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Losartan-Hct Axcount 100 Mg/25 Mg Filmtabletten


ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtabletten


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Jede Tablette enthält 100 mg Losartan-Kalium und 25 mg Hydrochlorothiazid (HCT).


Jede Tablette enthält 123,00 mg Lactose-Monohydrat.


Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.


3. Darreichungsform


Filmtablette


Weiße, länglich-rechteckige, gewölbte Filmtabletten mit einer ungefähren Größe von 15,3 × 6,7 mm und beidseitiger Bruchrille.


Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtablettensind für die Behandlung von essentieller Hypertonie bei Patienten indiziert, deren Blutdruck mit Losartan oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.


4.2 Dosierung und Art der Anwendung


Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtablettenkönnen zusammen mit anderen antihypertensiven Arzneimitteln verabreicht werden.


Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtabletten sollten mit einem Glas Wasser eingenommen werden.


Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtablettenkönnen mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.


Hypertonie

Losartan/Hydrochlorothiazid dient nicht zur Initial-Behandlung, sondern ist für Patienten gedacht, deren Blutdruck mit Losartan-Kalium oder Hydrochlorothiazid alleine nicht adäquat kontrolliert werden kann.


Eine Dosis-Titration mit den Einzelkomponenten (Losartan und Hydrochlorothiazid) wird empfohlen.


Wenn es klinisch angemessen ist, kann bei Patienten, deren Blutdruck nicht adäquat kontrolliert ist, eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.


Die übliche Erhaltungsdosis von Losartan-HCT axcount 50 mg/12,5 mg Filmtablettenist einmal täglich eine Tablette Losartan-HCT axcount 50 mg/12,5 mg Filmtabletten(Losartan 50 mg/HCT 12,5 mg). Bei Patienten, die nicht adäquat auf Losartan-HCT axcount 50 mg/12,5 mg Filmtabletten ansprechen, kann die Dosis auf einmal täglich eine Tablette Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtabletten(Losartan 100 mg/HCT 25 mg) erhöht werden. Die maximale Dosis ist eine Tablette Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtabletteneinmal täglich. Im Allgemeinen wird die antihypertensive Wirkung drei bis vier Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Losartan 100mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg ist für Patienten geeignet, die bereits mit 100 mg Losartan behandelt wurden und die eine zusätzliche Kontrolle des Blutdrucks benötigen.


Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung und Hämodialyse-Patienten

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (d.h. Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) ist keine initiale Dosisanpassung erforderlich. Losartan/Hydrochlorothiazidtabletten sind nicht für Hämodialyse-Patienten empfohlen. Losartan/HCT-Tabletten dürfen nicht bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (d.h. Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).


Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel

Hypovolämie und/oder Hyponatriämie sollten vor der Verabreichung von Losartan/HCT-Tabletten ausgeglichen werden.


Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Losartan/HCT ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).


Anwendung bei älteren Patienten

Eine Anpassung der Dosierung ist bei älteren Patienten normalerweise nicht notwendig.


Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre)

Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen. Daher sollten Losartan/Hydrochlorothiazid-TablettenKindern und Jugendlichen nicht gegeben werden.


Gegenanzeigen



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Losartan


Angioödeme

Patienten mit einem Angioödem (Schwellung des Gesichts, der Lippen, des Rachens, und/oder der Zunge) in der Vorgeschichte sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).


Hypotonie und intravaskulärer Volumenmangel

Symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Dosis, bei Patienten mit Volumen- und/oder Natriummangel als Folge forcierter Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Diarrhoe oder Erbrechen auftreten. Solche Zustände sollten vor der Verabreichung von Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtabletten korrigiert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).


Störungen des Elektrolythaushaltes

Störungen des Elektrolythaushaltes treten bei Patienten mit Niereninsuffizienz, mit oder ohne Diabetes, häufig auf und sollten behandelt werden. Daher sollten die Plasmakonzentrationen von Kalium und die Kreatinin-Clearance engmaschig kontrolliert werden; besonders Patienten mit Herzversagen und einer Kreatinin-Clearance zwischen 30-50 ml/min sollten engmaschig überwacht werden.


Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungsmitteln und kaliumhaltigem Salzersatz mit Losartan/Hydrochlorothiazid wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).


Leberfunktionsstörungen

Basierend auf pharmakokinetischen Daten, die bei Patienten mit Leberzirrhose signifikant erhöhte Plasmakonzentrationen von Losartan zeigen, sollten Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtablettenbei Patienten mit einer Vorgeschichte von leichtem bis mittelschwerem Leberschaden mit Vorsicht angewendet werden. Es gibt keine therapeutische Erfahrung mit Losartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. Daher sind Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtablettenbei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert(siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).


Nierenfunktionsstörung

Infolge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurden Veränderungen der Nierenfunktion, einschließlich Nierenversagen, berichtet (besonders bei Patienten, deren Nierenfunktion vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System abhängig ist, wie z.B. bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder vorbestehender Nierendysfunktion).


Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, wurde ein Anstieg des Blutharnstoffes und des Serumkreatinins auch bei Patienten mit bilateraler oder einseitiger Nierenarterienstenoseberichtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Beendigung der Therapie reversibel sein. Losartan sollte bei Patienten mit bilateraler oder einseitiger Nierenarterienstenosemit Vorsicht angewendet werden.


Nierentransplantation

Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation.


Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Daher wird die Anwendung von Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtabletten nicht empfohlen.


Koronare Herzkrankheit und zerebrovaskuläre Erkrankung

Wie bei allen Antihypertensiva kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.


Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne Nierenfunktionsstörung, besteht - wie bei anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken – ein Risiko schwerer arterieller Hypotonie und (meist akuter) Nierenfunktionsstörung.


Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophische Kardiomyophathie

Wie mit anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten, die an Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertrophischer Kardiomyopathie leiden, besondere Vorsicht geboten.


Ethnische Unterschiede

Wie bei Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern beobachtet, sind Losartan und andere Angiotensin-Antagonisten bei Personen mit schwarzer Hautfarbe offensichtlich weniger effektiv in ihrer blutdrucksenkenden Wirkung als bei Personen nicht-schwarzer Hautfarbe, möglicherweise aufgrund einer höheren Prävalenz eines niedrigen Renin-Spiegels in der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie.


Schwangerschaft

Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Sofern die Fortsetzung der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten die Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).


Hydrochlorothiazid


Hypotonie und Elektrolyt-/Flüssigkeitsungleichgewicht

Wie bei jeder antihypertensiven Behandlung kann bei manchen Patienten symptomatische Hypotonie auftreten. Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen einer Störung des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalts wie z. B. Volumenmangel, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie, die bei interkurrenter Diarrhoe oder Erbrechen auftreten können, beobachtet werden. Bei diesen Patienten sollte in angemessenen Intervallen eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte durchgeführt werden. Bei warmem Wetter kann bei ödematösen Patienten eine Verdünnungshyponatriämie auftreten.


Metabolische und endokrine Effekte

Eine Thiazid-Therapie kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung der Antidiabetika, einschließlich Insulin, kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Latenter Diabetes mellitus kann während der Thiazid-Therapie manifestiert werden.


Thiazide können die Kalziumausscheidung im Urin verringern und eine intermittierende und leichte Erhöhung des Serum-Kalziums verursachen. Eine ausgeprägte Hyperkalziämie kann ein Hinweis auf einen unerkannten Hyperparathyroidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung eines Funktionstests der Nebenschilddrüse abgesetzt werden.


Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyzerid-Werte kann mit einer Thiazid-Diuretika-Therapie zusammenhängen.


Eine Thiazid-Therapie kann bei bestimmten Patienten Hyperurikämie und/oder Gicht auslösen. Da Losartan die Menge an Harnsäure senkt, schwächt Losartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid eine durch Diuretika induzierte Hyperurikämie ab.


Leberfunktionsstörungen

Thiazide sollten bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da sie intrahepatische Cholestase verursachen können und weil geringe Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts hepatisches Koma auslösen können.


Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtablettensind bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).


Sonstige

Bei Patienten unter Thiaziden, kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, unabhängig davon, ob eine Allergie oder ein Bronchialasthma in der Vorgeschichte bekannt ist oder nicht. Unter der Anwendung von Thiaziden wurde über eine Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.


Antidopingtest

Die Einnahme von Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtabletten kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.


Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Losartan


Es wurde berichtet, dass Rifampicin und Fluconazol die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten verringern. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkungen ist unbekannt.


Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angiotensin-II oder dessen Wirkung hemmen, kann die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid), Kalium- oder kaliumhaltigen Salzergänzungsmitteln zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen. Eine gleichzeitige Anwendung ist nicht ratsam.


Wie bei anderen Arzneimitteln, die die Ausscheidung von Natrium beeinflussen, kann die Ausscheidung von Lithium verringert sein. Daher sollten die Serum-Lithium-Spiegel sorgfältig überwacht werden, wenn Lithiumsalze gleichzeitigmit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten verabreicht werden.


Bei gleichzeitiger Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs (d.h. selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure in entzündungshemmender Dosierung) und nicht-selektiven NSAIDs, kann eine Abschwächung der antihypertensiven Wirkung auftreten. Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten oder Diuretika und NSAIDs kann zu einem erhöhten Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich möglichen akuten Nierenversagens, und einer Erhöhung der Serum-Kalium-Konzentration, besonders bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsschwäche. Die Kombination sollte mit Vorsicht verabreicht werden, besonders bei älteren Patienten. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein und eine Überwachung der Nierenfunktion sollte zu Beginn der Begleittherapie und später in regelmäßigen Abständen in Betracht gezogen werden.


Bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mit nicht-steroidalen Antirheumatika, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer, behandelt werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Auswirkung ist normalerweise reversibel.


Eine duale Blockade (z.B. durch Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten) sollte auf individuell definierte Fälle begrenzt werden, bei denen die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden muss. Einige Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit bestehender atherosklerotischer Erkrankung, Herzinsuffizienz oder Diabetes mellitus mit Endorganschäden eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, im Vergleich zur Anwendung eines einzelnen auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirkenden Arzneimittels, mit einem häufigeren Auftreten von Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und Veränderungen der Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) verbunden ist.


Andere Substanzen, die Hypotonie induzieren, wie trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Baclofen, Amifostin: Eine gleichzeitige Anwendung mit diesen Arzneimitteln, deren Haupt- oder Nebenwirkung die Senkung des Blutdrucks ist, kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.


Hydrochlorothiazid


Bei gleichzeitiger Anwendung folgender Arzneimittel mit Thiazid-Diuretika können Wechselwirkungen auftreten:


Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva

Eine Verstärkung der orthostatischen Hypotonie kann auftreten.


Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin)

Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glukosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein. Metformin sollte aufgrund des Risikos einer Laktatazidose, die durch ein mögliches funktionelles Nierenversagen induziert wird, welches im Zusammenhang mit Hydrochlorothiazid steht, mit Vorsicht angewendet werden.


Andere antihypertensive Arzneimittel

Additiver Effekt.


Cholestyramin und Colestipol-Resine

Die Resorption von Hydrochlorothiazid ist in Gegenwart von Anionenaustauschharzen beeinträchtigt. Einzeldosen von entweder Cholestyramin oder Colestipol-Harzen binden das Hydrochlorothiazid und reduzieren seine Resorption im Gastrointestinaltrakt bis zu 85 % bzw. 43 %.


Kortikosteroide, ACTH

Verstärkter Elektrolytverlust, besonders Hypokaliämie.


Blutdrucksteigernde Amine (z.B. Adrenalin)

Möglicherweise vermindertes Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine, aber nicht ausreichend genug, um deren Anwendung auszuschließen.



Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien (z.B. Tubocurarin)

Mögliches erhöhtes Ansprechen auf das Muskelrelaxanz.


Lithium

Diuretika reduzieren die renale Clearance von Lithium und erhöhen das Risiko einer Lithiumtoxizität sehr stark; eine gleichzeitige Gabe wird nicht empfohlen.


Arzneimittel zur Behandlung von Gicht (Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol)

Eine Dosisanpassung von urikosurischen Arzneimitteln kann notwendig sein, da Hydrochlorothiazid den Serum-Harnsäure-Spiegel erhöhen kann. Eine Erhöhung der Dosis von Probenecid oder Sulfinpyrazonkann notwendig sein. Die gleichzeitige Gabe von Thiaziden kann die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.


Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden)

Anstieg der Bioverfügbarkeit der Diuretika vom Thiazid-Typ durch verminderte gastrointestinale Motilitäts- und Magenentleerungsrate.


Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat)

Thiazide können die renale Ausscheidung von Zytostatika reduzieren und deren myelosuppressive Wirkung verstärken.



Salizylate

Unter hohen Dosen von Salizylaten kann Hydrochlorothiazid die toxische Wirkung der Salizylate auf das zentrale Nervensystem verstärken.


Methyldopa

Es gab vereinzelte Berichte über das Auftreten einer hämolytischen Anämie bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa.



Ciclosporin

Gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtähnlicher Komplikationen erhöhen.


Digitalisglykoside

Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Einsetzen von Digitalis-induzierten Herzrhythmusstörungen begünstigen.


Arzneimittel, die von Schwankungen des Serum-Kaliums beeinflusst werden

Regelmäßiges Überwachen des Serum-Kaliums und des EKGs wird empfohlen, wenn Losartan/Hydrochlorothiazid mit Arzneimitteln, die durch Serum-Kalium-Schwankungen beeinträchtigt werden (z.B. Digitalisglykoside und Antiarrhythmika), und mit folgenden Torsades de Pointes (Kammertachykardie)-verursachenden Arzneimitteln (einschließlich einiger Antiarrhythmika) verabreicht wird, da Hypokaliämie als prädisponierender Faktor für Torsades de Pointes (Kammertachykardie) gilt:



Kalziumsalze

Thiazid-Diuretika können die Serum-Kalziumspiegel aufgrund verminderter Ausscheidung erhöhen. Wenn Kalziumpräparate verschrieben werden müssen, sollten die Serum-Kalziumspiegel überwacht werden und die Kalziumdosierung sollte entsprechend angeglichen werden.


Wechselwirkungen mit Labortests

Aufgrund ihrer Wirkung auf den Kalzium-Stoffwechsel können Thiazide mit Funktionstests der Nebenschilddrüse interferieren (siehe Abschnitt 4.4).


Carbamazepin

Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie. Klinische und biologische Überwachung sind erforderlich.


Jodhaltige Kontrastmittel

Im Falle einer durch Diuretika induzierten Dehydrierung besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Nierenversagens, besonders bei hohen Dosen des jodhaltigen Mittels.

Patienten sollten vor der Einnahme rehydriert werden.


Amphotericin B (parenteral), Kortikosteroide, ACTH, stimulierende Laxantien oder Glycyrrhizin (Bestandteil von Lakritze)

Hydrochlorothiazid kann ein Elektrolytungleichgewicht intensivieren, insbesondere eine Hypokaliämie.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft


Die Anwendung von AIIRAs wird während des ersten Trimesters einer Schwangerschaft nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAsist kontraindiziert während des zweiten und dritten Trimesters einer Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).


Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.


Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3).


Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.


Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).


Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.


Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann die Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters die feto-plazentare Perfusion beeinträchtigen und fetale und neonatale Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien verursachen.


Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.


Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.


Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtablettenin der Stillzeit vorliegen, wird Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtablettennicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.


Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtabletten während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtabletten während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Allerdings ist beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen, dass unter einer antihypertensiven Therapie gelegentlich Schwindel oder Benommenheit auftreten können, insbesondere bei Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung.


4.8 Nebenwirkungen


Die unten aufgeführten Nebenwirkungen sind entsprechend der Systemorganklasse und der Häufigkeit nach folgender Konvention klassifiziert:


Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100, < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000, < 1/100

Selten: ≥ 1/10.000, < 1/1.000

Sehr selten: ≤ 1/10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar


In klinischen Studien mit Losartan-Kalium-Salz und Hydrochlorothiazid wurden keine Nebenwirkungen speziell dieser Substanzkombination beobachtet. Die Nebenwirkungen beziehen sich nur auf diejenigen, die in früheren Studien mit Losartan-Kalium-Salz und/oder Hydrochlorothiazid beobachtet wurden.


In kontrollierten klinischen Studien bei essentieller Hypertonie war Schwindel die einzige Nebenwirkung, die mit einer Inzidenz von 1 % und mehr häufiger bei Patienten der Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid-Gruppe als der Plazebo-Gruppe auftrat.


Neben diesen Effekten wurden weitere Nebenwirkungen nach Markteinführung des Produkts wie folgt berichtet:


Systemorganklasse

Nebenwirkung

Häufigkeit

Leber- und Gallenerkrankungen

Hepatitis

selten

Untersuchungen

Hyperkaliämie, Erhöhung der ALT

selten

Nebenwirkungen, die bei einem der beiden Komponenten beobachtet wurden und die mögliche Nebenwirkungen der Kombination Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid sein können, sind die folgenden:


Losartan


Folgende Nebenwirkungen wurden unter Losartan in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet:


Systemorganklasse

Nebenwirkung

Häufigkeit

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie, Purpura Schönlein-Henoch, Ekchymose, Hämolyse

gelegentlich

Thrombozytopenie

nicht bekannt

Herzerkrankungen

Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Sternalgie, Angina pectoris, AV-Block II. Grades, zerebraler Insult, Myokardinfarkt, Palpitationen, Arrhythmien (Vorhofflimmern, Sinusbradykardie, Tachykardie, Kammertachykardie, Kammerflimmern)

gelegentlich

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Vertigo, Tinnitus

gelegentlich

Augenerkrankungen

Verschwommenes Sehen, Brennen und Stechen imAuge, Konjunktivitis, Abnahme der Sehschärfe

gelegentlich

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Abdominalschmerzen, Nausea, Diarrhoe, Dyspepsie

häufig

Konstipation, Zahnschmerzen, Mundtrockenheit, Flatulenz, Gastritis, Erbrechen, Obstipation

gelegentlich

Pankreatitis

nicht bekannt

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie, Fatigue, Brustschmerzen

häufig

Gesichtsödem, Ödeme, Fieber

gelegentlich

Grippeähnliche Symptome, Unwohlsein

nicht bekannt

Leber- und Gallenerkrankungen

Leberfunktionsstörungen

nicht bekannt

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit: anaphylaktische Reaktionen, Angioödem inklusive Schwellung von Larynx und Glottis mit Atembeschwerden und/ oder Schwellung von Gesicht, Lippen, Pharynx und/oder Zunge; bei einigen dieser Patienten wurde in Vergangenheit über ein Angioödem in Verbindung mit der Gabe anderer Arzneimittel, einschließlich ACE-Hemmern, berichtet

selten

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie, Gicht

gelegentlich

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Beinschmerzen, Myalgie

häufig

Armschmerzen, Gelenkschwellungen, Knieschmerzen, Schmerzen der Skelettmuskulatur, Schulterschmerzen, Steifigkeit, Arthralgie, Arthritis, Koxalgie, Fibromyalgie, Muskelschwäche

gelegentlich

Rhabdomyolse

nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerz, Schwindel

häufig

Nervosität, Parästhesien, periphere Neuropathie, Tremor, Migräne, Synkope

gelegentlich

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit

häufig

Angst, Angststörungen, Panikstörungen, Verwirrtheit, Depression, abnorme Träume, Schlafstörung, Somnolenz, Gedächtnisstörungen

gelegentlich

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen

häufig

Nykturie, häufiges Wasserlassen, Harnwegsinfekt

gelegentlich

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Verminderte Libido, erektile Dysfunktion/ Impotenz

gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Husten, Infektion der oberen Atemwege, nasale Kongestion, Sinusitis, Erkrankungen der Nebenhöhlen

häufig

Beschwerden im Rachenraum, Pharyngitis, Laryngitis, Dyspnoe, Bronchitis, Epistaxis, Rhinitis, respiratorische Kongestion

gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie, Dermatitis, trockene Haut, Erythem, Flush, Photosensensivität, Pruritus, Ausschlag, Urtikaria, Schwitzen

gelegentlich

Gefäßerkrankungen

Vaskulitis

gelegentlich

Untersuchungen

Hyperkaliämie, leichte Reduktion des Hämatokrits und Hämoglobins, Hypoglykämie

häufig

leichter Anstieg der Harnstoff- und Kreatinin-Serum-Konzentration

gelegentlich

Erhöhung von Leberenzymen und Bilirubin

sehr selten

Hyponatriämie

nicht bekannt

Hydrochlorothiazid


Systemorganklasse

Nebenwirkung

Häufigkeit

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Agranulozytose, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Leukopenie, Purpura, Thrombozytopenie

gelegentlich

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaktische Reaktion

selten

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie

gelegentlich

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit

gelegentlich

Erkrankungen des Nervensystems

Cephalalgie

häufig

Augenerkrankungen

Vorübergehendes Verschwommensehen, Xanthopsie

gelegentlich

Gefäßerkrankungen

Nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis)

gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Atemnotsyndrom, einschließlich Pneumonitis und Lungenödem

gelegentlich

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sialoadenitis, Krämpfe, Magenverstimmung, Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Konstipation

gelegentlich

Leber- und Gallenerkrankungen

Ikterus (intrahepatische Cholestase), Pankreatitis

gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Photosensivität, Urtikaria, toxische epidermale Nekrolyse

gelegentlich

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelkrämpfe

gelegentlich

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Glykosurie, interstitielle Nephritis, Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen

gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber, Schwindel

gelegentlich

4.9 Überdosierung


Es liegen keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtabletten vor. Die Behandlung erfolgt symptomatisch und unterstützend. Die Therapie mit Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtabletten sollte unterbrochen werden und der Patient engmaschig überwacht werden. Vorgeschlagene Maßnahmen beinhalten induziertes Erbrechen, falls eine Einnahme erst kürzlich erfolgte, und die Korrektur von Dehydrierung, Elektrolytstörungen, hepatischem Koma und Blutdruckabfall entsprechend den Leitlinien.


Losartan


Zur Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Die wahrscheinlichsten Symptome einer Überdosierung sind Hypotonie und Tachykardie; Bradykardie kann durch parasympathische (vagale) Stimulierung auftreten. Wenn eine symptomatische Hypotonie auftreten sollte, sollten unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.


Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.


Hydrochlorothiazid


Die häufigsten Anzeichen und Symptome sind diejenigen, die durch Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydrierung aufgrund exzessiver Diurese hervorgerufen werden. Falls auch Digitalis eingenommen wurde, kann eine Hypokaliämie Herzrhythmusstörungen verstärken.


In welchem Maß Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernt werden kann, ist nicht bekannt.


5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten und Diuretika,

ATC-Code: C09DA01


Losartan-Hydrochlorothiazid


Für die Bestandteile von Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtablettenkonnte gezeigt werden, dass sie einen additiven Effekt auf die Senkung des Blutdrucks haben, indem sie den Blutdruck stärker senken als jede Komponente allein. Dieser Effekt scheint ein Ergebnis der komplementären Wirkung beider Komponenten zu sein. Darüber hinaus steigert Hydrochlorothiazid infolge seiner diuretischen Wirkung die Plasma-Renin-Aktivität, sowie die Aldosteronausscheidung, vermindert das Serum-Kalium und erhöht die Angiotensin-II-Konzentrationen. Die Verabreichung von Losartan hemmt alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II und kann so durch die Hemmung von Aldosteron den Kaliumverlust, der mit dem Diuretikum assoziiert ist, abschwächen.


Losartan hat nachweislich einen leichten und vorübergehenden urikosurischen Effekt. Hydrochlorothiazid verursacht nachweislich einen mäßigen Anstieg der Harnsäure; die Kombination von Losartan und Hydrochlorothiazid führt tendenziell zu einer Abschwächung der durch Diuretika induzierten Hyperurikämie.


Die blutdrucksenkende Wirkung von Losartan/Hydrochlorothiazid hält 24 Stunden an. Klinische Studien von mindestens einjähriger Dauer zeigen, dass die blutdrucksenkende Wirkung bei Fortführung der Behandlung anhält. Trotz der signifikanten Blutdrucksenkung hatte die Gabe von Losartan/Hydrochlorothiazid keine klinisch signifikante Wirkung auf die Herzfrequenz. In klinischen Studien zeigte sich, dass nach 12-wöchiger Behandlung mit Losartan 50 mg/Hydrochlorothiazid 12,5 mg der am Ende des Dosierungsintervalls im Sitzen gemessene diastolische Blutdruck durchschnittlich bis zu 13,2 mmHg niedriger war.


Losartan/Hydrochlorothiazid reduziert effektiv den Blutdruck bei Männern und Frauen, bei Personen schwarzer Hautfarbe und Personen nicht-schwarzer Hautfarbe, sowie bei jüngeren (<65 Jahre) und älteren Patienten ( 65 Jahre) und ist bei allen Schweregraden der Hypertonie wirksam.


Losartan


Losartan ist ein synthetisch hergestellter oraler Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT1)-Antagonist. Angiotensin II, ein potenter Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet an den AT1-Rezeptor, der in vielen Geweben zu finden ist (z. B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebenniere, Nieren und Herz) und ruft viele wichtige biologische Wirkungen hervor, einschließlich Vasokonstriktion und die Freisetzung von Aldosteron. Angiotensin II stimuliert auch die Proliferation glatter Muskelzellen.


Losartan blockiert selektiv den AT1-Rezeptor. In vitround in vivohemmen Losartan und sein pharmakologisch aktiver Carbonsäure-Metabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von dessen Herkunft oder vom Weg seiner Entstehung.


Losartan hat keine agonistische Wirkung und blockiert auch keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die bei der kardiovaskulären Regulation wichtig sind. Losartan hemmt auch nicht ACE (Kininase II), das Enzym, welches Bradykinin abbaut. Somit kommt es nicht zu einer Verstärkung Bradykinin-vermittelter unerwünschter Wirkungen.


Während der Gabe von Losartan führt der Wegfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninbildung zum Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Ein Anstieg der PRA führt zum Anstieg von Angiotensin II im Plasma. Trotz dieses Anstiegs bleiben die antihypertensive Wirkung und die Suppression der Plasma-Aldosteron-Konzentration erhalten, was eine effektive Angiotensin-II-Rezeptor-Blockade zeigt. Nach Absetzen von Losartan sanken die PRA und Angiotensin-II-Werte binnen drei Tagen auf die Ausgangswerte.


Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine viel größere Affinität für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist 10- bis 40-fach wirksamer auf Gewichtsbasis als Losartan.


Eine Studie, die speziell für die Untersuchung der Inzidenz von Husten bei Patienten, die mit Losartan behandelt wurden, gegenüber Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, angelegt war, ergab, dass die Inzidenz von Husten bei mit Losartan oder Hydrochlorothiazid behandelten Patienten ähnlich und signifikant geringer war als bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten. Darüber hinaus war in einer Gesamtauswertung von 16 doppelblinden klinischen Studien mit 4131 Patienten die berichtete Inzidenz von spontan auftretendem Husten bei mit Losartan behandelten Patienten ähnlich (3,1 %) der Inzidenz bei Patienten unter Plazebo (2,6 %) oder unter Hydrochlorothiazid (4,1 %), wohingegen die Inzidenz bei Behandlung mit ACE-Hemmern 8,8 % betrug.


Bei nicht-diabetischen Hypertonikern mit Proteinurie verringert die Gabe von Losartan-Kalium die Proteinurie und fraktionelle Ausscheidung von Albumin und IgG signifikant. Losartan erhält die glomeruläre Filtrationsrate aufrecht und senkt die Filtrationsfraktion. Im Allgemeinen verursacht Losartan eine Abnahme der Serum-Harnsäure (üblicherweise < 0,4 mg/dl), die bei Dauertherapie anhaltend ist.


Losartan hat keinen Effekt auf autonome Reflexe und keinen anhaltenden Effekt auf Plasma-Norepinephrin.


Bei Patienten mit Linksherzinsuffizienz führten Dosen von 25 mg und 50 mg Losartan zu positiven hämodynamischen und neurohormonalen Wirkungen, d.h. Anstieg des Herzindex, Abnahme des Lungenkapillardrucks (PCWP), des systemischen Gefäßwiderstandes, des mittleren arteriellen Drucks und der Herzfrequenz sowie einer Verminderung des Aldosteron- bzw. Norepinephrinspiegels im Blutkreislauf. Das Auftreten von Hypotonie war bei diesen Patienten mit Herzinsuffizienz dosisabhängig.


Hypertoniestudien

In kontrollierten klinischen Studien reduzierte die einmal tägliche Gabe von Losartan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie signifikant den systolischen und diastolischen Blutdruck. Messungen der Blutdruckwerte 24 Stunden nach der Einnahme im Vergleich zu 5 – 6 Stunden nach der Einnahme zeigten eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der natürliche zirkadiane Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalls betrug 70 – 80 % des Effekts, der 5 – 6 Stunden nach der Gabe zu sehen war.


Absetzen von Losartan führte bei Hypertonikern nicht zu einem abrupten Blutdruckanstieg (Rebound). Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung zeigte Losartan keine eindeutigen Auswirkungen auf die Herzfrequenz.


Losartan ist bei Männern ebenso wirksam wie bei Frauen und bei jüngeren Hypertonikern (unter 65 Jahren) ebenso wie bei älteren.


LIFE-Studie

Die Losartan Interventionsstudie zur Endpunktreduktion bei Hypertonie (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension, LIFE) war eine randomisierte, dreifach-blinde, aktiv-kontrollierte Studie mit 9193 Hypertonikern zwischen 55 und 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Die Patienten erhielten einmal täglich randomisiert entweder Losartan 50 mg oder Atenolol 50 mg. Wenn der Zielblutdruck (< 140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zugegeben und dann gegebenenfalls die Losartan- oder Atenolol-Dosis auf einmal täglich 100 mg erhöht. Falls notwendig, wurden andere Antihypertensiva, nicht jedoch ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten oder β-Blocker, zusätzlich gegeben, um den Zielblutdruck zu erreichen.


Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre.


Der primäre Endpunkt war die Kombination aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gemessen als Reduktion der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. In beiden Behandlungsgruppen wurde der Blutdruck signifikant auf ähnliche Werte gesenkt. Die Behandlung mit Losartan führte im Vergleich zu Atenolol zu einer Risikoreduktion von 13,0 % (p=0,021; 95 %, Konfidenzintervall [0,77-0,98]) in Bezug auf den primären zusammengesetzten Endpunkt. Dies war hauptsächlich der Reduktion der Schlaganfallrate zuzuschreiben. Die Behandlung mit Losartan verringerte das Risiko eines Schlaganfalls um 25 % (p=0,001; 95 %, Konfidenzintervall [0,63-0,89]) im Vergleich zu Atenolol. Die Rate kardiovaskulärer Todesfälle und Myokardinfarkte unterschied sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen.


Hydrochlorothiazid


Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der Thiazid-Diuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen den renalen tubulären Mechanismus der Elektrolyt-Reabsorption und erhöhen direkt die Ausscheidung von Natrium und Chlorid zu ungefähr gleichen Anteilen. Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid reduziert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität und die Ausscheidung von Aldosteron, bedingt infolgedessen einen erhöhten Verlust von Kalium und Bikarbonat im Harn und vermindert so das Serum-Kalium. Der Renin-Aldosteron-Link wird durch Angiotensin II vermittelt; daher scheint die gleichzeitige Anwendung eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten den Kaliumverlust, der mit Thiazid-Diuretika assoziiert ist, umzukehren.


Nach oraler Einnahme beginnt die Diurese binnen 2 Stunden, ist am stärksten nach über 4 Stunden und hält ungefähr 6 bis 12 Stunden an. Die antihypertensive Wirkung hält bis zu 24 Stunden an.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption


Losartan

Nach oraler Einnahme wird Losartan gut resorbiert und unterliegt einem First-Pass-Metabolismus, wobei ein aktiver Carbonsäure-Metabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet werden. Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartantabletten beträgt ungefähr 33 %. Mittlere maximale Plasmakonzentrationen von Losartan werden in einer Stunde und von seinem aktiven Metaboliten in 3-4 Stunden erreicht. Es gab keinen klinisch signifikanten Effekt auf das Profil der Plasmakonzentration von Losartan, wenn das Arzneimittel mit einer standardisierten Mahlzeit eingenommen wurde.


Verteilung


Losartan

Losartan und sein aktiver Metabolit sind zu 99 % an Plasmaproteine gebunden, primär an Albumin. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 Liter. Untersuchungen an Ratten deuten darauf hin, dass Losartan die Blut-Hirn-Schranke kaum - wenn überhaupt - passiert.


Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke und geht in die Muttermilch über.


Biotransformation


Losartan

Etwa 14 % von intravenös oder oral verabreichtem Losartan werden zu dem aktiven Metaboliten umgewandelt. Nach oraler und intravenöser Gabe von 14C-markiertem Losartan-Kalium ist die Radioaktivität im Plasma vorwiegend dem Losartan und seinem aktiven Metaboliten zuzuschreiben. Bei etwa 1 % der untersuchten Menschen war die Umsetzung von Losartan in seinen aktiven Metaboliten minimal.


Neben dem aktiven Metaboliten werden auch inaktive Metabolite gebildet, einschließlich zweier Hauptmetabolite, die durch Hydroxylierung der Butyl-Seitenkette gebildet werden, und eines Nebenmetaboliten, einem N‑2 Tetrazol-Glucuronid.


Elimination


Losartan

Die Plasma-Clearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/min bzw. 50 ml/min. Die renale Clearance von Losartan bzw. seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 74 ml/min bzw. 26 ml/min. Nach oraler Einnahme werden etwa 4 % der Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden und etwa 6 % der Dosis erscheinen im Urin als aktiver Metabolit. Die Pharmakokinetik von Losartan und seinem aktiven Metaboliten ist bis zu Dosen von 200 mg Losartan-Kalium linear.


Nach oraler Einnahme nehmen die Plasmakonzentrationen von Losartan und dem aktiven Metaboliten polyexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 2 Stunden bzw. 6 – 9 Stunden ab. Während einmal täglicher Dosierung mit 100 mg akkumulieren weder Losartan noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma.


Die Ausscheidung von Losartan und seinen Metaboliten erfolgt biliär und renal. Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Losartan werden beim Menschen etwa 35 % der Radioaktivität im Urin und 58 % in den Faeces gefunden.


Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nicht verstoffwechselt, jedoch sehr schnell über die Nieren ausgeschieden. Für Plasmakonzentrationen, die mindestens 24 Stunden beobachtet wurden, konnten Halbwertszeiten, die zwischen 5,6 und 14,8 Stunden variierten, festgestellt werden. Mindestens 61 % der oral aufgenommenen Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert ausgeschieden.


Charakteristika bei Patienten


Losartan-Hydrochlorothiazid

Die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten und die Resorption von Hydrochlorothiazid sind bei älteren Hypertonikern nicht signifikant unterschiedlich von denen, die man bei jungen Hypertonikern findet.


Losartan

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer alkoholbedingter Leberzirrhose waren die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten nach oraler Gabe 5-fach bzw. 1,7-fach höher als bei jungen männlichen Probanden.


Pharmakokinetik-Studien zeigten, dass die AUC von Losartan bei gesunden männlichen Probanden japanischer und nicht japanischer Herkunft sich nicht unterscheidet. Die AUC des Carbonsäure-Metaboliten (E-3174) zeigte sich jedoch bei beiden Gruppen unterschiedlich, wobei die Exposition bei den japanischen Probanden 1,5-fach größer war als bei den nicht japanischen Probanden. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.


Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Die präklinischen Daten, die auf konventionellen Studien zur allgemeinen Pharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial basieren, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Das toxische Potenzial der Kombination Losartan/Hydrochlorothiazid wurde in Studien zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden nach oraler Verabreichung über eine Dauer von bis zu 6 Monaten untersucht. Die Veränderungen, die in diesen Studien mit der Kombination beobachtet wurden, wurden hauptsächlich durch die Losartan-Komponente verursacht. Die Gabe der Losartan/Hydrochlorothiazid-Kombination verursachte eine Abnahme der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einen Anstieg von Harnstoff-N im Serum, eine Abnahme des Herzgewichts (ohne histologisches Korrelat) und gastrointestinale Veränderungen (Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Hämorrhagien).


Es gab keinen Hinweis auf Teratogenität bei Ratten oder Kaninchen, die mit der Losartan/Hydrochlorothiazid-Kombination behandelt worden waren. Fetotoxizität bei Ratten, an einer leichten Zunahme überzähliger Rippen in der F1-Generation nachgewiesen, trat auf, wenn weibliche Tiere in der Phase vor und während der Gestation behandelt worden waren. Wie in Einzelstudien mit Losartan beobachtet, traten unerwünschte fetale und neonatale Effekte, einschließlich renaler Toxizität und Tod des Fetus, auf, wenn trächtige Ratten während der späten Gestation und/oder Laktation mit der Kombination Losartan/Hydrochlorothiazid behandelt worden waren.


6. Pharmazeutische Angaben


Liste der sonstigen Bestandteile


mikrokristalline Cellulose (E460)

Lactose-Monohydrat

vorverkleisterte Maisstärke

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Hyprolose

Hypromellose (6 mPa.s)

Titandioxid


Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtabletten enthalten 8,48 mg (0,216 mEq) Kalium.


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 30°Clagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Losartan-HCT axcount 100 mg/25 mg Filmtabletten stehen in PVC/PE/PVDC/Aluminium Blisterpackungen mit 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 56 (2x28), 60, 90, 98 und 112 Filmtablettenzur Verfügung.


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen.


7. Inhaber der Zulassung


axcount Generika GmbH

Max-Planck-Straße 36 b

61381 Friedrichsdorf


Telefon: 0800-2940-100

Telefax: 0800-2946-100


E-Mail: service@axcount.de

www.axcount.de


8. Zulassungsnummer(N)


74098.00.00


9. Datumder Erteilung der ZulassungEN/Verlängerung der Zulassungen


03.08.2009


10. Stand der Information


Mai 2012


11. VerKaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig


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