Losartan-Hormosan 50 Mg Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Merisartan 12,5 mg Filmtabletten
Merisartan 25 mg Filmtabletten
Merisartan 50 mg Filmtabletten
Merisartan 100 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Merisartan 12,5 mg Tablette enthält 12,5 mg Losartan, entsprechend 11,44 mg Losartan und 1,06 mg (0,027 mEq) Kalium.
Jede Merisartan 25 mg Tablette enthält 25 mg Losartan, entsprechend 22,88 mg Losartan und 2,12 mg
(0,054 mEq) Kalium.
Jede Merisartan 50 mg Tablette enthält 50 mg Losartan, entsprechend 45,76 mg Losartan und 4,24 mg
(0,108 mEq) Kalium.
Jede Merisartan 100 mg Tablette enthält 100 mg Losartan, entsprechend 91,52 mg Losartan und 8,48 mg (0,216 mEq) Kalium.
Sonstige Bestandteile:
Jede Merisartan 12,5 mg Tablette enthält 39,00 mg Lactose-Monohydrat.
Jede Merisartan 25 mg Tablette enthält 26,50 mg Lactose-Monohydrat.
Jede Merisartan 50 mg Tablette enthält 53,00 mg Lactose-Monohydrat.
Jede Merisartan 100 mg Tablette enthält 106 mg Lactose-Monohydrat.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Merisartan 12,5 mg Filmtabletten
Hellblaue, ovale Filmtabletten mit auf beiden Seiten glatter Oberfläche.
Merisartan 25 mg Filmtabletten
Weiße, ovale Filmtabletten mit auf beiden Seiten glatter Oberfläche.
Merisartan 50 mg Filmtabletten
Weiße, ovale Filmtabletten mit einer Bruchrille auf der einen Seite und glatter Oberfläche auf der anderen Seite. Die Filmtablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.
Merisartan 100 mg Filmtabletten
Weiße, ovale Filmtabletten mit auf beiden Seiten glatter Oberfläche.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
-
Behandlung der essenziellen Hypertonie.
-
Behandlung einer Nierenerkrankung bei Patienten mit Hypertonie und Typ-2-Diabetes
mellitus mit einer Proteinurie ≥ 0,5 g/Tag als Teil einer antihypertensiven Behandlung.
Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz (bei Patienten ≥ 60 Jahren), wenn die Behandlung mit
einem ACE-Hemmer wegen Unverträglichkeit, insbesondere Husten, oder Gegenanzeige als nicht
geeignet erachtet wird. Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit einem ACE-Hemmer stabil eingestellt
sind, sollten nicht auf Losartan umgestellt werden. Die Patienten sollen eine erniedrigte
linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤40 % aufweisen sowie unter Herzinsuffizienztherapie klinisch
stabil sein.
Reduktion des Schlaganfallrisikos bei hypertonen Patienten mit EKG-dokumentierter
linksventrikulärer Hypertrophie (siehe Abschnitt 5.1: LIFE Studie, ethnische Zugehörigkeit).
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Losartan Tabletten sollten mit einem Glas Wasser eingenommen werden.
Merisartan kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Hypertonie
Die übliche Anfangs- und Erhaltungsdosis beträgt für die meisten Patienten 50 mg einmal täglich.
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird etwa 3-6 Wochen nach Therapiebeginn erreicht.
Eine Erhöhung der Dosis auf 100 mg einmal täglich (morgens) kann bei manchen Patienten zu einem
besseren Erfolg führen.
Merisartan kann zusammen mit anderen Antihypertonika insbesondere Diuretika (z. B. Hydrochlorothiazid)
gegeben werden.
Hypertonie bei Kindern
Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Losartan bei Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 16
Jahren stehen eingeschränkt Daten zur Behandlung der Hypertonie zur Verfügung (siehe 5.1,
Pharmakodynamische Eigenschaften). Bei hypertonen Kindern im Alter von mehr als einen Monat
stehen eingeschränkt pharmakokinetische Daten zur Verfügung (siehe 5.2, Pharmakokinetische
Eigenschaften).
Für Patienten, die Tabletten schlucken können, beträgt die empfohlene Dosierung 25 mg/einmal täglich bei
einem Körpergewicht zwischen 20 kg und 50 kg. In Ausnahmefällen kann die Dosis bis maximal 50 mg
einmal täglich erhöht werden. Die Dosierung ist dem individuellen Ansprechen des Blutdrucks anzupassen.
Bei Patienten über 50 kg beträgt die übliche Dosis 50 mg einmal täglich. In Ausnahmefällen kann die Dosis
auf maximal 100 mg einmal täglich eingestellt werden. Dosierungen über 1,4 mg/kg (oder über 100 mg)
täglich wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Die Anwendung von Losartan wird bei Kindern unter 6 Jahren nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe begrenzt Daten zur Verfügung stehen.
Aufgrund fehlender Daten wird Losartan bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate unter
30 ml/min/1,73 m² nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).
Losartan wird auch nicht bei Kindern mit eingeschränkter Leberfunktion empfohlen (siehe auch Abschnitt
4.4).
Hypertoniepatienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit einer Proteinurie ≥ 0,5 g/Tag
Die übliche Anfangsdosis beträgt 50 mg einmal täglich. Die Dosis kann, abhängig von der
Blutdrucksenkung, ab einem Monat nach Behandlungsbeginn auf 100 mg einmal täglich erhöht werden.
Merisartan kann sowohl zusammen mit anderen Antihypertonika (z. B. Diuretika, Kalziumantagonisten, Alpha- oder Betarezeptorenblockern sowie zentral wirksamen Antihypertonika) als auch mit Insulin und anderen häufig verwendeten Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoffen, Glitazonen und Glucosidase-
hemmern) gegeben werden.
Herzinsuffizienz
Die übliche Anfangsdosis von Merisartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz beträgt 12,5 mg einmal täglich.
Im Allgemeinen sollte die Dosis, abhängig von der individuellen Verträglichkeit, im Abstand von jeweils
einer Woche (d. h. 12,5 mg täglich, 25 mg täglich, 50 mg täglich) bis auf die übliche Erhaltungsdosis von
50 mg einmal täglich erhöht werden.
Reduktion des Schlaganfallrisikos bei hypertonen Patienten mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer
Hypertrophie
Die übliche Anfangsdosis von Merisartan beträgt 50 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom Ansprechen des Blutdrucks sollte eine niedrige Dosis von Hydrochlorothiazid zusätzlich verabreicht und/oder die Dosis von Merisartan auf 100 mg einmal täglich erhöht werden.
Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsverlust:
Bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsverlust (z. B. Patienten, die mit Diuretika in hohen Dosen
behandelt werden), sollte eine Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden (siehe
Abschnitt 4.4).
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit Hämodialyse:
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit Hämodialyse ist keine Änderung der
Anfangsdosierung erforderlich.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in der Vorgeschichte sollte eine niedrigere Dosis in
Betracht gezogen werden. Es gibt keine therapeutische Erfahrung bei Patienten mit schwerer Einschränkung
der Leberfunktion. Daher ist Losartan bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion
kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Anwendung bei älteren Patienten:
Obwohl bei Patienten über 75 Jahren eine niedrigere Inititaldosis von 25 mg in Erwägung gezogen werden
sollte, ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten im Allgemeinen nicht notwendig.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und
6.1).
Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester(siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
Schwere Einschränkung der Leberfunktion.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Überempfindlichkeit
Angioödem. Patienten mit einem angioneurotischen Ödem in der Vorgeschichte (Schwellungen von Gesicht,
Lippen, Rachen und/oder Zunge) sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Hypotonie und Störungen des Elektrolyt-/Flüssigkeitshaushalts
Eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Einnahme oder nach Erhöhung der Dosis,
kann bei bei Patienten mit Flüssigkeitsverlust und/oder Salzverlust durch forcierte Diurese oder hoch
dosierte Diuretika-Therapie, salzarme Diät, Durchfall oder Erbrechen auftreten. Diese Zustände sollten vor
der Gabe von Merisartan ausgeglichen werden oder es sollte eine niedrigere Anfangsdosis verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Dies gilt ebenso bei Kindern.
Störungen des Elektrolythaushalts
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, mit oder ohne Diabetes mellitus liegt häufig ein
Elektrolytungleichgewicht vor, das beachtet werden sollte. In einer klinischen Studie, die mit Typ-2-
Diabetikern mit Nephropathie durchgeführt wurde, trat bei der mit Merisartan behandelten Patientengruppe eine Hyperkaliämie häufiger auf als in der Plazebogruppe (siehe Abschnitt 4.8 unter "Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus mit Nierenbeteiligung – Untersuchungen" sowie unter "Erfahrungen nach Markteinführung – Untersuchungen"). Deshalb sollten die Serum-Kaliumspiegel und Kreatinin-Clearance-Werte engmaschig überwacht werden; besonders Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance zwischen 30-50 ml/min sollten engmaschig überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungsmitteln und
kaliumhaltigem Salzersatz mit Losartan wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Leberfunktionsstörungen
Auf Grundlage von pharmakokinetischen Daten, die zeigen, dass es zu einer signifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von Losartan bei Patienten mit Leberzirrhose kommt, sollte eine niedrigere Dosis bei
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in der Vorgeschichte in Betracht gezogen werden. Es gibt keine therapeutische Erfahrung mit Losartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung. Daher darf Losartan Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung nicht gegeben werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).
Losartan wird auch bei Kindern mit eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenfunktionsstörungen
Auf Grund der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wurde über Veränderungen der Nierenfunktion
einschließlich Nierenversagen berichtet (vor allem bei Patienten, deren Nierenfunktion abhängig vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ist, wie bei schwerer Herzinsuffizienz oder einer vorbestehenden
Nierenfunktionsstörung). Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
beeinflussen, wurde bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder einer Arterienstenose bei
Einzelniere ein Anstieg von Blut-Harnstoff und Serum-Kreatinin beobachtet; diese Veränderungen der
Nierenfunktion können nach Beendigung der Therapie reversibel sein. Losartan sollte bei Patienten mit
bilateraler Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei Einzelniere mit Vorsicht eingesetzt werden.
Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Aufgrund fehlender Daten wird Losartan wird bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate unter
30 ml/min/1,73 m² nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Die Nierenfunktion sollte während der Behandlung mit Losartan regelmäßig überwacht werden, da sie sich
verschlechtern kann. Dies gilt besonders dann, wenn Losartan unter anderen, die Nierenfunktion
möglicherweise beeinträchtigenden Bedingungen (Fieber, Dehydrierung) gegeben wird.
Die gleichzeitige Anwendung von Losartan und ACE-Hemmern beeinträchtigt nachweislich die
Nierenfunktion. Deshalb wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.
Nierentransplantation
Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentranplantation.
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, die
über eine Inhibition des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Daher wird die Anwendung von Losartan nicht
empfohlen.
Koronare Herzerkrankung und zerebrovaskuläre Erkrankung
Wie mit jeder antihypertensiven Therapie kann eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit
ischämischer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankung einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall
zur Folge haben.
Herzinsuffizienz
Bei herzinsuffizienten Patienten, mit oder ohne Nierenfunktionsstörung besteht, wie bei anderen
Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, das Risiko eines starken arteriellen
Blutdruckabfalls und einer (oft akuten) Beinträchtigung der Nierenfunktion.
Es gibt keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen mit Losartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz
und begleitender schwerer Nierenfunktionsstörung, bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHAKlasse IV), sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und symptomatischen oder lebensbedrohlichen
Herzrhythmusstörungen. Daher sollte Losartan bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht eingesetzt werden.
Die Kombination von Losartan mit einem Betablocker sollte mit Vorsicht angewendet werden (siehe
Abschnitt 5.1).
Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
Wie mit anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver
hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.
Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-
Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Schwangerschaft
Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Sonstige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Wie bei ACE-Hemmern beobachtet sind Losartan und andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei
Patienten mit schwarzer Hautfarbe offensichtlich weniger wirksam in der Blutdrucksenkung als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe. Möglicherweise liegt das an einer höheren Prävalenz niedriger Renin-Spiegel in der Population von Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die blutdrucksenkende Wirkung von Losartan kann durch andere Antihypertonika verstärkt werden.
Andere eine Hypotonie verursachende Substanzen wie trizyklische Antidepressiva, Antipyschotika, Baclofen, Amifostin:
Gleichzeitige Anwendung mit diesen Arzneimitteln, deren Haupt- oder Nebenwirkung die Blutdrucksenkung ist, kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.
Losartan wird überwiegend über Cytochrom P450 (CYP)2C9 zum aktiven Carboxylsäuremetaboliten
metabolisiert. In einer klinischen Studie wurde berichtet, dass Fluconazol (ein CYP2C9-Hemmer) die
Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten um ca. 50 % verringert. Eine begleitende Behandlung von
Losartan mit Rifampicin (Induktor metabolischer Enzyme) führte zu einer Reduktion der Plasma-konzentration des aktiven Metaboliten um 40 %. Die klinische Bedeutung dieses Effekts ist nicht
bekannt. Bei einer begleitenden Behandlung mit Fluvastatin (ein schwacher CYP2C9-Hemmer) wurde keine
Beeinflussung der Plasmakonzentration festgestellt.
Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angiotensin-II oder seine Wirkungen hemmen, kann die gleichzeitige
Gabe von Arzneimitteln, die Kalium sparen (z.B. kaliumsparende Diuretika: Amilorid, Triamteren,
Spironolacton) oder anderen Arzneimitteln, die den Serum-Kalium-Spiegel erhöhen (z. B. Heparin) können,
von Kalium- oder kaliumhaltigen Salzergänzungsmitteln, zu einem Anstieg der Serum-Kalium-
Konzentration führen. Eine Komedikation ist nicht ratsam.
Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über reversible Anstiege der Serum-Lithium
Konzentrationen und Toxizität berichtet. In sehr seltenen Fällen wurde dies auch bei Angiotensin-IIRezeptor-Antagonisten berichtet. Deshalb ist die gleichzeitige Gabe von Lithium und Losartan mit Vorsicht durchzuführen. Falls diese Kombination notwendig ist, wird eine Überwachung des Serum-Lithium-Spiegels während der gleichzeitigen Anwendung empfohlen.
Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und nicht steroidale Antirheumatika (NSAR; d. h. COX-
2-Hemmer, Acetylsalicylsäure in antiinflammatorischer Dosierung und nicht-selektive NSAR)
gleichzeitig angewendet werden, kann die antihypertensive Wirkung abgeschwächt werden. Die
gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit NSAR kann besonders bei
Patienten mit bestehender Einschränkung der Nierenfunktion zu einem erhöhtem Risisko einer
weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akuten
Nierenversagens und eines Anstiegs des Serum-Kaliums führen.
Diese Kombinationen sollten mit Vorsicht besonders bei älteren Patienten angewendet werden.
Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn
der Kombinationstherapie sowie in regelmäßigen Zeitabständen danach sollte in Erwägung gezogen
werden.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der Therapie mit AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).
Stillzeit
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Merisartanin der Stillzeit vorliegen, wird Merisartannicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeburten gestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen durchgeführt. Allerdings ist bei aktiver Teilnahme am Straßenverkehr oder Bedienen von
Maschinen zu berücksichtigen, dass unter antihypertensiver Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können, insbesondere bei Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung.
4.8 Nebenwirkungen
Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen wird wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000
bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht
abschätzbar).
In kontrollierten klinischen Studien bei essenzieller Hypertonie, Hypertonie mit linksventrikulärer
Hypertrophie, chronischer Herzinsuffizienz sowie bei Bluthochdruck und Typ-2-Diabetes mellitus mit
Nierenbeteiligung war die häufigste Nebenwirkung Schwindel.
Hypertonie
In kontrollierten klinischen Studien zu essenzieller Hypertonie mit Losartan wurde über folgende
Nebenwirkungen berichtet.
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Schwindel, Vertigo
Gelegentlich: Somnolenz, Kopfschmerzen, Schlafstörungen
Herzerkrankungen:
Gelegentlich: Palpitationen, Angina pectoris
Gefäßerkrankungen:
Gelegentlich: symptomatische Hypotonie (besonders bei Patienten mit intravasalem
Flüssigkeitsverlust, z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder unter Behandlung mit
hochdosierten Diuretika), dosisabhängige orthostatische Effekte, Hautausschlag
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Gelegentlich: Bauchschmerzen, Obstipation
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Gelegentlich: Asthenie, Müdigkeit, Ödeme
Hypertoniepatienten mit linksventrikulärer Hypertrophie
In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit Hypertonie und linksventrikulärer
Hypertrophie wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet:
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Schwindel
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Häufig: Vertigo
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufig: Asthenie/Müdigkeit
Chronische Herzinsuffizienz
In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde über folgende
Nebenwirkungen berichtet:
Erkrankungen des Nervensystems:
Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen
Selten: Parästhesien
Herzerkrankungen:
Selten: Synkope, Vorhofflimmern, zerebraler Insult
Gefäßerkrankungen:
Gelegentlich: Hypotonie, einschließlich orthostatischer Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:
Gelegentlich: Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Gelegentlich: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Gelegentlich: Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Gelegentlich: Asthenie/Müdigkeit
Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus mit renaler Beteiligung
In einer kontrollierten klinischen Studie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Proteinurie
(RENAAL-Studie, siehe Abschnitt 5.1) wurde am häufigsten über folgende Nebenwirkungen
berichtet, die mit Losartan im Zusammenhang standen:
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Schwindel
Gefäßerkrankungen:
Häufig: Hypotonie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufig: Asthenie/Müdigkeit
Untersuchungen:
Häufig: Hypoglykäme, Hyperkaliämie
Folgende Nebenwirkungen traten bei Patienten unter Losartan häufiger auf als unter Plazebo:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Nicht bekannt: Anämie
Herzerkrankungen:
Nicht bekannt: Synkope, Palpitationen
Gefäßerkrankungen:
Nicht bekannt: orthostatische Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Nicht bekannt: Durchfall
Skelettmuskulatur,- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Nicht bekannt: Rückenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege:
Nicht bekannt: Harnwegsinfektionen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Nicht bekannt: Grippeähnliche Symptome
Erfahrungen nach Markteinführung
Über folgende Nebenwirkungen wurde nach Markteinführung berichtet:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekannt: Anämie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunystems:
Selten: Überempfindlichkeit: Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem einschließlich Schwellung von
Larynx und Glottis mit nachfolgender Atemwegsobstruktion und/oder Schwellung von Gesicht, Lippen,
Rachen und/oder Zunge; bei einigen dieser Patienten wurde über ein Angioödem in der Vorgeschichte in
Verbindung mit der Gabe anderer Arzneimittel einschließlich ACE-Hemmern berichtet; Vaskulitis
einschließlich Purpura Schoenlein-Henoch.
Erkrankungen des Nervensystems:
Nicht bekannt: Migräne
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:
Nicht bekannt: Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Nicht bekannt: Durchfall
Leber- und Gallenerkrankungen:
Selten: Hepatitis
Nicht bekannt: Leberfunktionsstörungen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Nicht bekannt: Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen:
Nicht bekannt: Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege:
Als Folge einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurden bei Risikopatienten
Nierenfunktionsstörungen einschließlich Nierenversagen berichtet, die nach Absetzen der Behandlung
reversibel sein können (siehe Abschnitt 4.4).
Untersuchungen:
In kontrollierten klinischen Studien wurden selten klinisch relevante Veränderungen von
Standardlaborparametern mit der Einnahme von Losartan assoziiert. Selten kam es zu einem Anstieg der
ALT und dieser war nach Absetzen der Therapie gewöhnlich reversibel. In klinischen Studien zur
Hypertonie kam es bei 1,5 % der Patienten zu einer Hyperkaliämie (Serum-Kalium > 5,5 mmol/l). In einer
klinischen Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Nephropathie entwickelten 9,9 % der
Patienten, die mit Losartan behandelt wurden, und 3,4 % der Patienten, die mit Plazebo behandelt wurden,
eine Hyperkaliämie (> 5,5 mEq/l) (siehe Abschnitt 4.4, Störungen des Elektrolythaushalts).
In einer kontrollierten klinischen Studie mit Herzinsuffizienz-Patienten wurde über einen Anstieg von Blut-
Harnstoff, Serum-Kreatinin und Serum-Kalium berichtet.
Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern scheint jenem von Erwachsenen ähnlich zu sein.
Die Daten zur pädiatrischen Population sind begrenzt.
4.9 Überdosierung
Symptome einer Intoxikation
Bisher liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen beim Menschen vor. Wahrscheinliche Symptome in
Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind Blutdruckabfall, Tachykardie und möglicherweise
Bradykardie.
Behandlung einer Intoxikation
Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme und Art und Schwere der
Symptome. Die Wiederherstellung stabiler Herzkreislaufverhältnisse sollte im Vordergrund stehen.
Nach oraler Aufnahme ist die Gabe ausreichender Mengen von Aktivkohle indiziert. Anschließend
müssen die Vitalparameter überwacht und Abweichungen ggf. korrigiert werden.
Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin II-Antagonisten
ATC-Code: C09CA01
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Losartan ist ein synthetisch hergestellter oraler Angiotensin II-Rezeptor(Typ AT1)-Antagonist.
Angiotensin II, ein potenter Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-
Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet
an den AT1-Rezeptor, der in vielen Geweben zu finden ist (z. B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebenniere,
Nieren, Herz), und ruft wichtige biologische Wirkungen hervor, wie beispielsweise Vasokonstriktion
und Freisetzung von Aldosteron. Angiotensin II stimuliert auch die Proliferation glatter Muskelzellen.
Losartan blockiert selektiv den AT1-Rezeptor. In vitro und in vivo hemmen Losartan und sein
pharmakologisch aktiver Carboxylsäure-Metabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen
von Angiotensin II, unabhängig von dessen Herkunft oder vom Weg seiner Entstehung.
Eine agonistische Wirkung besitzt Losartan nicht, auch erfolgt keine Blockierung anderer Hormon-rezeptoren oder Ionenkanäle, die bei der kardiovaskulären Regulation von Bedeutung sind.
Losartan hemmt auch nicht ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Bradykinin abbaut. Somit
kommt es nicht zu einer Verstärkung bradykininvermittelter unerwünschter Wirkungen.
Während der Gabe von Losartan führt der Wegfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II
auf die Reninbildung zum Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Ein Anstieg der PRA führt zum
Anstieg von Angiotensin II im Plasma. Trotz dieses Anstiegs bleiben die antihypertensive Wirkung
und die Suppression der Plasma-Aldosteron-Konzentration erhalten, was auf eine effektive
Angiotensin II-Rezeptor-Blockade hinweist. Nach Absetzen von Losartan sanken die PRA- und
Angiotensin II-Werte binnen drei Tagen auf die Ausgangswerte.
Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine viel größere Affinität für den AT1-
Rezeptor als für den AT2-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist 10- bis 40fach wirksamer auf
Gewichtsbasis als Losartan.
Hypertoniestudien
In kontrollierten klinischen Studien reduzierte die einmal tägliche Gabe von Losartan bei Patienten mit
leichter bis mittelschwerer essenzieller Hypertonie statistisch signifikant den systolischen und
diastolischen Blutdruck. Messungen der Blutdruckwerte 24 Stunden nach der Einnahme im Vergleich
zu 5-6 Stunden nach der Einnahme zeigten eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der zirkadiane
Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalls betrug etwa 70-
80 % des Effekts, der 5-6 Stunden nach der Gabe zu sehen war.
Absetzen von Losartan führte bei Hypertonikern nicht zu einem abrupten Blutdruckanstieg (Rebound).
Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung zeigte Losartan keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf
die Herzfrequenz.
Losartan ist bei Männern ebenso wirksam wie bei Frauen, bei jüngeren Hypertonikern (unter 65
Jahren) ebenso wie bei älteren.
LIFE-Studie
Die Losartan-Interventionsstudie zur Endpunktreduktion bei Hypertonie (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) war eine randomisierte, dreifach-verblindete und aktiv-kontrollierte Studie mit 9193 Hypertonikern zwischen 55 und 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Die Patienten erhielten zu Beginn randomisiert entweder Losartan 50 mg oder Atenolol 50 mg einmal täglich. Wenn der Zielblutdruck (< 140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zugegeben und dann gegebenenfalls die Losartan- oder Atenolol-Dosis auf 100 mg einmal täglich erhöht. Falls notwendig, wurden andere Antihypertonika (nicht jedoch ACE-Hemmer, Angiotensin-IIRezeptor-Antagonisten oder Betarezeptorenblocker) in beiden Gruppen zusätzlich gegeben, um das Ziel einer vergleichbaren Erniedrigung des Blutdrucks in beiden Gruppen zu erreichen.
Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre.
Der primäre Endpunkt war die Kombination aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gemessen als
Reduktion der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. In
beiden Behandlungsgruppen kam es zu einer signifikanten, vergleichbaren Erniedrigung des Blutdrucks. Die
Behandlung mit Losartan führte im Vergleich zu Atenolol zu einer Risikoreduktion um 13,0 % (p=0,021,
95 % Konfidenzintervall 0,77-0,98) in Bezug auf den primären zusammengesetzten Endpunkt. Dies war
hauptsächlich auf die Senkung der Schlaganfallsrate zurückzuführen. Die Behandlung mit Losartan senkte
das relative Risiko für einen Schlaganfall um 25 % (p=0,001, 95 % Konfidenzintervall 0,63-0,89) im
Vergleich zu Atenolol. Die Rate der Inzidenz kardiovaskulärer Todesfälle und Myokardinfarkte unterschied
sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen.
Ethnische Zugehörigkeit
In der LIFE-Studie hatten die mit Losartan behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe (6 % der Gesamt-patienten) ein höheres Risiko, den primären zusammengesetzten Endpunkt, d. h. ein kardiovaskuläres Ereignis (z. B. Herzinfarkt, kardiovaskulärer Tod) und insbesondere Schlaganfall zu erleiden, als die mit Atenolol behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe. Daher treffen die in der LIFE-Studie beobachteten Ergebnisse von Losartan im Vergleich zu Atenolol bezüglich kardiovaskulärer Morbidität/Mortalität nicht für Patienten mit schwarzer Hautfarbe zu, die an Bluthochdruck und linksventrikulärer Hypertrophie leiden.
RENAAL-Studie
Die RENAAL-Studie (Reduction of Endpoints in NIDDM [Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus] with
the Angiotensin II-Receptor Antagonist Losartan) war eine kontrollierte, weltweit durchgeführte klinische
Studie mit 1513 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Proteinurie, mit oder ohne Hypertonie. 751
Patienten erhielten Losartan.
Ziel der Studie war es, die über den Nutzen einer Blutdrucksenkung hinausgehende nephroprotektive
Wirkung von Losartan-Kalium zu zeigen.
Patienten mit Proteinurie und einem Serum-Kreatinin von 1,3-3,0 mg/dl wurden auf der Basis einer
konventionellen antihypertensiven Therapie unter Ausschluss von ACE-Hemmern und Angiotensin-IIAntagonisten randomisiert und entweder mit Losartan 50 mg einmal täglich, das abhängig von der
Blutdrucksenkung titriert wurde, oder mit Plazebo behandelt.
Die Prüfärzte wurden angehalten, gegebenenfalls auf 100 mg täglich zu titrieren; 72 % der Patienten nahmen die meiste Zeit die Tagesdosis 100 mg. Andere Antihypertonika (Diuretika, Kalziumantagonisten, Alphaoder Betarezeptorenblocker sowie zentral wirksame Antihypertonika) konnten in beiden Gruppen je nach Bedarf zusätzlich gegeben werden. Die Patienten wurden bis zu 4,6 Jahren beobachtet (Mittelwert 3,4 Jahre).
Der primäre Endpunkt der Studie war ein zusammengesetzter Endpunkt aus Verdoppelung des Serum-
Kreatinins, terminaler Niereninsuffizienz (Dialysepflicht oder Transplantation) oder Tod.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Losartan (327 Ereignisse) im Vergleich zu Plazebo (359
Ereignisse) für die Patienten zu einer Risikoreduktion von 16,1 % (p=0,022) führte, den primären
zusammengesetzten Endpunkt zu erreichen. Für die folgenden einzelnen und kombinierten Komponenten
des primären Endpunkts ergab sich bei den mit Losartan behandelten Patienten eine signifikante Risiko-reduktion: 25,3 % Risikoreduktion für die Verdoppelung des Serum-Kreatinins (p = 0,006); 28,6 %
Risikoreduktion für die terminale Niereninsuffizienz (p =0,002); 19,9 % Risikoreduktion für die terminale
Niereninsuffizienz oder Tod (p = 0,009); 21,0 % Risikoreduktion für eine Verdoppelung des Serum-
Kreatinins oder terminale Niereninsuffizienz ( p = 0,01).
Die Rate der Gesamttodesfälle war zwischen beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich.
In dieser Studie wurde Losartan im Allgemeinen gut vertragen, wie die Rate von Therapieabbrüchen
aufgrund von Nebenwirkungen im Vergleich zur Plazebogruppe belegte.
ELITE-I- und ELITE-II-Studie
In der ELITE-Studie über 48 Wochen bei 722 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) wurde
kein Unterschied hinsichtlich des primären Endpunkts einer langfristigen Änderung der Nierenfunktion
zwischen den mit Losartan und den mit Captopril behandelten Patienten beobachtet. Die Beobachtung der
ELITE-Studie, dass Losartan das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Captopril verringerte, wurde in der
anschließenden ELITE-II-Studie, die nachfolgend beschrieben wird, nicht bestätigt.
In der ELITE-II-Studie wurde Losartan 50 mg einmal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg,
dann 50 mg einmal täglich) mit Captopril 50 mg dreimal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg,
dann auf 50 mg dreimal täglich) verglichen. Der primäre Endpunkt dieser prospektiven Studie war die
Gesamtmortalität.
In dieser Studie wurden 3152 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) fast zwei Jahre
beobachtet (Median: 1,5 Jahre), um festzustellen, ob Losartan Captopril bei der Senkung der Gesamt-mortalität überlegen ist. Der primäre Endpunkt zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied
zwischen Losartan und Captopril bei der Senkung der Gesamtmortalität.
In beiden Wirkstoff-kontrollierten klinischen Studien (nicht Plazebo-kontrolliert) an Patienten mit
Herzinsuffizienz war die Verträglichkeit von Losartan jener von Captopril überlegen, gemessen anhand einer signifikant geringeren Therapieabbruchrate aufgrund unerwünschter Wirkungen und einer signifikant
geringeren Hustenhäufigkeit.
In der ELITE-II-Studie wurde in der kleinen Subgruppe (22 % aller HI-Patienten) unter Betablockern bei
Behandlungsbeginn eine erhöhte Mortalität beobachtet.
Hypertonie bei Kindern
Die antihypertensive Wirkung von Merisartan wurde in einer klinischen Studie mit 177 hypertonen Kindern zwischen 6-16 Jahren mit einem Körpergewicht über 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate > 30 ml/min/1,73 m² untersucht. Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 20 kg und 50 kg erhielten täglich entweder 2,5 mg, 25 mg oder 50 mg Losartan. Patienten mit einem Körpergewicht über 50 kg erhielten täglich entweder 5 mg, 50 mg oder 100 mg Losartan. Am Ende der dritten Woche kam es durch die einmal tägliche Losartan-Gabe zu einer dosisabhängigen Senkung des Blutdruckwertes am Ende des Dosierungsintervalls.
Insgesamt gesehen zeigte sich eine Dosis-Wirkungs-Beziehung. Die Dosis-Wirkungsbeziehung war im
Vergleich der Gruppe mit der niedrigen Dosis zu der mit der mittleren Dosis (Studienabschnitt I: -6,2 mmHg
vs. -11,65 mmHg) sehr offensichtlich, schwächte sich aber im Vergleich der Gruppe mit der mittleren Dosis
zu der mit der hohen Dosis (Studienabschnitt I: -11,65 mmHg vs.-12,21 mmHg) ab. Die niedrigsten in den
Studien untersuchten Dosen von 2,5 mg und 5 mg, entsprechend einer durchschnittlichen Tagesdosis von
0,07 mg/kg, zeigten offenbar keine konsistente antihypertensive Wirkung.
Diese Ergebnisse wurden im Abschnitt II der Studie, in die die Patienten nach 3 Behandlungswochen zur
Weiterführung der Therapie mit Losartan- oder Plazebo randomisiert wurden, bestätigt. Der Unterschied im
Blutdruckanstieg im Vergleich zu Plazebo war in der mittleren Dosierungsgruppe am größten (6,70 mmHg
bei mittlerer Dosis vs. 5,38 mmHg bei hoher Dosis). Der Anstieg des diastolischen Blutdruckwerts am Ende
des Dosierungsintervalls war in der Patientengruppe unter Plazebo und bei Patienten unter der niedrigsten
Losartan-Dosis in jeder Gruppe gleich. Dies zeigt ebenfalls, dass die niedrigste Dosis in allen Gruppen keine
signifikante antihypertensive Wirkung hatte.
Langzeitwirkungen von Losartan auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung wurden nicht
untersucht. Die Langzeitwirksamkeit der antihypertensiven Therapie mit Losartan in der Kindheit auf die
Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität wurde ebenfalls nicht untersucht.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Einnahme wird Losartan gut resorbiert und unterliegt einem First-pass-Metabolismus. Es
werden ein aktiver Carboxylsäure-Metabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet. Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartan-Filmtabletten beträgt ca. 33 %. Mittlere maximale Plasmakonzentrationen von Losartan werden in einer Stunde, des aktiven Metaboliten in 3-4 Stunden erreicht.
Verteilung
Losartan und sein aktiver Metabolit sind zu ≥99 % eiweißgebunden, primär an Albumin. Das Verteilungs-volumen von Losartan beträgt 34 Liter.
Biotransformation
Etwa 14 % von intravenös oder oral verabreichtem Losartan werden zu seinem aktiven Metaboliten
umgewandelt. Die Untersuchungen mit 14C-markiertem Losartan zeigten nach oraler und intravenöser
Gabe, dass die Radioaktivität im Plasma vorwiegend Losartan und seinem aktiven Metaboliten
zuzuschreiben ist. Bei etwa 1 % der Probanden war eine geringe Konversion von Losartan in seinen
aktiven Metaboliten festzustellen.
Zusätzlich zum aktiven Metaboliten, werden inaktive Metaboliten gebildet.
Ausscheidung
Die Plasma-Clearance von Losartan bzw. seines aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/min bzw.
50 ml/min. Die Werte für die renale Clearance liegen bei etwa 74 ml/min (Losartan) und 26 ml/min
(aktiver Metabolit). Nach oraler Einnahme werden etwa 4 % der Dosis unverändert mit dem Urin
ausgeschieden, etwa 6 % der Dosis erscheinen im Urin als aktiver Metabolit. Bis zu oralen Dosen von
200 mg Losartan-Kalium pro Tag ist die Pharmakokinetik von Losartan und dem aktiven Metaboliten
linear.
Nach oraler Einnahme verlaufen die Plasmakonzentrationen von Losartan und seines aktiven
Metaboliten polyexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 2 Stunden bzw. 6-9 Stunden.
Bei einer Dosierung mit 100 mg einmal täglich akkumulieren weder Losartan noch sein aktiver
Metabolit signifikant im Plasma.
Die Ausscheidung von Losartan und seinen Metaboliten erfolgt biliär und renal. Nach oraler/
intravenöser Gabe von 14C-markiertem Losartan werden beim Menschen etwa 35 % / 43 % der
Radioaktivität im Urin und 58 % / 50 % in den Faeces gefunden.
Besondere Patientengruppen
Bei älteren männlichen Hypertonikern waren die Plasmakonzentrationen von Losartan und seines aktiven Metaboliten nicht wesentlich unterschiedlich zu jenen, die bei jungen männlichen Hypertonikern beobachtet wurde.
Bei Frauen mit Hypertonie waren die Plasmaspiegel von Losartan bis zu 2fach höher als bei Männer
mit Hypertonie, während die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten bei Männern und Frauen nicht
unterschiedlich waren.
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger alkoholinduzierter Leberzirrhose waren die Plasmaspiegel von
Losartan und seines aktiven Metaboliten nach oraler Gabe 5fach bzw. 1,7fach höher als bei jungen
männlichen Probanden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Die Plasmakonzentrationen von Losartan sind bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 10 ml/min unverändert. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ist bei Dialysepatienten die AUC für Losartan etwa 2fach höher.
Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung ebenso wie bei Dialysepatienten unverändert.
Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.
Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten
Die Pharmakokinetik von Losartan wurde bei 50 hypertensiven Kindern im Alter zwischen > 1 Monat
und < 16 Jahren untersucht. Es wurde eine tägliche Dosis von 0,54-0,77 mg Losartan/kg KG gegeben
(mittlere Dosen).
Die Ergebnisse zeigten, dass der aktive Metabolit von Losartan in allen Altersgruppen gebildet wird.
Die Ergebnisse zeigten für Losartan nach oraler Einnahme ungefähr ähnliche pharmakokinetische Parameter bei Säuglingen, Kleinkindern, Vorschulkindern, Schulkindern und Jugendlichen. Die pharmako-kinetischen Parameter des Metaboliten unterschieden sich zwischen den Altersgruppen in einem größeren Ausmaß. Diese Unterschiede waren im Vergleich von Vorschulkindern mit Jugendlichen statistisch signifikant. Die Exposition bei Säuglingen/Kleinkindern war vergleichsweise hoch.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die präklinischen Studien, einschließlich konventioneller Studien zur allgemeinen Pharmakologie, zur
Genotoxizität und zum kanzerogenem Potential lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen
erkennen. In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe induzierte die Verabreichung von Losartan
eine Abnahme der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einen Anstieg
des Harnstoff-Stickstoff im Serum sowie gelegentliche Erhöhungen des Serumkreatinins, eine
Abnahme im Herzgewicht (ohne histologisches Korrelat) und gastrointestinale Veränderungen
(Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Hämorrhagien). Wie bei anderen Substanzen, die das Renin-
Angiotension-System beeinflussen, wurde bei Losartan die Induktion von unerwünschten Wirkungen
auf die späte fetale Entwicklung, die zu fetalem Tod und Mißbildungen führen, gezeigt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Merisartan 12,5 mg Filmtabletten:
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose (E460)
Maisstärke
Croscarmellose-Natrium
Magnesiumstearat (E572)
Filmüberzug:
Hyprolose (E463)
Hypromellose (E464)
Titandioxid (E 171),
Indigokarmin (E 132)
Merisartan 25 mg, 50 mg und 100 mg Filmtabletten:
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose (E460)
Maisstärke
Croscarmellose-Natrium
Magnesiumstearat (E572)
Filmüberzug:
Hyprolose (E463)
Hypromellose (E464)
Titandioxid (E 171)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
18 Monate
Haltbarkeit der angebrochenen Plastikflasche (HDPE): 12 Wochen
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Plastikflasche (HDPE) oder Blisterpackung (PVC/PE/PVDC-Blister mit Aluminium-Schutzfolie)
Merisartan 12,5mg:
Blisterpackung mit 21 Tabletten
Plastikflasche mit 30, 50, 100 Tabletten
Merisartan 25mg, 50 mg, 100 mg:
Blisterpackung mit 28, 56, 98 Tabletten
Plastikflasche mit 30, 50, 100 Tabletten
Merisartan 12,5 mg:
Klinikpackung mit 210 (10 x 21) Tabletten in PVC/PE/PVdC-Blister
Merisartan 25 mg:
Klinikpackung mit 70 (10 x 7) und 280 (10 x 28) Tabletten in PVC/PE/PVdC-Blister
Merisartan 50 mg, 100 mg:
Klinikpackung mit 280 (10 x 28) Tabletten in PVC/PE/PVdC-Blister
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
ALFRED E. TIEFENBACHER (GmbH & Co. KG)
Van-der-Smissen-Str. 1
22767 Hamburg
Tel: + 49 (0) 40 44 18 09 0
Fax: + 49 (0) 40 44 18 09 26
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
64807.00.00
64808.00.00
64809.00.00
64810.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
06/12/2006
10. STAND DER INFORMATION
05/2009