Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo 50 Mg/12,5 Mg Filmtabletten
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo 50 mg/12,5 mg Filmtabletten Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo 100 mg/12,5 mg Filmtabletten Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo 100 mg/25 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo 50 mg/12,5 mg Filmtabletten:
Jede Filmtablette enthält 50 mg Losartan-Kalium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid (HCTZ) als Wirkstoffe.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 111 mg Lactose Monohydrat.
Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo 100 mg/12,5 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 100 mg Losartan-Kalium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid (HCTZ) als Wirkstoffe.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 222 mg Lactose-Monohydrat.
Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo 100 mg/25 mg Filmtabletten:
Jede Filmtablette enthält 100 mg Losartan-Kalium und 25 mg Hydrochlorothiazid (HCTZ) als Wirkstoffe.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 222 mg Lactose-Monohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo 50 mg/12,5 mg Filmtabletten: Gelbe, ovale, abgeschrägte, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „E" auf der einen und „48" auf der anderen Seite.
Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo 100 mg/12,5 mg Filmtabletten: Weiße, ovale, abgeschrägte, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „F" auf der einen und „74" auf der anderen Seite.
Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo 100 mg/25 mg Filmtabletten: Gelbe, ovale, abgeschrägte, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „E" auf der einen und „49" auf der anderen Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo ist angezeigt zur Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Patienten, deren Blutdruck mit Losartan oder Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend eingestellt werden kann.
Art der Anwendung
Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo kann zusammen mit anderen Antihypertonika verabreicht werden.
Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo Filmtabletten sollten mit einem Glas Wasser eingenommen werden.
Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Hypertonie
Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo dient nicht zur Anfangsbehandlung, sondern ist für Patienten bestimmt, deren Blutdruck mit Losartan-Kalium oder Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend eingestellt werden kann.
Es wird empfohlen, eine individuelle Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen (Losartan und Hydrochlorothiazid) vorzunehmen.
Wenn klinisch vertretbar, kann bei Patienten mit unzureichender Blutdruckkontrolle ein direkter Wechsel von der Monotherapie auf die fixe Kombination erwogen werden (siehe Abschnitt 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).
Die übliche Erhaltungsdosis von Losartan/Hydrochlorothiazid beträgt einmal täglich 1 Tablette Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo 50 mg/12,5 mg (Losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg). Bei Patienten, die auf Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo 50 mg/12,5 mg nicht ausreichend ansprechen, kann die Dosierung auf einmal täglich 1 Tablette Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo 100 mg/25 mg (Losartan 100 mg/HCTZ 25 mg) erhöht werden. Die Höchstdosis beträgt einmal täglich 1 Tablette Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo 100 mg/25 mg. Die blutdrucksenkende Wirkung tritt im Allgemeinen drei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn ein.
Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo 100 mg/12,5 mg (Losartan 100 mg/HCTZ 12,5 mg) ist für jene Patienten geeignet, die bereits auf 100 mg Losartan eingestellt wurden und eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks benötigen.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Hämodialysepatienten
Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (d.h. einer Kreatinin-Clearance von 30-50 ml/min) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Losartan/HCTZ-Tabletten werden nicht für Hämodialysepatienten empfohlen. Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo darf nicht bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (d.h. einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min) angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel
Ein Volumen- und/oder Natriummangel muss vor der Verabreichung von Losartan-
Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo ausgeglichen werden.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Anwendung bei älteren Patienten
Bei älteren Patienten ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre)
Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Erfahrungen vor. Deshalb
sollte Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo Kindern und Jugendlichen nicht
verabreicht werden.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen Losartan, Sulfonamidderivate (wie Hydrochlorothiazid) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
- Therapieresistente Hypokaliämie oder Hyperkalzämie
- Schwere Leberfunktionsstörung; Cholestase und obstruktive Erkrankungen der Gallenwege
- Therapierefraktäre Hyponatriämie
- Symptomatische Hyperurikämie/Gicht
- Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)
- Schwere Nierenfunktionsstörung (d.h. Kreatinin-Clearance <30 ml/min)
- Anurie
- Die gleichzeitige Anwendung von Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Losartan
Angioödem
Patienten mit einem Angioödem (Schwellung von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge) in der Anamnese sind engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).
Hypotonie und intra vaskulärer Volumenmangel
Eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Dosis, kann bei Patienten mit Volumen- und/oder Natriummangel infolge einer hochdosierten Diuretikatherapie, salzarmer Diät, Diarrhö oder Erbrechen auftreten. Solche Mangelzustände sollten vor der Gabe von Losartan/Hydrochlorothiazid-Tabletten ausgeglichen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).
Störungen des Elektrolythaushalts
Störungen des Elektrolythaushalts sind bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung mit oder ohne Diabetes häufig und sollten ausgeglichen werden. Deshalb sollten die Kalium-Plasmakonzentrationen und die Kreatinin-Clearance-Werte engmaschig überwacht werden; insbesondere Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance von 30-50 ml/min sollten engmaschig überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungsmitteln und kaliumhaltigen Salzersatzmitteln mit Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Leberfunktionsstörung
Ausgehend von pharmakokinetischen Daten, die bei Patienten mit Leberzirrhose eine signifikante Erhöhung der Plasmakonzentration von Losartan zeigen, sollte Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Es liegen keine therapeutischen Erfahrungen mit Losartan bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion vor. Daher ist Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid
Aurobindo bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurde über Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen berichtet (vor allem bei Patienten, deren Nierenfunktion vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System abhängig ist, wie bei jenen mit schwerer Herzinsuffizienz oder einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung)
Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, wurde bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie einer Einzelniere ein Anstieg des Blutharnstoffs und Serumkreatinins berichtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein. Losartan ist bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie einer Einzelniere mit Vorsicht anzuwenden.
Nierentransplantation
Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentransplantation vor.
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Deshalb wird die Anwendung von Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo nicht empfohlen.
Koronare Herzkrankheit und zerebrovaskuläre Erkrankung
Wie bei allen Antihypertonika kann eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.
Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne eingeschränkte Nierenfunktion besteht - wie bei anderen Arzneimitteln mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System - das Risiko einer schweren arteriellen Hypotonie und einer (oft akuten) Einschränkung der Nierenfunktion.
Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.
Ethnische Unterschiede
Wie bei Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern beobachtet, wirken Losartan und andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe offenbar weniger gut blutdrucksenkend als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe; dies ist möglicherweise auf die höhere Prävalenz niedriger Reninspiegel in der Population von Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen.
Schwangerschaft
Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).
Hydrochlorothiazid
Hypotonie und Störungen des Elektrolyt-/Flüssigkeitshaushalts Wie bei jeder antihypertensiven Therapie kann bei einigen Patienten eine symptomatische Hypotonie auftreten. Die Patienten sollten auf klinische Zeichen eines gestörten Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalts überwacht werden, z.B. Volumenmangel, Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie, die bei zusätzlichem Durchfall Diarrhö oder Erbrechen auftreten können. Bei solchen Patienten sollten in angemessenen zeitlichen Abständen regelmäßige Bestimmungen der Serumelektrolyte durchgeführt werden. Bei Patienten mit Ödemen kann es bei heißem Wetter zu einer Verdünnungshyponatriämie kommen.
Metabolische und endokrine Wirkungen
Eine Thiazidtherapie kann die Glucosetoleranz verschlechtern. Eine Dosisanpassung von Antidiabetika einschließlich Insulin kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Unter einer Thiazidtherapie kann ein latenter Diabetes mellitus manifest werden.
Thiazide können die Kalziumausscheidung über den Urin verringern und zu einer vorübergehenden leichten Erhöhung des Serum-Kalziums führen. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann Hinweis auf einen latenten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung von Nebenschilddrüsenfunktionstests abgesetzt werden.
Unter einer Therapie mit Thiaziddiuretika kann es zur Erhöhung der Cholesterin- und Triglyzeridspiegel kommen.
Eine Thiazidtherapie kann bei bestimmten Patienten eine Hyperurikämie und/oder Gicht auslösen. Da Losartan den Harnsäurespiegel senkt, schwächt Losartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid die diuretikainduzierte Hyperurikämie ab.
Leberfunktionsstörung
Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progredienter Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da sie zu einer intrahepatischen Cholestase führen und bereits geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts ein Leberkoma auslösen können.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Sonstiges
Bei Patienten unter Thiaziden kann es unabhängig davon, ob eine Allergie oder ein Bronchialasthma in der Anamnese bekannt ist, zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen. Unter der Anwendung von Thiaziden wurde über eine Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Losartan
Es wurde berichtet, dass Rifampicin und Fluconazol die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten senken. Die klinischen Auswirkungen dieser Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.
Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angiotensin II oder seine Wirkungen hemmen, kann die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid), Kaliumergänzungsmitteln oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln zu einem Anstieg des Serum-Kaliums führen. Eine Komedikation ist daher nicht ratsam.
Wie bei anderen Arzneimitteln, die die Natriumausscheidung beeinflussen, kann die Lithiumausscheidung verringert werden. Deshalb sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Lithiumsalzen mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten eine sorgfältige Überwachung des Serum-Lithiumspiegels erfolgen.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit NSARs (d.h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure in antiphlogistisch wirksamen Dosierungen) und nicht selektiven NSARs kann es zur Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Diuretika und NSARs das Risiko erhöhen, dass sich die Nierenfunktion bis hin zu einem akuten Nierenversagen verschlechtert und das Serum-Kalium ansteigt. Diese Kombinationen sollten besonders bei älteren Patienten mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein und nach Beginn der gleichzeitigen Therapie sowie in regelmäßigen Zeitabständen danach ist eine Überwachung der Nierenfunktion in Erwägung zu ziehen.
Bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mit nicht-steroidalen Antirheumatika einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer behandelt werden, kann die gleichzeitige Gabe von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind im Allgemeinen reversibel.
Andere eine Hypotonie induzierende Substanzen wie trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika, Baclofen, Amifostin: Die gleichzeitige Anwendung mit diesen Arzneimitteln, die als Haupt- oder Nebenwirkung den Blutdruck senken, kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.
Hydrochlorothiazid
Bei gleichzeitiger Gabe der folgenden Arzneimittel mit Thiaziddiuretika kann es zu Wechselwirkungen kommen:
Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva
Es kann zur Verstärkung einer orthostatischen Hypotonie kommen.
Antidiabetika (orale Antidiabetika und Insulin)
Die Behandlung mit einem Thiazid kann die Glucosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung von Antidiabetika kann erforderlich sein. Metformin sollte mit Vorsicht angewendet werden, da das Risiko einer Laktatazidose infolge einer durch Hydrochlorothiazid verursachten möglichen Beeinträchtigung der Nierenfunktion besteht.
Andere Antihypertonika Additive Wirkung.
Colestyramin und Colestipol-Harze
Bei gleichzeitiger Gabe von anionischen Austauscherharzen ist die Resorption von Hydrochlorothiazid beeinträchtigt. Einzeldosen von Colestyramin- oder Colestipolharzen binden Hydrochlorothiazid und vermindern dessen Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt um bis zu 85% bzw. 43%.
Kortikosteroide, ACTH
Verstärkter Elektrolytverlust, insbesondere Hypokaliämie.
Blutdrucksteigernde Amine (z.B. Adrenalin)
Möglicherweise vermindertes Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine, aber nicht in einem Ausmaß, das ihre Anwendung ausschließen würde.
Nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien (z.B. Tubocurarin)
Möglicherweise verstärktes Ansprechen auf das Muskelrelaxans.
Lithium
Diuretika reduzieren die renale Clearance von Lithium und erhöhen dadurch das Risiko einer Lithiumtoxizität; die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
Arzneimittel zur Behandlung der Gicht (Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol) Eine Dosisanpassung urikosurisch wirkender Arzneimittel kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid den Serum-Harnsäurespiegel erhöhen kann. Eine Dosiserhöhung von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann notwendig sein. Die gleichzeitige Anwendung eines Thiazids kann die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.
Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden)
Zunahme der Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika durch Abnahme der gastrointestinalen Motilität und der Magenentleerungsrate.
Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat)
Thiazide können die renale Ausscheidung von Zytostatika verringern und deren myelosuppressive Wirkungen verstärken.
Salicylate
Bei hochdosierten Salicylaten kann Hydrochlorothiazid die toxischen Wirkungen von Salicylaten auf das Zentralnervensystem verstärken.
Methyldopa
In Einzelfällen wurde über eine hämolytische Anämie bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa berichtet.
Ciclosporin
Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtartiger Komplikationen erhöhen.
Digitalisglykoside
Eine thiazidinduzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten von digitalisinduzierten Herzrhythmusstörungen begünstigen.
Durch Schwankungen des Serum-Kaliums beeinflusste Arzneimittel Eine regelmäßige Überwachung des Serum-Kaliums und EKGs wird empfohlen, wenn Losartan/Hydrochlorothiazid mit Arzneimitteln verabreicht wird, die durch Schwankungen des Serum-Kaliums beeinflusst werden (z.B. Digitalisglykoside und Antiarrhythmika), sowie mit den folgenden, Torsades de Pointes (ventrikuläre Tachykardie) induzierenden Arzneimitteln (einschließlich einiger Antiarrhythmika), da eine Hypokaliämie ein prädisponierender Faktor für Torsades de Pointes (ventrikuläre Tachykardie) ist:
- Klasse-Ia-Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)
- Klasse-III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)
- Einige Antipsychotika (z.B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol)
- Andere (z.B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin i.v., Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Terfenadin, Vincamin i.v.)
Kalziumsalze
Thiaziddiuretika können die Serum-Kalziumspiegel aufgrund einer verminderten Ausscheidung erhöhen. Falls eine Kalziumsubstitution notwendig ist, sollten die Serum-Kalziumspiegel kontrolliert und die Kalziumdosierung entsprechend angepasst werden.
Wechselwirkungen mit Laboruntersuchungen
Wegen ihrer Wirkungen auf den Kalziumstoffwechsel können Thiazide Nebenschilddrüsenfunktionstests beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).
Carbamazepin
Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie. Klinische Überwachung und die Überwachung der biologischen Funktionen sind erforderlich.
Jodhaltige Kontrastmittel
Bei einer diuretikainduzierten Dehydratation ist das Risiko eines akuten Nierenversagens erhöht, insbesondere bei hohen Dosen des jodhaltigen Kontrastmittels. Die Patienten sollten vor der Verabreichung rehydriert werden.
Amphotericin B (parenteral), Kortikosteroide, ACTH oder stimulierende Laxanzien Hydrochlorothiazid kann Störungen des Elektrolythaushalts verstärken, insbesondere eine Hypokaliämie.
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Losartan
Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4)
Hydrochlorothiazid
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.
Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.
Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.
Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.
Stillzeit
Losartan
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Losartan/Hydrochlorothiazid in der Stillzeit vorliegen, wird Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. ThiazidDiuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen muss jedoch bedacht werden, dass es unter einer blutdrucksenkenden Therapie gelegentlich zu Schwindel oder Benommenheit kommen kann, insbesondere bei Therapiebeginn oder einer Dosiserhöhung.
4.8
Nebenwirkungen
Sehr häufig: Häufig: Gelegentlich: Selten:
Sehr selten: Nicht bekannt:
Die unten aufgeführten Nebenwirkungen wurden nach Systemorganklassen klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
> 1/10
> 1/100 bis < 1/10
> 1/1.000 bis < 1/100
> 1/10.000 bis < 1/1.000 < 1/10.000
(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
In klinischen Studien mit Losartan-Kalium und Hydrochlorothiazid wurden keine für diese Kombination spezifischen Nebenwirkungen beobachtet. Die Nebenwirkungen beschränkten sich auf die, die bereits mit Losartan-Kalium und/oder Hydrochlorothiazid beobachtet wurden.
In kontrollierten klinischen Studien bei essenzieller Hypertonie war Schwindel die einzige als arzneimittelbedingt angegebene Nebenwirkung, die bei 1% oder mehr mit Losartan und Hydrochlorothiazid behandelten Patienten häufiger als unter Placebo auftrat.
Neben diesen Wirkungen wurden nach der Markteinführung des Arzneimittels die folgenden weiteren Nebenwirkungen berichtet:
Leber- und Gallenerkrankungen Selten: Hepatitis
Untersuchungen
Selten: Hyperkaliämie, ALT-Erhöhung
Weitere Nebenwirkungen, die unter den Einzelkomponenten beobachtet wurden und potenzielle Nebenwirkungen von Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo sein könnten, sind folgende:
Losartan
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie, Schoenlein-Henoch-Purpura, Ekchymose, Hämolyse
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, Urtikaria
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich: Anorexie, Gicht
Psychiatrische Erkrankungen Häufig: Schlaflosigkeit
Gelegentlich: Angst, Angststörung, Panikstörung, Verwirrtheit, Depression,
ungewöhnliche Träume, Schlafstörungen, Somnolenz, Gedächtnisstörungen
Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel
Gelegentlich: Nervosität, Parästhesien, periphere Neuropathie, Tremor, Migräne,
Synkope
A ugenerkrankungen
Gelegentlich: Verschwommensehen, Brennen/Stechen im Auge, Konjunktivitis,
Abnahme der Sehschärfe
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Sternalgie, Angina pectoris,
AV-Block 2. Grades, zerebraler Insult, Myokardinfarkt, Palpitationen, Arrhythmien (Vorhofflimmern, Sinusbradykardie, Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern)
Gefäßerkrankungen Gelegentlich: Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Husten, Infektion der oberen Atemwege, verstopfte Nase, Sinusitis,
Nasennebenhöhlenerkrankung
Gelegentlich: Beschwerden im Rachenraum, Pharyngitis, Laryngitis, Dyspnoe,
Bronchitis, Epistaxis, Rhinitis, verstopfte Atemwege
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Diarrhö, Dyspepsie
Gelegentlich: Obstipation, Zahnschmerzen, Mundtrockenheit, Flatulenz, Gastritis,
Erbrechen
Leber- und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt: Leberfunktionsstörungen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Alopezie, Dermatitis, trockene Haut, Erythem, Gesichtsrötung,
Photosensibilität, Pruritus, Exanthem, Urtikaria, Schwitzen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Beinschmerzen, Myalgie
Gelegentlich: Armschmerzen, Gelenkschwellung, Knieschmerzen, Schmerzen der
Skelettmuskulatur, Schulterschmerzen, Steifigkeit, Arthralgie, Arthritis, Koxalgie, Fibromyalgie, Muskelschwäche Nicht bekannt: Rhabdomyolyse
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich: Nykturie, Polyurie, Harnwegsinfektion
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: Verminderte Libido, Impotenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Asthenie, Abgeschlagenheit, Brustschmerzen
Gelegentlich: Gesichtsödem, Fieber
Untersuchungen
Häufig: Hyperkaliämie, leichte Abnahme von Hämatokrit und Hämoglobin
Gelegentlich: Leichter Anstieg des Blutharnstoffs und der Serum-Kreatininspiegel
Sehr selten: Anstieg von Leberenzymen und Bilirubin
Hydrochlorothiazid
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Agranulozytose, aplastische Anämie, hämolytische Anämie,
Leukopenie, Purpura, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems Selten: Anaphylaktische Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Appetitlosigkeit, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypokaliämie,
Hyponatriämie
Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerzen
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Vorübergehendes Verschwommensehen, Xanthopsie
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich: Nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich: Atemnotsyndrom einschließlich Pneumonitis und Lungenödem
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Sialoadenitis, Spasmen, Magenreizung, Übelkeit, Erbrechen,
Diarrhö, Obstipation
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Ikterus (intrahepatische Cholestase), Pankreatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Photosensibilität, Urtikaria, toxische epidermale Nekrolyse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich: Muskelkrämpfe
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Glykosurie, interstitielle Nephritis, Nierenfunktionsstörung,
Nierenversagen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: Fieber, Schwindel
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Zur Behandlung einer Überdosierung von Losartan/Hydrochlorothiazid liegen keine spezifischen Informationen vor. Die Behandlung ist symptomatisch und supportiv. Die Therapie mit Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo ist abzubrechen und der Patient engmaschig zu überwachen. Empfohlene Maßnahmen sind induziertes Erbrechen, falls die Einnahme erst kürzlich erfolgte, sowie die Korrektur von Dehydrierung, Elektrolytstörungen, hepatischem Koma und Hypotonie durch allgemein anerkannte Maßnahmen.
Losartan
Zur Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Die wahrscheinlichsten Symptome einer Überdosierung sind Hypotonie und Tachykardie; eine Bradykardie kann infolge parasympathischer (vagaler) Stimulation auftreten. Falls eine symptomatische Hypotonie auftritt, sollte eine supportive Behandlung erfolgen.
Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.
Hydrochlorothiazid
Am häufigsten wurden Zeichen und Symptome beobachtet, die durch einen Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und eine Dehydratation infolge einer starken Diurese verursacht wurden. Falls zusätzlich Digitalis verabreicht wurde, kann eine Hypokaliämie Herzrhythmusstörungen verstärken.
Inwieweit Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernt werden kann, ist nicht bekannt.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Diuretika, ATC-Code: C09DA01
Losartan/Hydrochlorothiazid
Wirkmechanismus
Die Komponenten von Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo entfalten eine additive blutdrucksenkende Wirkung, d.h., sie senken den Blutdruck stärker als jede Komponente allein. Dieser Effekt ist vermutlich das Ergebnis der komplementären Wirkungen beider Komponenten. Darüber hinaus steigert Hydrochlorothiazid durch seine diuretische Wirkung die Plasma-Renin-Aktivität und die Aldosteronsekretion, verringert das Serum-Kalium und erhöht die Angiotensin-II-Spiegel. Losartan hemmt alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II und könnte durch die Hemmung von Aldosteron tendenziell den mit dem Diuretikum assoziierten Kaliumverlust abschwächen.
Losartan besitzt nachweislich eine leichte und vorübergehende urikosurische Wirkung. Hydrochlorothiazid führt zu mäßigen Anstiegen der Harnsäure. Die Kombination aus Losartan und Hydrochlorothiazid führt tendenziell zu einer Abschwächung der durch Diuretika induzierten Hyperurikämie.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Losartan/Hydrochlorothiazid hält 24 Stunden lang an. In klinischen Studien mit mindestens einjähriger Dauer hielt die blutdrucksenkende Wirkung unter kontinuierlicher Behandlung an. Trotz der deutlichen Abnahme des Blutdrucks hatte die Verabreichung von Losartan/Hydrochlorothiazid keine klinisch signifikante Wirkung auf die Herzfrequenz. In klinischen Studien wurde nach 12-wöchiger Behandlung mit Losartan/Hydrochlorothiazid 50 mg/12,5 mg der diastolische Blutdruck im Sitzen am Ende des Dosierungsintervalls durchschnittlich um 13,2 mm Hg gesenkt.
Losartan/Hydrochlorothiazid führt bei Männern und Frauen, bei Patienten mit schwarzer und nicht schwarzer Hautfarbe sowie bei jüngeren (<65 Jahre) und älteren (>65 Jahre) Patienten zu einer effektiven Blutdrucksenkung und ist bei allen Schweregraden der Hypertonie wirksam.
Losartan
Losartan ist ein synthetisch hergestellter oraler Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT1)-Antagonist. Angiotensin II, ein starker Vasokonstriktor, ist das hauptsächliche aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet an den AT1-Rezeptor, der in vielen Geweben zu finden ist (z.B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebennieren, Nieren und Herz), und entfaltet mehrere wichtige biologische Wirkungen, einschließlich Vasokonstriktion und Freisetzung von Aldosteron. Außerdem stimuliert Angiotensin II die Proliferation glatter Muskelzellen.
Losartan hemmt selektiv den AT 1-Rezeptor. In vitro und in vivo hemmen Losartan und sein pharmakologisch aktiver Carboxylsäure-Metabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von dessen Ursprung oder vom Weg seiner Synthese.
Losartan besitzt weder eine agonistische Wirkung noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die bei der kardiovaskulären Regulation von Bedeutung sind. Losartan hemmt auch nicht ACE (Kininase II), das Enzym, das Bradykinin abbaut. Somit kommt es nicht zu einer Verstärkung bradykininvermittelter unerwünschter Wirkungen.
Während der Gabe von Losartan führt der Wegfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninbildung zum Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Eine Zunahme der PRA führt zum Anstieg von Angiotensin II im Plasma. Trotz dieser Anstiege bleiben die antihypertensive Wirkung und die Suppression der PlasmaAldosteronkonzentration erhalten, was auf eine effektive Angiotensin-II-Rezeptor-Blockade hinweist. Nach Absetzen von Losartan fielen die PRA- und Angiotensin-II-Werte innerhalb von 3 Tagen wieder auf die Ausgangswerte ab.
Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine weit größere Affinität zu dem AT1-Rezeptor als zu dem AT2-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist auf Gewichtsbasis 10- bis 40-mal wirksamer als Losartan.
In einer Studie, die speziell entwickelt wurde, um die Inzidenz von Husten bei mit Losartan behandelten und mit ACE-Hemmern behandelten Patienten zu vergleichen, war die Inzidenz von Husten bei den mit Losartan oder Hydrochlorothiazid behandelten Patienten ähnlich und signifikant niedriger als bei den mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten. Darüber hinaus war die Inzidenz von spontan angegebenem Husten in einer Metaanalyse von 16 klinischen Doppelblindstudien bei 4.131 Patienten bei den mit Losartan behandelten Patienten ähnlich (3,1%) wie bei den mit Placebo (2,6%) oder Hydrochlorothiazid (4,1%) behandelten Patienten, während die Inzidenz bei den mit ACE-Hemmern behandelten Patienten 8,8% betrug.
Bei nicht-diabetischen Hypertonikern mit Proteinurie reduzierte die Gabe von Losartan-Kalium signifikant die Proteinurie sowie die fraktionelle Ausscheidung von Albumin und IgG. Unter Losartan bleibt die glomeruläre Filtrationsrate erhalten und die Filtrationsfraktion wird reduziert. Losartan führt zu einer Abnahme der SerumHarnsäure (üblicherweise <0,4 mg/dl), die auch unter Dauertherapie anhält.
Losartan hat keine Wirkung auf die autonomen Reflexe und keine anhaltende Wirkung auf das Plasma-Noradrenalin.
Bei Patienten mit linksventrikulärer Herzinsuffizienz führte Losartan in Dosen von 25 mg und 50 mg zu positiven hämodynamischen und neurohormonalen Wirkungen, die durch eine Zunahme des Herzindex und eine Abnahme des pulmonalen Kapillardrucks, des systemischen Gefäßwiderstands, des mittleren systemischen arteriellen Drucks und der Herzfrequenz sowie einer Abnahme der Aldosteron- bzw. Noradrenalin-Blutspiegel gekennzeichnet waren. Das Auftreten einer Hypotonie war bei diesen herzinsuffizienten Patienten dosisabhängig.
Hypertoniestudien
In kontrollierten klinischen Studien führte die einmal tägliche Gabe von Losartan an Patienten mit leichter bis mittelschwerer essenzieller Hypertonie zu einer statistisch signifikanten Abnahme des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Messungen des Blutdrucks 24 Stunden nach der Einnahme im Vergleich zu 5-6 Stunden nach der Einnahme zeigten eine 24 Stunden anhaltende Blutdrucksenkung; der natürliche zirkadiane Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalls betrug 70-80% der Wirkung, die 5-6 Stunden nach der Gabe beobachtet wurde.
Das Absetzen von Losartan führte bei Hypertonikern nicht zu einem abrupten Blutdruckanstieg (Rebound). Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung hatte Losartan keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz.
Losartan ist bei Männern und Frauen sowie bei jüngeren (unter 65 Jahren) und älteren Hypertonikern gleich wirksam.
LIFE-Studie
Die Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE)-Studie war eine randomisierte, dreifachblinde, aktiv kontrollierte Studie an 9.193 Hypertonikern zwischen 55 und 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Die Patienten erhielten randomisiert entweder einmal täglich 50 mg Losartan oder einmal täglich 50 mg Atenolol. Wenn der Zielblutdruck (<140/90 mm Hg) nicht erreicht wurde, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) hinzugegeben und dann bei Bedarf die Losartan- oder Atenolol-Dosis auf einmal täglich 100 mg erhöht. Falls notwendig, wurden zusätzlich andere Antihypertonika mit Ausnahme von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Betarezeptorenblockern verabreicht, um den Zielblutdruck zu erreichen.
Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre.
Der primäre Endpunkt war die Zusammensetzung aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität, gemessen als Reduktion der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. In beiden Behandlungsgruppen wurde der Blutdruck signifikant auf ähnliche Werte gesenkt. Die Behandlung mit Losartan führte bei den Patienten, die den primären zusammengesetzten Endpunkt erreichten, im Vergleich zu Atenolol zu einer Risikoreduktion um 13,0% (p=0,021, 95% Konfidenzintervall 0,77-0,98). Dies war hauptsächlich auf eine Abnahme der Schlaganfallrate zurückzuführen. Die Behandlung mit Losartan senkte das Schlaganfallrisiko im Vergleich zu Atenolol um 25% (p=0,001, 95% Konfidenzintervall 0,63-0,89). Die Rate der kardiovaskulären Todesfälle und Myokardinfarkte zeigte zwischen den Behandlungsgruppen keinen signifikanten Unterschied.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die Elektrolytrückresorption im renalen Tubulus und erhöhen direkt die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in ungefähr äquivalenten Mengen. Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid verringert das Plasmavolumen, erhöht die Plasmareninaktivität und die Aldosteronsekretion mit der Folge einer erhöhten Kalium- und Bikarbonatausscheidung über den Urin und einer Abnahme des Serum-Kaliums. Die Renin-Aldosteron-Verknüpfung wird durch Angiotensin II vermittelt, so dass die gleichzeitige Verabreichung eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten tendenziell zu einer Umkehr des Thiaziddiuretika-assoziierten Kaliumverlusts führt.
Nach oraler Gabe tritt die Diurese innerhalb von 2 Stunden ein, hat ihr Maximum nach etwa 4 Stunden und hält 6-12 Stunden an. Die antihypertensive Wirkung hält bis zu 24 Stunden an.
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET"-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D"-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE"-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Losartan
Nach oraler Gabe wird Losartan gut resorbiert und unterliegt einem First-PassMetabolismus unter Bildung eines Carboxylsäure-Metaboliten und weiterer inaktiver Metaboliten. Die systemische Bioverfügbarkeit der Losartan-Tabletten beträgt ungefähr 33%. Mittlere maximale Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten werden nach einer Stunde bzw. 3-4 Stunden erreicht. Bei gleichzeitiger Verabreichung des Arzneimittels mit einer standardisierten Mahlzeit wurde keine klinisch signifikante Wirkung auf das Plasmakonzentrationsprofil von Losartan beobachtet.
Verteilung
Losartan
Sowohl Losartan als auch sein aktiver Metabolit sind zu >99% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 Liter. Studien an Ratten zeigen, dass Losartan die Blut-Hirn-Schranke, wenn überhaupt, nur in geringem Umfang passiert.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke, und geht in die Muttermilch über.
Biotransformation
Losartan
Etwa 14% einer intravenös oder oral verabreichten Dosis von Losartan werden zu seinem aktiven Metaboliten umgewandelt. Nach oraler und intravenöser Gabe von 14C-markiertem Losartan-Kalium ist die im Plasma zirkulierende Radioaktivität vorwiegend Losartan und seinem aktiven Metaboliten zuzuschreiben. Bei etwa 1% der untersuchten Probanden war eine geringe Umwandlung von Losartan zu seinem aktiven Metaboliten festzustellen.
Zusätzlich zu dem aktiven Metaboliten werden inaktive Metaboliten gebildet, zu denen zwei Hauptmetaboliten zählen, die durch Hydroxylierung der Butylseitenkette entstehen, und ein Nebenmetabolit, ein N-2-Tetrazol-Glucuronid.
Elimination
Losartan
Die Plasma-Clearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/min bzw. 50 ml/min. Die renale Clearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten liegt bei etwa 74 ml/min bzw. 26 ml/min. Nach oraler Gabe werden etwa 4% der Dosis unverändert und etwa 6% der Dosis als aktiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden. Bei oralen Dosen von bis zu 200 mg Losartan-Kalium verhält sich die Pharmakokinetik von Losartan und seinem aktiven Metaboliten linear.
Nach oraler Gabe nehmen die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 2 bzw. 6-9 Stunden ab. Bei einer Dosierung von einmal täglich 100 mg kumulieren weder Losartan noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma.
Die Ausscheidung von Losartan und seinen Metaboliten erfolgt biliär und renal. Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Losartan werden beim Menschen etwa 35% der Radioaktivität im Urin und 58% in den Fäzes wiedergefunden.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert, sondern schnell über die Nieren ausgeschieden. Bei der Messung der Plasmaspiegel über mindestens 24 Stunden wurde eine Schwankung der Plasmahalbwertszeit zwischen 5,6 und 14,8 Stunden beobachtet. Mindestens 61% der oralen Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert ausgeschieden.
Spezielle Patientengruppen
Losartan-Hydrochlorothiazid
Bei älteren Hypertonikern unterscheiden sich die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten sowie die Resorption von Hydrochlorothiazid nicht signifikant von jenen bei jungen Hypertonikern.
Losartan
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer alkoholischer Leberzirrhose waren die Plasmaspiegel von Losartan und seinem aktiven Metaboliten nach oraler Gabe 5-bzw. 1,7-fach höher als jene, die bei jungen männlichen Probanden beobachtet werden.
Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur allgemeinen Pharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Das toxische Potenzial der Kombination aus Losartan und Hydrochlorothiazid nach oraler Gabe wurde in Studien zur chronischen Toxizität mit bis zu sechsmonatiger Dauer an Ratten und Hunden beurteilt. Die in diesen Studien mit der Kombination beobachteten Veränderungen wurden hauptsächlich durch die Losartan-Komponente hervorgerufen. Die Verabreichung der Kombination aus Losartan und Hydrochlorothiazid führte zu einer Abnahme der Erythrozytenparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einem Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs im Serum, einer Abnahme des Herzgewichts (ohne histologisches Korrelat) und gastrointestinalen Veränderungen (Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Hämorrhagien). Bei Gabe der Kombination aus Losartan und Hydrochlorothiazid an Ratten oder Kaninchen ergab sich kein Hinweis auf Teratogenität. Eine an einer leichten Zunahme überzähliger Rippen in der F1-Generation erkennbare fetale Toxizität wurde bei Ratten beobachtet, wenn weibliche Tiere vor und während der Gestation therapiert wurden. Wie auch in Studien mit Losartan allein festgestellt wurde, kam es zu unerwünschten Wirkungen an Feten und Neonaten, einschließlich renaler Toxizität oder Tod der Feten, wenn trächtigen Ratten während der späten Gestation und/oder der Laktation mit der Kombination aus Losartan und Hydrochlorothiazid behandelt wurden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Tablettenüberzug:
Hyprolose Hypromellose 6cP Titandioxid (E171)
Nur in 50 mg/12,5 mg und 100 mg/25 mg: Chinolingelb, Aluminiumsalz
6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo ist in weiß-opaken PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen erhältlich.
Packungsgrößen:
Blisterpackung: 28, 56 und 98 Filmtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Aurobindo Pharma GmbH Willy-Brandt-Allee 2 81829 München Telefon: 089/3700338-0 Telefax: 089/3700338-22
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo 50 mg/12,5 mg Filmtabletten:
79753.00. 00
Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo 100 mg/12,5 mg Filmtabletten:
79754.00. 00
Losartan-Kalium/Hydrochlorothiazid Aurobindo 100 mg/25 mg Filmtabletten:
79755.00. 00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
09.05.2012
10.
STAND DER INFORMATION
Juni 2016
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig