nicht bekannt.

FF	5.	Pharmakologische Eigenschaften
F1	5.1	Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Diuretika, ATC-Code: C09DA01

Kombination aus Losartan und Hydrochlorothiazid

Die Komponenten Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid haben eine additive Wirkung und senken den Blutdruck in höherem Maß als die beiden Komponenten alleine. Man geht davon aus, dass dieser Effekt auf die sich ergänzende Wirkung der beiden Komponenten zurückzuführen ist. Aufgrund seiner diuretischen Wirkung erhöht Hydrochlorothiazid zudem die Plasmareninaktivität und die Aldosteronsekretion, senkt die Kaliumspiegel im Serum und erhöht die Angiotensin-II-Spiegel. Die Gabe von Losartan blockiert alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II und könnte durch die Hemmung von Aldosteron den durch das Diuretikum verursachten Kaliumverlust vermindern.

Losartan hat eine leichte und vorübergehende harnsäureausscheidende Wirkung. Hydrochlorothiazid verursacht einen mäßigen Anstieg der Harnsäure; die Kombination aus Losartan und Hydrochlorothiazid mindert die Diuretikainduzierte Hyperurikämie.

Der antihypertensive Effekt von Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid bleibt für 24 Stunden erhalten. In klinischen Studien von mindestens einjähriger Dauer blieb die antihypertensive Wirkung bei fortlaufender Behandlung erhalten. Trotz deutlicher Senkung des Blutdrucks hatte Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid keine klinisch signifikante Wirkung auf die Herzfrequenz. In klinischen Studien wurde nach einer 12-wöchigen Behandlung mit 50 mg Losartan/12,5 mg Hydrochlorothiazid eine Senkung der Werte am Ende des Dosierungsintervalls beim diastolischen Blutdruck im Sitzen um durchschnittlich bis zu 13,2 mmHg erreicht.

Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid reduziert effektiv den Blutdruck bei Männern und Frauen, bei Patienten mit schwarzer und nicht schwarzer Hautfarbe sowie bei jüngeren (< 65 Jahre) und älteren (> 65 Jahre) Patienten und ist bei allen Schweregraden der Hypertonie wirksam.

Losartan

Losartan ist ein synthetisch hergestellter oraler Angiotensin-II-Rezeptor(Typ AT1)-Antagonist. Angiotensin II, ein potenter Vasokonstriktor, ist das primär aktive

Hormon des Renin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet an den ATrRezeptor, der in vielen Geweben zu finden ist (z.B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebenniere, Nieren und Herz) und ruft eine Reihe wichtiger biologischer Wirkungen, einschließlich Vasokonstriktion und Freisetzung von Aldosteron hervor. Außerdem stimuliert Angiotensin II die Proliferation glatter Muskelzellen.

Losartan blockiert selektiv den ATrRezeptor. In vitro und in vivo hemmen Losartan und sein pharmakologisch aktiver Carboxylsäure-Metabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von dessen Herkunft oder Syntheseweg.

Losartan hat keine agonistische Wirkung und blockiert auch nicht andere Hormonrezeptoren oder für die kardiovaskuläre Regulation wichtige Ionenkanäle. Darüber hinaus hemmt Losartan auch nicht ACE (Kininase II), das Enzym, das Bradykinin abbaut. Folglich kommt es nicht zu einer Potenzierung unerwünschter bradykininvermittelter Wirkungen.

Während der Anwendung von Losartan führt der Wegfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninbildung zum Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Ein Anstieg der PRA führt zum Anstieg von Angiotensin II im Plasma. Trotz dieses Anstiegs bleiben die blutdrucksenkende Wirkung und die Suppression der Plasma-Aldosteron-Konzentration erhalten, was auf eine wirksame Angiotensin-II-Rezeptor-Blockade hinweist. Nach Absetzen von Losartan fallen PRA und Angiotensin-II-Werte innerhalb von drei Tagen wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine viel größere Affinität zu dem ATrRezeptor als zu dem AT2-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist auf Gewichtsbasis 10- bis 40fach wirksamer als Losartan.

In einer Studie, deren Design daraufhin abzielte, die Inzidenz von Husten bei Patienten unter Losartan mit der bei Patienten unter ACE-Hemmern zu vergleichen, wurde eine ähnliche Inzidenz von Husten bei Patienten unter Losartan oder Hydrochlorothiazid berichtet, die signifikant geringer war als die bei Patienten unter einem ACE-Hemmer. Insgesamt war darüber hinaus die Inzidenz von Spontanberichten über Husten in einer Meta-Analyse von 16 doppelblinden klinischen Studien mit 4131 Patienten bei den Patienten unter Losartan (3,1 %) ähnlich wie bei den Patienten unter Plazebo (2,6 %) oder unter Hydrochlorothiazid (4,1 %), wohingegen die Inzidenz unter ACE-Hemmern 8,8 % betrug.

Bei nicht-diabetischen Bluthochdruck-Patienten mit Proteinurie reduzierte die Gabe von Losartan-Kalium signifikant die Proteinurie und die fraktionelle Ausscheidung von Albumin und IgG. Unter Losartan bleibt die glomeruläre Filtrationsrate erhalten und die Filtrationsfraktion reduziert. Im Allgemeinen erniedrigt Losartan die Serum-Harnsäure (gewöhnlich < 0,4 mg/dl) anhaltend auch unter Dauertherapie.

Losartan hat keine Wirkung auf die autonomen Reflexe und keinen anhaltenden Effekt auf Noradrenalin im Plasma.

Bei Patienten mit linksventrikulärer Herzinsuffizienz führten 25 mg und 50 mg Losartan zu positiven hämodynamischen und neurohormonalen Effekten. Diese zeichnen sich durch eine Erhöhung des Herzindex und einer Erniedrigung des pulmonalen arteriellen Verschlussdrucks, systemischen Gefäßwiderstands, mittleren systemischen arteriellen Drucks und Herzfrequenz sowie einer Erniedrigung der Aldosteron- bzw. Noradrenalinspiegel im Blutkreislauf aus. Das

Auftreten eines Blutdruckabfalls war bei diesen herzinsuffizienten Patienten dosisabhängig.

Hypertoniestudien

In kontrollierten klinischen Studien führte die einmal tägliche Gabe von Losartan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie zu einer statistisch signifikanten Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Die Messung der Blutdruckwerte 24 Stunden nach der Einnahme im Vergleich zu den Werten 5-6 Stunden nach der Einnahme zeigten eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der natürliche zirkadiane Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalls betrug etwa 70-80 % des Effekts, der 5-6 Stunden nach der Einnahme beobachtet wurde.

Das Absetzen von Losartan führte bei Bluthochdruckpatienten nicht zu einem abrupten Blutdruckanstieg (Rebound). Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung hatte Losartan keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Herzfrequenz.

Losartan ist bei Männern und Frauen sowie bei jüngeren (unter 65 Jahre) und älteren Hypertonikern gleich wirksam.

LIFE-Studie

Die 'Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension' (LIFE)-Studie war eine randomisierte, dreifachblinde, aktiv kontrollierte Studie mit 9.193 Hypertonikern im Alter von 55 bis 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Die Patienten erhielten randomisiert einmal täglich entweder Losartan 50 mg oder Atenolol 50 mg. Wenn der Zielblutdruck (< 140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zusätzlich gegeben und, falls erforderlich, die Dosis von Losartan oder Atenolol auf 100 mg einmal täglich erhöht. Falls erforderlich, wurden zusätzlich andere Antihypertensiva mit Ausnahme von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Betablockern gegeben, um den Zielblutdruck zu erreichen.

Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 4,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gemessen als Reduktion der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulär bedingten Todesfällen, Schlaganfall und Myokardinfarkt. In beiden Gruppen wurde der Blutdruck signifikant auf ein ähnliches Niveau gesenkt. Die Behandlung mit Losartan senkte das Risiko der Patienten, den primären zusammengesetzten Endpunkt zu erreichen, im Vergleich zu Atenolol um 13,0 % (p=0,021,95 % Konfidenzintervall 0,77-0,98). Dies war hauptsächlich auf eine Abnahme der Schlaganfallinzidenz zurückzuführen. Die Behandlung mit Losartan senkte das Schlaganfallrisiko im Vergleich zu Atenolol um 25 % (p=0,001,95 % Konfidenzintervall 0,63-0,89). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der Rate der kardiovaskulär bedingten Todesfälle und der Myokardinfarkte.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum. Der Mechanismus, der der antihypertensiven Wirkung der Thiazid-Diuretika zugrunde liegt, ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen in den Nierentubuli die Elektrolytrückresorption und erhöhen direkt und in etwa gleichem Ausmaß die Ausscheidung von Natrium und Chlorid.

Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid senkt das Plasmavolumen, erhöht die Plasmareninaktivität und die Aldosteronsekretion mit daraus resultierendem Anstieg von Kalium im Urin und Verlust von Bicarbonat und senkt den Kaliumspiegel im Serum. Die Renin-Aldosteron-Verbindung wird durch Angiotensin II vermittelt. Daher trägt die gleichzeitige Gabe eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten zu einer Umkehrung des durch Thiazid-Diuretika verursachten Kaliumverlustes bei.

Nach oraler Gabe tritt die Diurese innerhalb von 2 Stunden ein, mit maximaler diuretischer Wirkung nach 4 Stunden. Die Wirkdauer beträgt 6-12 Stunden und die antihypertensive Wirkung hält bis zu 24 Stunden an.

F2 5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Losartan:

Nach oraler Gabe wird Losartan gut resorbiert und unterliegt einem First-passMetabolismus, wobei ein aktiver Carboxylsäure-Metabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet werden. Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartan-Tabletten beträgt etwa 33 %. Die mittleren Plasmaspitzenkonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten werden nach 1 Stunde bzw. nach 34 Stunden erreicht. Ein klinisch signifikanter Einfluss auf das Plasmakonzentrationsprofil von Losartan wurde bei Einnahme zu einer standardisierten Mahlzeit nicht beobachtet.

Verteilung

Losartan

Losartan und sein aktiver Metabolit sind zu > 99 % an Plasmaproteine, primär Albumin, gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 34 Liter. Studien an Ratten zeigen, dass Losartan die Blut-Hirn-Schranke, wenn überhaupt, in nur geringem Maß passiert.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Biotransformation

Losartan

Etwa 14 % von intravenös oder oral verabreichtem Losartan werden zu dem aktiven Metaboliten umgewandelt. Nach oraler und intravenöser Gabe von ¹⁴C-markiertem Losartan wird die im Plasma zirkulierende Radioaktivität hauptsächlich Losartan und seinem aktiven Metaboliten zugeschrieben. Bei etwa 1 % der Probanden wurde eine geringe Umwandlung von Losartan zu dem aktiven Metaboliten festgestellt.

Zusätzlich zum aktiven Metaboliten werden inaktive Metaboliten gebildet, darunter zwei Hauptmetaboliten durch Hydroxylierung der Butylseitenkette und ein Nebenmetabolit, ein N-2-Tetrazolglucuronid.

Elimination

Losartan

Die Plasma-Clearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/min bzw. 50 ml/min. Die renale Clearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 74 ml/min bzw. 26 ml/min. Nach oraler Gabe werden etwa 4 % der Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden, etwa 6 % der Dosis erscheinen im Urin als aktiver Metabolit. Die Pharmakokinetik von Losartan und seinem aktiven Metaboliten ist bis zu oralen Dosen von 200 mg Losartan linear.

Nach oraler Gabe nehmen die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 2 Stunden bzw. 6-9 Stunden ab. Während der Behandlung mit einmal täglich 100 mg kam es weder bei Losartan noch bei seinem aktiven Metaboliten zu einer signifikanten Akkumulation im Plasma.

Sowohl die biliäre als auch die renale Ausscheidung tragen zur Elimination von Losartan und seinen Metaboliten bei. Nach oraler Gabe von ¹⁴C-markiertem Losartan werden beim Menschen etwa 35 % der Radioaktivität im Urin und 58 % in den Faeces wieder gefunden.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert, sondern rasch über die Nieren ausgeschieden. Bei Beobachtung der Plasmaspiegel über mindestens 24 Stunden lag die Plasmahalbwertszeit zwischen 5,6 und 14,8 Stunden. Mindestens 61 % der oralen Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen

Kombination aus Losartan und Hydrochlorothiazid

Die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten und die Resorption von Hydrochlorothiazid bei älteren Hypertonikern unterscheiden sich nicht signifikant von denen junger Hypertoniker.

Losartan

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer alkoholischer Leberzirrhose waren die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten nach oraler Gabe um das 5- bzw. 1,7fache höher als bei jungen männlichen Probanden.

Pharmakokinetik-Studien zeigten, dass die AUC von Losartan bei gesunden männlichen Probanden japanischer und nicht japanischer Herkunft sich nicht unterscheidet. Die AUC des Carboxylsäure-Metaboliten (E-3174) zeigte sich jedoch bei beiden Gruppen unterschiedlich, wobei die Exposition bei den japanischen Probanden 1,5-fach größer war als bei den nicht japanischen Probanden. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

Basierend auf den konventionellen Studien zur allgemeinen Pharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Das toxische Potential der Kombination von Losartan/Hydrochlorothiazid wurde in Studien zur chronischen Toxizität über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten an Ratten und Hunden nach oraler Gabe untersucht. Die in diesen Studien beobachteten Veränderungen wurden hauptsächlich durch die Losartan-Komponente der Kombination verursacht. Die Gabe von Losartan/Hydrochlorothiazid führte zu einer Abnahme der Parameter der roten Blutzellen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einer Zunahme des Harnstoff-N im Serum, einer Abnahme des Herzgewichts (ohne ein histologisches Korrelat) und zu gastrointestinalen Veränderungen (Schleimhautläsionen, Ulcera, Erosionen, Blutungen).

Es gab keinen Hinweis auf Teratogenität bei Ratten oder Kaninchen, die mit der Kombination Losartan/Hydrochlorothiazid behandelt wurden. Bei Ratten wurde fetale Toxizität, erkennbar an einem leichten Anstieg überzähliger Rippen in der F1-Generation, beobachtet, wenn weibliche Tiere vor und während der Gestation behandelt wurden. Wie in Studien mit Losartan allein beobachtet wurde, kam es zu unerwünschten fetalen und neonatalen Wirkungen einschließlich renale Toxizität und Tod des Feten, wenn trächtige Ratten während der späten Gestation und/oder Laktation mit der Kombination Losartan/Hydrochlorothiazid behandelt wurden.

FR 6.    Pharmazeutische Angaben

F7 6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose (E 460) Vorverkleisterte Stärke (Mais) Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Hyprolose (E 463)

Hypromellose (E 464)

Titandioxid (E 171) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

FS 6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

FY 6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

F4 6.6	Aluminium - PVC/PE/PVDC-Blister. Losartan-dura plus 50 mg/12,5 mg Filmtabletten: Blisterpackungen mit 98 Filmtabletten. Losartan-dura plus 100 mg/25 mg Filmtabletten: Blisterpackungen mit 98 Filmtabletten. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen.
FZ 7.	Inhaber der Zulassung Mylan dura GmbH Wittichstraße 6 64295 Darmstadt
F5 8.	Zulassungsnummern Losartan-dura plus 50 mg/12,5 mg Filmtabletten: 68484.00.00 Losartan-dura plus 100 mg/25 mg Filmtabletten: 68484.01.00
F6 9.	Datum der Zulassung 20.04.2009
F10 10.	Stand der Information Juni 2014
F11 11.	Verkaufsabgrenzung Verschreibungspflichtig