Fachinformation

LOSARTAN-KALIUM BASICS 50 mg Filmtabletten

LOSARTAN-KALIUM BASICS 100 mg Filmtabletten

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1. Bezeichnung des Arzneimittels

LOSARTAN-KALIUM BASICS 50 mg Filmtabletten

LOSARTAN-KALIUM BASICS 100 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

LOSARTAN-KALIUM BASICS 50 mg Filmtabletten

Jede 50 mg Filmtablette enthält 50 mg Losartan-Kalium (entspricht 45,76 mg Losartan).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede 50 mg Filmtablette enthält 30,98 mg Lactose.

LOSARTAN-KALIUM BASICS 100 mg Filmtabletten

Jede 100 mg Filmtablette enthält 100 mg Losartan-Kalium (entspricht 91,52 mg Losartan).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede 100 mg Filmtablette enthält 61,96 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette.

LOSARTAN-KALIUM BASICS 50 mg Filmtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten geprägt mit „L3“ auf einer Seite und unbedruckt auf der anderen Seite.

LOSARTAN-KALIUM BASICS 100 mg Filmtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten geprägt mit „L4“ auf einer Seite und unbedruckt auf der anderen Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen von 6 -18 Jahren.

• Behandlung einer Nierenerkrankung bei erwachsenen Patienten mit Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus mit einer Proteinurie ≥ 0,5 g/Tag als Teil einer antihypertensiven Behandlung.

• Behandlung chronischer Herzinsuffizienz (bei erwachsenen Patienten), wenn die Behandlung mit ACE-Hemmern wegen Unverträglichkeit, insbesondere Husten, oder Gegenanzeige als nicht geeignet erachtet wird. Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit einem ACE-Hemmer stabil eingestellt sind, sollten nicht auf Losartan-Kalium umgestellt werden. Die Patienten sollen eine erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 40 % aufweisen sowie unter einer bewährten Herzinsuffizienztherapie klinisch stabil sein.

• Reduktion des Schlaganfallrisikos bei erwachsenen hypertonen Patienten mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie (siehe Abschnitt 5.1, LIFE-Studie, ethnische Zugehörigkeit).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

LOSARTAN-KALIUM BASICS Filmtabletten sollten zusammen mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

Die Einnahme von LOSARTAN-KALIUM BASICS kann mit oder ohne Nahrung erfolgen.

Hypertonie

Die übliche empfohlene Anfangs- und Erhaltungsdosis beträgt für die meisten Patienten 50 mg 1-mal täglich. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird etwa 3-6 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Eine Erhöhung der Dosis auf 100 mg einmal täglich (morgens) kann bei manchen Patienten zu einem besseren Erfolg führen.

LOSARTAN-KALIUM BASICS kann zusammen mit anderen Antihypertensiva, insbesondere mit Diuretika (z.B. Hydrochlorothiazid), eingenommen werden.

Hypertoniepatienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit einer Proteinurie ≥ 0,5 g/Tag

Die übliche Anfangsdosis beträgt 50 mg 1-mal täglich. Die Dosis kann, abhängig von der Blutdrucksenkung, ab einem Monat nach Behandlungsbeginn auf 100 mg einmal täglich erhöht werden. LOSARTAN-KALIUM BASICS kann sowohl zusammen mit anderen Antihypertonika (z.B. Diuretika, Kalziumantagonisten, Alpha- oder Betarezeptorenblockern sowie zentral wirksamen Antihypertonika) als auch mit Insulin und anderen häufig verwendeten Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoffen, Glitazonen und Glucosidasehemmern) gegeben werden.

Herzinsuffizienz

Die übliche Anfangsdosis von Losartan-Kalium bei Patienten mit Herzinsuffizienz beträgt 12,5 mg 1-mal täglich. Im Allgemeinen sollte die Dosis, abhängig von der individuellen Verträglichkeit, im Abstand von jeweils einer Woche erhöht werden (z.B. 12,5 mg täglich, 25 mg täglich, 50 mg täglich, 100 mg täglich bis zu einer Tageshöchstdosis von 150 mg einmal täglich).

Reduktion des Schlaganfallrisikos bei hypertonen Patienten mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie

Die übliche Anfangsdosis beträgt 1-mal täglich 50 mg Losartan-Kalium. In Abhängigkeit vom Ansprechen des Blutdrucks sollte eine niedrige Dosis von Hydrochlorothiazid zusätzlich verabreicht und/oder die Dosis von Losartan-Kalium auf 100 mg 1-mal täglich erhöht werden.

Spezielle Patientengruppen

Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsverlust

Bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsverlust (z.B. Patienten, die mit Diuretika in hohen Dosen behandelt werden) sollte eine Anfangsdosis von 25 mg 1-mal täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und dialysepflichtigen Patienten

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten unter Hämodialyse ist keine Anpassung der Anfangsdosierung erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in der Vorgeschichte sollte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen werden Es gibt keine therapeutische Erfahrung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion. Daher ist Losartan-Kalium bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hypertonie bei Kindern

Hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit von Losartan-Kalium zur Behandlung der Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 16 Jahren stehen begrenzt Daten zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1). Bei hypertonen Kindern im Alter über einen Monat stehen eingeschränkt pharmakokinetische Daten zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten, die Tabletten schlucken können, beträgt die empfohlene Dosierung 25 mg 1-mal täglich bei einem Körpergewicht zwischen 20 und 50 kg. In Ausnahmefällen kann die Dosis bis maximal 50 mg 1-mal täglich erhöht werden. Eine Dosisanpassung sollte entsprechend der erreichten Blutdrucksenkung erreicht werden.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht von über 50 kg beträgt die übliche Dosis 50 mg 1-mal täglich. In Ausnahmefällen kann die Dosis auf maximal 100 mg 1-mal täglich angehoben werden. Dosierungen über 1,4 mg/kg (oder über 100 mg) täglich wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.

Losartan-Kalium wird nicht zur Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren empfohlen, da für diese Altersgruppe keine ausreichenden Daten vorliegen.

Aufgrund fehlender Daten wird Losartan-Kalium bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate von < 30ml/min/1,73 m² empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Losartan-Kalium wird auch nicht bei Kindern mit eingeschränkter Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei älteren Patienten

Obwohl bei Patienten über 75 Jahre eine niedrige Initialdosis von 25 mg in Betracht gezogen werden sollte, ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten im Allgemeinen nicht notwendig.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (aufgelistet unter Abschnitt 4.4. und 6.1).

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

• Schwere Einschränkung der Leberfunktion.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Angioödem: Patienten mit einem angioneurotischen Ödem in der Vorgeschichte (Schwellung von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge) sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Hypotonie und Störungen des Elektrolyt-/Flüssigkeitshaushalts

Eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Einnahme oder nach Erhöhung der Dosis, kann bei Patienten mit Flüssigkeitsverlust und/oder Salzverlust durch eine hoch dosierte Diuretika-Therapie, salzarme Diät, Durchfall oder Erbrechen auftreten. Diese Zustände sollten vor der Gabe von Losartan-Kalium ausgeglichen werden, oder es sollte eine niedrigere Anfangsdosis verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Dies gilt auch für Kinder von 6 - 18 Jahren.

Störungen des Elektrolythaushalts

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit oder ohne Diabetes mellitus liegt häufig ein Elektrolytungleichgewicht vor, das berücksichtigt werden sollte. In einer klinischen Studie, die mit Typ-2-Diabetikern mit Nephropathie durchgeführt wurde, trat bei der mit Losartan-Kalium behandelten Patientengruppe eine Hyperkaliämie häufiger auf als in der Placebo-gruppe (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb sollten die Serum-Kalium-spiegel und Kreatinin-Clearance-Werte engmaschig überwacht werden; besonders Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance von 30-50 ml/min sollten engmaschig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Losartan-Kalium mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungsmitteln und kaliumhaltigem Salzersatz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Leberfunktionsstörungen

Auf Grundlage von pharmakokinetischen Daten, die zeigen, dass es zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Losartan bei Patienten mit Leberzirrhose kommt, sollte eine niedrigere Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in der Vorgeschichte in Erwägung gezogen werden. Es gibt keine therapeutische Erfahrung mit Losartan-Kalium bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion. Daher darf Losartan-Kalium Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht gegeben werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Losartan-Kalium wird nicht zur Anwendung bei Kindern mit Leberfunktionsstörung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörungen

Auf Grund der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wurde über Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen berichtet (vor allem bei Patienten, deren Nierenfunktion vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System abhängig ist, wie bei schwerer Herzinsuffizienz oder einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung). Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, wurde bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder einer Arterienstenose bei Einzelniere ein Anstieg von Blut-Harnstoff und Serum-Kreatinin beobachtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Beendigung der Therapie reversibel sein. Losartan-Kalium sollte bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei Einzelniere mit Vorsicht eingesetzt werden.

Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Losartan-Kalium wird auf Grund fehlender Daten nicht zur Anwendung bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate von
< 30ml/min/1,73 m² empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Nierenfunktion sollte während der Behandlung mit Losartan-Kalium regelmäßig überwacht werden, da sie sich verschlechtern kann. Dies gilt besonders dann, wenn Losartan-Kalium unter anderem, die Nierenfunktion möglicherweise beeinträchtigenden Bedingungen (Fieber, Dehydrierung) gegeben wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Losartan-Kalium und ACE-Hemmern beeinträchtigt nachweislich die Nierenfunktion. Daher wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Nierentransplantation

Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von LOSARTAN-KALIUM BASICS bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Koronare Herzerkrankung und zerebrovaskuläre Erkrankung

Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Herzinsuffizienz

Bei herzinsuffizienten Patienten, mit oder ohne Nierenfunktionsstörung, besteht, wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, das Risiko eines starken arteriellen Blutdruckabfalls und einer (oft akuten) Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Es gibt keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen mit Losartan-Kalium bei Patienten mit Herzinsuffizienz und begleitender schwerer Nierenfunktionsstörung, bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV) sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und symptomatischen oder lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen. Daher sollte Losartan-Kalium bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden. Bei der Kombination von Losartan-Kalium mit einem Betablocker ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.1).

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.

Sonstige Bestandteile:

Dieses Arzneimittel enthält Lactose.

Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten LOSARTAN-KALIUM BASICS nicht einnehmen (siehe Abschnitt 6.1).

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6)

Sonstige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wie bei ACE-Hemmern beobachtet sind Losartan und andere Angiotensin-Antagonisten bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe offensichtlich weniger wirksam in der Blutdrucksenkung als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe. Dies könnte auf ein häufigeres Vorkommen eines Niedrig-Renin-Status in der schwarzen Bevölkerung mit Bluthochdruck zurückzuführen sein.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die blutdrucksenkende Wirkung von Losartan kann durch andere Antihypertonika verstärkt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Substanzen, die eine Hypotonie als Nebenwirkung induzieren können (wie etwa trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Baclofen und Amifostin) kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.

Losartan wird überwiegend über Cytochrom P450 (CYP)2C9 zum aktiven Carboxylsäuremetaboliten metabolisiert. In einer klinischen Studie wurde berichtet, dass Fluconazol (ein CYP2C9-Hemmer) die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten um ca. 50 % verringert. Eine begleitende Behandlung von Losartan mit Rifampicin (Induktor metabolischer Enzyme) führte zu einer Reduktion der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten um 40 %. Die klinische Relevanz dieses Effekts ist nicht bekannt. Bei einer begleitenden Behandlung mit Fluvastatin (ein schwacher CYP2C9-Hemmer) wurde keine Beeinflussung der Plasmakonzentration festgestellt.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angiotensin II oder seine Wirkungen hemmen, kann die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die Kalium sparen (z.B. kaliumsparende Diuretika: Amilorid, Triamteren, Spironolacton) oder den Serum-Kalium-Spiegel erhöhen können (z.B. Heparin), sowie von Kalium- oder kaliumhaltigen Salzergänzungsmitteln zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen. Eine gleichzeitige Verabreichung ist nicht ratsam.

Reversible Anstiege der Serumlithiumkonzentration und deren Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE-Hemmern berichtet. In sehr seltenen Fällen wurde dies auch bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten berichtet. Deshalb ist bei gleichzeitiger Gabe von Lithium und Losartan-Kalium Vorsicht geboten. Wenn sich die Kombination als erforderlich erweist, wird eine Überwachung der Serumlithiumspiegel empfohlen.

Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit NSAIDs (d.h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure in antiinflammatorischer Dosierung und nichtselektiven NSAIDS) verabreicht werden, kann es zu einer Minderung der anti-hypertensiven Wirkung kommen. Die gleichzeitige Gabe von Angiotensin-II-Antagonisten oder Diuretika und NSAIDs kann zu einem erhöhten Risiko einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich akuten Nierenversagens, und zu einem Anstieg des Serumkaliums führen, besonders bei Patienten mit bereits bestehender stark eingeschränkter Nierenfunktion. Die Kombination sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen. Eine Überwachung der Nierenfunktion sollte zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der konkomitanten Therapie in Betracht gezogen werden.

Die Dualblockade (z.B. durch Hinzufügen eines ACE-Hemmers zu einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten) sollte auf individuell definierte Fälle unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion beschränkt werden. Einige Studien haben gezeigt, dass die Dualblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei Patienten mit nachgewiesener atherosklero-tischer Erkrankung, Herzinsuffizienz oder Diabetes mit Endorganschaden verglichen mit der Anwendung eines einzelnen Wirkstoffs mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System mit einer höheren Häufigkeit von Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und Veränderungen der Nierenfunktion (einschließlich akuten Nierenversagens) assoziiert ist.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von AIIRAs wird im 1. Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im 2. und 3. Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von AIIRAs während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotension-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des 2. und 3. Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von LOSARTAN-KALIUM BASICS in der Stillzeit vorliegen, wird LOSARTAN-KALIUM BASICS nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei der Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings ist bei aktiver Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen zu beachten, dass unter antihypertensiver Therapie gelegentlich Schwindel oder Benommenheit auftreten können, insbesondere bei Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung.

4.8 Nebenwirkungen

Losartan wurde in folgenden klinischen Studien bewertet:

• In kontrollierten klinischen Studien zu essenzieller Hypertonie mit mehr als 3000 erwachsenen Patienten von 18 Jahren und älter

• In einer kontrollierten klinischen Studie mit 177 pädiatrischen und hypertonen Patienten zwischen 6 und 16 Jahren

• In einer kontrollierten klinischen Studie mit mehr als 9000 hypertonen Patienten zwischen 55 und 80 Jahren mit konlinksventrikulärer Hypertrophie (siehe LIFE-Studie, Abschnitt 5.1)

• In kontrollierten klinischen Studien mit mehr als 7700 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (siehe ELITE I, ELITE II und HEAAL Studie, Abschnitt 5.1)

• In einer kontrollierten klinischen Studie mit mehr als 1500 Typ 2 Diabetes mellitus Patienten von 31 Jahren und älter mit Proteinurie (siehe RENAAL-Studie, Abschnitt 5.1).

In diesen klinischen Studien war die häufigste Nebenwirkung Schwindel.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Häufigkeit unerwünschter Reaktionen, die in placebokontrollierten klinischen Studien beobachtet oder im Rahmen der Post-Marketing-Surveillance festgestellt wurden

Dies umfasst: Anschwellen von Larynx, Glottis, Gesicht, Lippen, Pharynx und/oder Zunge (mit der Folge einer Atemwegsobstruktion); bei manchen dieser Patienten wurde bereits in der Vergangenheit in Zusammenhang mit der Verabreichung anderer Arzneimittel (z.B. ACE-Inhibitoren) über ein Angioödem berichtet.

Einschließlich Henoch-Schönlein-Purpura

^║Insbesondere bei Patienten mit intravaskulärer Depletion, z.B. bei schwerer Herzinsuffizienz oder unter einer Hochdosistherapie mit Diuretika

^† Häufig bei Patienten, denen 150 mg Losartan statt 50 mg verabreicht wurden

^‡In einer klinischen Studie, an der Typ-2-Diabetiker mit Nephropathie teilnahmen, entwickelten 9,9 % der mit Losartan-Tabletten behandelten und 3,4 % der mit Plazebo behandelten Patienten eine Hyperkaliämie mit Werten von >5,5 mmol/l.

^§ Normalisiert sich gewöhnlich nach dem Absetzen der Therapie

Zusätzlich traten die folgenden unerwünschten Reaktionen bei den Patienten, die Losartan erhielten, häufiger auf als unter Placebo (Häufigkeiten nicht bekannt): Rückenschmerzen, Harnwegsinfektionen und grippeartige Symptome.

z.B.

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege:

Als Folge einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurden bei Risikopatienten über Nierenfunktionsstörungen, einschließlich Nierenversagen, berichtet; diese Nierenfunktionsstörungen können nach Absetzen der Behandlung reversibel sein (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern scheint jenem von Erwachsenen ähnlich zu sein. Die Daten zur pädiatrischen Population sind begrenzt.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen beim Menschen vor. Höchstwahrscheinliche Symptome sind Blutdruckabfall und Tachykardie. Eine Bradykardie kann möglicherweise durch eine parasympathische (vagale) Stimulation auftreten.

Behandlung einer Intoxikation

Tritt ein symtomatischer Blutdruckabfall auf, ist eine unterstützende Therapie einzuleiten.

Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme des Arzneimittels und der Schwere der Symptome. Die Stabilisierung der Herzkreislaufverhältnisse sollte im Vordergrund stehen. Nach oraler Ingestion ist die Gabe ausreichender Mengen von Aktivkohle indiziert. Anschließend müssen die Vitalparameter überwacht und Abweichungen ggf. korrigiert werden.

Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein.

ATC-Code: C09CA01

Losartan ist ein synthetischer, oraler Angiotensin-II-Rezeptor(Typ AT₁)-Antagonist. Angiotensin II, ein potenter Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet an den AT1-Rezeptor, der in vielen Geweben zu finden ist (z.B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebenniere, Niere, Herz), und ruft wichtige biologische Wirkungen hervor, wie beispielsweise Vasokonstriktion, Freisetzung von Aldos-teron. Angiotensin II stimuliert auch die Proliferation glatter Muskelzellen.

Losartan blockiert selektiv den AT₁-Rezeptor. In vitro und in vivo hemmen Losartan und sein pharmakologisch aktiver Carboxylsäure-Metabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von dessen Herkunft oder vom Weg seiner Entstehung.

Eine agonistische Wirkung besitzt Losartan nicht, auch erfolgt keine Blockierung anderer Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die bei der kardiovaskulären Regulation von Bedeutung sind. Losartan hemmt auch nicht ACE (Kininase II), das Enzym, das Bradykinin abbaut. Somit kommt es nicht zu einer Verstärkung bradykininvermittelter unerwünschter Wirkungen.

Während der Gabe von Losartan führt der Wegfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninbildung zum Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Ein Anstieg der PRA führt zum Anstieg von Angiotensin II im Plasma. Trotz dieses Anstiegs bleiben die antihypertensive Wirkung und die Suppression der Plasma-Aldosteron-Konzentration erhalten, was eine effektive Angiotensin II-Rezeptor-Blockade zeigt. Nach Absetzen von Losartan sanken die PRA- und Angiotensin-II-Werte binnen drei Tagen auf die Ausgangswerte.

Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine viel größere Affinität für den AT₁-Rezeptor als für den AT₂-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist 10- bis 40-fach wirksamer auf Gewichtsbasis als Losartan.

Hypertonie-Studien

In klinischen Studien reduzierte die 1-mal tägliche Gabe von Losartan-Kalium bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essenzieller Hypertonie signifikant den systolischen und diastolischen Blutdruck. Messungen der Blutdruckwerte 24 Stunden nach der Einnahme im Vergleich zu 5-6 Stunden nach der Einnahme zeigten eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der diurnale Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalls betrug etwa 70-80 % des Effekts, der 5-6 Stunden nach der Gabe zu sehen war.

Absetzen von Losartan-Kalium führte bei Hypertonikern nicht zu einem abrupten Blutdruckanstieg (Rebound). Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung zeigte Losartan keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz.

Losartan ist bei Männern ebenso wirksam wie bei Frauen und bei jüngeren Hypertonikern (unter 65 Jahren) ebenso wie bei älteren.

LIFE-Studie

Die Losartan-Interventionsstudie zur Endpunktreduktion bei Hypertonie [Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE] war eine randomisierte, dreifach-blinde, aktiv-kontrollierte Studie mit 9.193 Hypertonikern zwischen 55 und 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Die Patienten erhielten randomisiert entweder 1-mal täglich Losartan-Kalium 50 mg oder 1-mal täglich Atenolol 50 mg. Wenn der Zielblutdruck (< 140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zugegeben und dann gegebenenfalls die Losartan-Kalium- oder Atenolol-Dosis auf 100 mg 1-mal täglich erhöht. Falls notwendig, wurden andere Antihypertonika (nicht jedoch ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Beta-Rezeptorenblocker) in beiden Gruppen zusätzlich gegeben, um das Ziel einer vergleichbaren Erniedrigung des Blutdrucks in beiden Gruppen zu erreichen.

Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gemessen als Reduktion der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. In beiden Behandlungsgruppen kam es zu einer signifikanten, vergleichbaren Erniedrigung des Blutdrucks. Die Behandlung mit Losartan-Kalium führte im Vergleich zu Atenolol zu einer Risikoreduktion von 13,0 % (p=0,021) in Bezug auf den primären zusammengesetzten Endpunkt. Dies war hauptsächlich auf die Senkung der Schlaganfallsrate zurückzuführen. Die Behandlung mit Losartan-Kalium senkte im Vergleich zu Atenolol das Risiko für einen Schlaganfall um 25 % (p=0,001, 95 % Konfidenzintervall 0,63-0,89). Die Rate der Inzidenz von kardiovaskulären Todesfällen und Myokardinfarkten unterschied sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen.

Ethnische Zugehörigkeit

In der LIFE-Studie hatten die mit Losartan-Kalium behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe ein höheres Risiko den primären zusammengesetzten Endpunkt, d. h. ein kardiovaskuläres Ereignis (z.B. Herzinfarkt, kardiovaskulärer Tod) und insbesondere einen Schlaganfall, zu erleiden als die mit Atenolol behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe. Daher treffen die in der LIFE-Studie beobachteten Ergebnisse zu Losartan-Kalium im Vergleich zu Atenolol bezüglich kardiovaskulärer Morbidität/Mortalität nicht für Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die an Bluthochdruck und linksventrikulärer Hypertrophie leiden, zu.

RENAAL-Studie

Bei der Reduzierung der Endpunkte bei NIDDM im Rahmen der Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten Losartan RENAAL-Studie handelte es sich um eine kontrollierte klinische Studie, die weltweit mit 1513 Diabetes-Patienten vom Typ II mit Proteinurie mit oder ohne Bluthochdruck durchgeführt wurde. 751 Patienten wurden mit Losartan-Kalium behandelt.

Ziel der Studie war der Nachweis einer nephroprotektiven Wirkung von Losartan-Kalium über die Senkung des Blutdrucks hinaus.

Patienten mit einer Proteinurie und einem Serumkreatinin von 1,3 – 3,0 mg/dl wurden randomisiert aufgenommen und erhielten 50 mg Losartan-Kalium 1-mal täglich bei Bedarf titriert verabreicht, um eine Absenkung des Blutdrucks zu erreichen oder sie erhielten Placebo vor dem Hintergrund einer konventionellen blutdrucksenkenden Therapie ohne ACE-Hemmer und Angiotension II Antagonisten.

Die Untersucher waren angewiesen, bei Bedarf die Studienmedikation auf 100 mg pro Tag zu titrieren. 72% der Patienten nahmen die Tagesdosis von 100 mg über die meiste Zeit ein. Andere blutdrucksenkende Mittel (Diuretika, Kalzium-Antagonisten, Alpha- und Beta-Rezeptorblocker und auch zentral wirkende Antihypertonika) waren in Form einer Zusatzbehandlung abhängig von den jeweiligen Anforderungen in beiden Gruppen zugelassen. Die Nachsorge der Patienten fand über 4,6 Jahre (durchschnittlich 3,4 Jahre) statt.

Primärer Studienendpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt aus Verdoppelung der Serum-Kreatinin terminalen Niereninsuffizienz (mit notwendiger Dialyse oder Transplantation) oder der Todesfall.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Losartan-Kalium (327 Ereignisse) im Vergleich zu Placebo (359 Ereignisse) zu einer Risikoreduzierung von 16,1% (p = 0,022) bei der Anzahl der Patienten, die den primären zusammengesetzten Endpunkt erreichten, führte. Für die folgende individuellen und kombinierten Komponenten des primären Endpunktes zeigten die Ergebnisse eine signifikante Risikoreduzierung in der Gruppe, die mit Losartan-Kalium behandelt wurde: Risikoreduzierung um 25,3% für die Doppelung des Serum-Kreatinin (p = 0,006), Risikoreduzierung um 28,6% für die terminale Niereninsuffizienz (p = 0,002), Risikoreduzierung um 19,9 % für die terminale Niereninsuffizienz oder den Todesfall (p = 0,009), Risikoreduzierung um 21,0 % für die Doppelung des Serum-Kreatinin oder die Terminale Niereninsuffizienz (p = 0,01).

Bei der Rate für die allgemeine Mortalität gab es zwischen den beiden Behandlungsgruppen keine signifikanten Unterschiede.

Losartan-Kalium wurde bei dieser Studie im Allgemeinen gut toleriert, was auch die Therapieabbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen zeigt, die vergleichbar mit der Placebogruppe war.

HEAAL-Studie

Die Studie zur Endpunktbeurteilung bei Herzinsuffizienz des Angiotensin II Antagonisten Losartan (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan, HEAAL) wurde weltweit mit 3834 Patienten zwischen 18 und 98 Jahren mit Herzinsuffizienz (NYHA Klassifizierung II-IV), die keine Behandlung mit ACE-Hemmern tolerierten, durchgeführt. Die Patienten erhielten randomisiert einmal pro Tag Losartan 50 mg oder Losartan 150 mg mit dem Hintergrund einer konventionellen Therapie ohne ACE-Hemmer.

Die Nachsorge der Patienten fand über 4 Jahre (durchschnittlich 4,7 Jahre) statt. Primärer Studienendpunkt war der zusammengesetzte Endpunkt des allgemeinen Todesfalls oder des Krankenhausaufenthalts aufgrund einer Herzinsuffizienz.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Losartan (828 Ereignisse) im Vergleich zu 50 mg Losartan (889 Ereignisse) zu einer Risikoreduzierung von 10,1% (p = 0,027, Vertrauensintervall 0,82-0,99) bei der Anzahl der Patienten, die den primären zusammengesetzten Endpunkt erreichten, führte. Das konnte hauptsächlich auf die Reduzierung der Häufigkeit der Krankenhausaufenthalte bei Herzinsuffizienz zurückgeführt werden. Die Behandlung mit 150 mg Losartan führte zu einer Reduzierung des Risikos für einen Krankenhausaufenthalt um 13,5% im Vergleich zu 50 mg Losartan (p = 0,025, 95% Vertrauensintervall 0,76-0,98). Die allgemeine Todesfallrate unterschied sich nicht wesentlich zwischen den Behandlungsgruppen. Nierenstörungen, niedriger Blutdruck und Hyperkaliämie kamen häufiger bei der 150 mg Gruppe als bei der 50 mg Gruppe vor, die Nebenwirkungen führten allerdings nicht zu signifikant häufigeren Behandlungsabbrüchen bei der 150 mg Gruppe.

ELITE-I- und ELITE-II-Studien

In der ELITE-Studie, die über 48 Wochen bei 722 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) durchgeführt wurde, wurde kein Unterschied hinsichtlich des primären Endpunkts einer langfristigen Änderung der Nierenfunktion zwischen den mit Losartan-Kalium und den mit Captopril behandelten Patienten beobachtet. Die Beobachtung der ELITE-Studie, dass Lo-sartan-Kalium das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Captopril verringerte, wurde in der anschließenden ELITE-II-Studie, die nachfolgend beschrieben wird, nicht bestätigt.

In der ELITE-II-Studie wurde Losartan-Kalium 50 mg einmal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg, dann 50 mg einmal täglich) mit Captopril 50 mg dreimal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg, dann auf 50 mg dreimal täglich) verglichen. Der primäre Endpunkt dieser prospektiven Studie war die Gesamtmortalität.

In dieser Studie wurden 3.152 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) fast zwei Jahre beobachtet (Median: 1,5 Jahre), um festzustellen, ob Losartan-Kalium Captopril bei der Senkung der Gesamtmortalität überlegen ist. Der primäre Endpunkt zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Losartan-Kalium und Captopril bei der Senkung der Gesamtmortalität.

In beiden wirkstoffkontrollierten klinischen Studien (nicht placebo-kontrolliert) an Patienten mit Herzinsuffizienz war die Verträglichkeit von Losartan-Kalium jener von Captopril überlegen, gemessen anhand einer signifikant geringeren Therapieabbruchrate auf Grund unerwünschter Wirkungen und einer signifikant geringeren Hustenhäufigkeit.

In der ELITE-II-Studie wurde in der kleinen Subgruppe (22 % aller HI-Patienten) unter Betablockern bei Behandlungsbeginn eine erhöhte Mortalität beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Hypertonie bei Kindern

Die antihypertensive Wirkung von Losartan wurde in einer klinischen Studie mit 177 hypertonen Kindern zwischen 6 und 16 Jahren mit einem Körpergewicht über 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate von > 30 ml/min/1,73m2 untersucht. Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 20 kg und 50 kg erhielten täglich entweder 2,5 mg, 25 mg oder 50 mg Losartan-Kalium. Patienten mit einem Körpergewicht von über 50 kg erhielten täglich entweder 5 mg, 50 mg oder 100 mg Losartan-Kalium. Am Ende der dritten Woche kam es durch die einmal tägliche Losartan-Kalium-Gabe zu einer dosisabhängigen Senkung des Blutdruckwertes.

Insgesamt gesehen zeigte sich eine Dosis-Wirkungs-Beziehung. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung war im Vergleich der Gruppe mit der niedrigen Dosis zu der mit der mittleren Dosis (Studienabschnitt I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg) sehr offensichtlich, schwächte sich aber im Vergleich der Gruppe mit der mittleren Dosis zu der mit der hohen Dosis (Studienabschnitt I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg) ab. Die niedrigsten in den Studien untersuchten Dosen, 2,5 mg und 5 mg entsprechend einer durchschnittlichen Tagesdosis von 0,07 mg/kg, zeigten offenbar keine konsistente antihypertensive Wirkung.

Diese Ergebnisse wurden im Abschnitt II der Studie, in der die Patienten nach 3 Behandlungswochen zur Weiterführung der Therapie mit Losartan-Kalium oder Placebo randomisiert wurden, bestätigt. Der Unterschied im Blutdruckanstieg im Vergleich zu Placebo war in der mittleren Dosierungsgruppe am größten (6,70 mmHg bei mittlerer Dosis vs. 5,38 mmHg bei hoher Dosis). Der Anstieg des diastolischen Blutdruckwerts am Ende des Dosierungsintervalls war in der Patientengruppe unter Placebo und bei Patienten unter der niedrigsten Losartan-Kalium-Dosis in jeder Gruppe gleich. Dies zeigt ebenfalls, dass die niedrigste Dosis in allen Gruppen keine signifikante anti-hypertensive Wirkung hatte.

Langzeitwirkungen von Losartan auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht. Die Langzeitwirksamkeit der antihypertensiven Therapie mit Losartan-Kalium in der Kindheit auf die Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität wurde ebenfalls nicht untersucht.

Bei Kindern mit Proteinurie und hohem (N=60) und normalem (N=246) Blutdruck wurde die Wirkung von Losartan auf die Proteinurie im Rahmen einer 12wöchigen aktiv kontrollierten (Amlodipin) klinischen Placebo-Studie bewertet. Die Proteinurie wird als Urinprotein-/Kreatin-Quotient ≥ 0,3 definiert. Die Patienten mit hohem Blutdruck (zwischen 6 und 18 Jahren) erhielten randomisiert Losartan (n=30) oder Amlodipin (n=30). Die Patienten mit hohem Blutdruck (zwischen 1 und 18 Jahren) erhielten randomisiert Losartan (n=122) oder Placebo (n=124). Losartan wurde in Dosen von 0,7 mg/kg bis 1,4 mg/kg verabreicht (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 100 mg). Amlodipin wurde in Dosen von 0,05 mg/kg bis 0,2 mg/kg verabreicht (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 5 mg).

Insgesamt kam es nach der 12wöchigen Behandlung bei den Patienten, die Losartan erhielten, zu einer statistisch signifikanten Verringerung vom Ausgangswert der Proteinurie um 36% im Vergleich zu 1% bei der Placebo-(Amlodipin-Gruppe (p ≤ 0,001). Bei den Patienten mit hohem Blutdruck, die Losartan erhielten, kam es zu einer Verringerung der ursprünglichen Proteinurie um -41,5% (95% CI -29,9;-51,1) im Vergleich zu +2,4% (95% CI -22,2; 14,1) bei der Amlodipin-Gruppe. Der Abfall beim systolischen und diastolischen Blutdruck war bei der Losartan-Gruppe größer (-5,5/-3,8 mmHg) im Vergleich zur Amlodipin-Gruppe (-0,1/+0.8 mm Hg). Bei den Kindern mit hohem Blutdruck konnte bei der Losartan-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe ein leichter Rückgang beim Blutdruck beobachtet werden (-3,7/-3,4 mm Hg). Zwischen dem Rückgang der Proteinurie und beim Blutdruck wurde keine signifikante Wechselwirkung festgestellt. Es ist allerdings möglich, dass der Rückgang beim Blutdruck teilweise auch die Ursache für den Rückgang der Proteinurie bei der mit Losartan behandelten Gruppe war. Langfristige Wirkungen zur Reduzierung der Proteinurie bei Kindern wurden nicht untersucht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Einnahme wird Losartan-Kalium gut resorbiert und unterliegt einem First-Pass-Metabolismus. Es werden ein aktiver Carboxylsäure-Metabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet. Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartan-Filmtabletten beträgt ca. 33 %. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen von Losartan und des aktiven Metabolits werden in 1 Stunde bzw. in 3-4 Stunden erreicht.

Verteilung

Losartan und sein aktiver Metabolit sind zu 99 % eiweißgebunden, vor allem an Albumin. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 Liter.

Biotransformation

Etwa 14 % von intravenös - oder oral - verabreichtem Losartan werden zum aktiven Metaboliten umgewandelt. Die Untersuchungen mit ¹⁴C-markiertem Losartan-Kalium zeigten nach oraler und intravenöser Gabe, dass die Radioaktivität im Plasma vorwiegend Losartan und seinem aktiven Metaboliten zuzuschreiben ist. Bei etwa 1 % der Probanden war eine minimale Konversion von Losartan in seinen aktiven Metaboliten festzustellen.

Zusätzlich zum aktiven Metaboliten werden inaktive Metaboliten gebildet.

Elimination

Die Plasma-Clearance von Losartan bzw. seines aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/min bzw. 50 ml/min. Die renale Clearance von Losartan bzw. seines aktiven Metaboliten beträgt etwa 74 ml/min bzw. 26 ml/min. Nach oraler Einnahme werden etwa 4 % der Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden, etwa 6 % der Dosis erscheinen im Urin als aktiver Metabolit. Bis zu Dosen von 200 mg oralem Losartan-Kalium pro Tag ist die Pharmakokinetik von Losartan und dem aktiven Metaboliten linear.

Nach oraler Einnahme verlaufen die Plasmakonzentrationen von Losartan und dem aktiven Metaboliten polyexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 2 Stunden bzw. 6-9 Stunden. Während einmal täglicher Dosierung akkumulieren weder Losartan noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma.

Die Ausscheidung von Losartan und seinen Metaboliten erfolgt biliär und renal. Nach oraler/intravenöser Gabe von ¹⁴C -markiertem Losartan werden beim Menschen etwa 35 % bzw. 43 % der Radioaktivität im Urin und 58 % bzw. 50 % in den Faeces gefunden.

Besondere Patientengruppen

Bei älteren Hypertonikern unterschieden sich die Plasmakonzentrationen von Losartan und dem aktiven Metaboliten nicht wesentlich von denen, die man bei jungen Hypertonikern fand.

Bei Hypertonikerinnen waren die Plasmaspiegel von Losartan bis zu zweifach höher als bei Hypertonikern, während die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten bei Männern und Frauen nicht unterschiedlich waren.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer alkoholinduzierter Leberzirrhose waren die Plasmaspiegel von Losartan und dem aktiven Metaboliten nach oraler Gabe 5-fach bzw. 1,7-fach höher als bei jungen männlichen Probanden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Die Plasmakonzentrationen von Losartan sind bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 10 ml/min unverändert. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ist bei Dialysepatienten die AUC für Losartan etwa 2-fach höher.

Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung ebenso wie bei Dialysepatienten unverändert.

Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten

Die Pharmakokinetik von Losartan wurde bei 50 hypertonen Kindern im Alter zwischen 1 Monat und 16 Jahren untersucht. Es wurde eine tägliche Dosis von etwa 0,54 bis 0,77 mg Losartan/kg KG gegeben (mittlere Dosen).

Die Ergebnisse zeigten, dass der aktive Metabolit von Losartan in allen Altersgruppen gebildet wird. Die Ergebnisse zeigten für Losartan nach oraler Einnahme ungefähr ähnliche pharmakokinetische Parameter bei Säuglingen, Kleinkindern, Vorschulkindern, Schulkindern und Jugendlichen. Die pharmakokinetischen Parameter des Metaboliten unterschieden sich zwischen den Altersgruppen in einem größeren Ausmaß. Diese Unterschiede waren im Vergleich von Vorschulkindern mit Jugendlichen statistisch signifikant. Die Exposition bei Säuglingen/Kleinkindern war vergleichsweise hoch.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die präklinischen Studien einschließlich konventioneller Studien zur allgemeinen Pharmakologie, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe induzierte die Verabreichung von Losartan-Kalium eine Abnahme der roten Blutzellparameter (Erythro-zyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einen Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs im Serum sowie gelegentliche Erhöhungen des Serum-Kreatinins, eine Abnahme im Herzgewicht (ohne histologisches Korrelat) und gastrointestinale Veränderungen (Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Hämorrhagien). Wie bei anderen Substanzen, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, wurde bei Losartan die Induktion unerwünschter Wirkungen auf die späte fetale Entwicklung, die zu fetalem Tod und Missbildungen führen, gezeigt.