^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Lovagamma^®10 mg Tabletten

Wirkstoff: Lovastatin

Lovagamma^®20 mg Tabletten

Wirkstoff: Lovastatin

Lovagamma^®40 mg Tabletten

Wirkstoff: Lovastatin

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff:

1 Tablette Lovagamma^®10 mg Tablettenenthält:

10 mg Lovastatin

1 Tablette Lovagamma^®20 mg Tablettenenthält:

20 mg Lovastatin

1 Tablette Lovagamma^®40 mg Tablettenenthält:

40 mg Lovastatin

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Lovagamma^®10 mg Tabletten:

Flache runde Tabletten (lachs rosa) ohne Bruchkerbe

Lovagamma^®20 mg Tabletten:

Flache rundeckige Tabletten (hellblau) mit Bruchkerbe

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Lovagamma^®40 mg Tabletten:

Rundeckige Tabletten (hellgrün) mit Bruchkerbe

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Senkung erhöhter Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegel im Serum, wenn Diät und andere nichtpharmakologische Maßnahmen (z. B. körperliches Training und Gewichtsabnahme) alleine eine ungenügende Wirkung zeigten,

• bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie,

• bei Patienten mit kombinierter Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie, wenn die Hypercholesterinämie im Vordergrund der therapeutischen Bemühungen steht.

Hinweis

Lovagamma^® 10/20/40 mg Tabletten besitzen einen nur mäßigen Effekt auf die Triglyceride und sind nicht indiziert, wenn bei der Fettstoffwechselstörung die Hypertriglyceridämie im Vordergrund steht (z. B. Hyperlipidämie der Typen I, IV und V nach Fredrickson).

Für die Hyperlipidämie Typ III liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Vor Behandlungsbeginn mit Lovagamma^®10/20/40 mg Tablettenmüssen sekundäre Ursachen für die Hypercholesterinämie ausgeschlossen werden.

Es sollten geeignete diätetische Maßnahmen zur Senkung erhöhter Cholesterinspiegel ergriffen werden. Das Diätschema sollte auch während der Behandlung mit Lovagamma^®10/20/40 mg Tablettenfortgesetzt werden.

Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt täglich 20 mg Lovastatin mit dem Abendessen.

Bei Patienten mit milder bis mäßig schwerer Hypercholesterinämie kann die Therapie mit 10 mg Lovastatin täglich eingeleitet werden.

Wenn nötig kann die Dosis in Abständen von mindestens vier Wochen in Anpassung an die Plasma-Cholesterinkonzentration bis zu einer maximalen Dosis von 80 mg täglich erhöht werden, die als Einzeldosis oder verteilt auf zwei Dosen (mit dem Frühstück und dem Abendessen) eingenommen werden kann.

Die Dosis sollte reduziert werden, wenn die LDL-Cholesterinkonzentrationen unter 75 mg/dl (1,94 mmol/l) bzw. die Gesamtserumcholesterinkonzentrationen unter 140 mg/dl (3,6 mmol/l) fallen.

Lovastatin ist allein und in Kombination mit Gallensäuren-Ionenaustauschern (z. B. Colestyramin oder Colestipol) wirksam.

Bei gleichzeitiger Gabe von Immunsuppressiva (wie z. B. Cyclosporin), Fibraten oder Niacin sollte eine maximale Dosis von 20 mg Lovastatin pro Tag nicht überschritten werden, da das Myopathierisiko mit höheren Dosierungen wesentlich ansteigt (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen - Skelettmuskulatur).

Die Anwendung von Lovagamma^® 10/20/40 mg Tabletten wird bei Kindern derzeit nicht empfohlen, weil Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht ausreichend untersucht wurden.

Bei Patienten über 60 Jahren, die in einer kontrollierten klinischen Studie Lovastatin erhielten, schien die Wirksamkeit ähnlich der in der übrigen Patientenpopulation zu sein; es zeigte sich kein offensichtlicher Anstieg in der Häufigkeit der klinisch oder labormäßig erfassten Nebenwirkungen.

Bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz ist in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich, da Lovastatinnur in geringem Ausmaß renal eliminiert wird.

Bei Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollte die Entscheidung zur Therapie mit höheren Dosierungen als 20 mg Lovastatin pro Tag sorgfältig abgewogen werden; sofern sie als notwendig erachtet wird, ist sie mit Vorsicht durchzuführen (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen - Skelettmuskulatur).

Es konnte gezeigt werden, dass Lovastatin bei Patienten mit unkompliziertem, gut eingestelltem Diabetes mellitus (Typ I und II) und einer primären Hypercholesterinämie wirksam ist. Die Reduktion der Lipidspiegel im Plasma war vergleichbar mit der bei Patienten ohne Diabetes mellitus. Der Glukosestoffwechsel wurde nicht negativ beeinflusst.

Lovagamma^®10/20/40 mg Tablettensollen unzerkaut und mit etwas Flüssigkeit mit der Mahlzeit eingenommen werden.

In kontrollierten Versuchen war eine zum Abendessen eingenommene Tagesdosis wirksamer als die morgendliche Gabe; die erhöhte Wirkung der abendlichen Dosis wird darauf zurückgeführt, dass die Cholesterin-Biosynthese vorwiegend in der Nacht stattfindet.

Die Therapiedauer ist ärztlicherseits patientenindividuell zu bestimmen.

4.3 Gegenanzeigen

Lovagamma^®10/20/40 mg Tablettendarf nicht angewendet werden bei

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

• bestehender Lebererkrankung

• Cholestase

• unklarer und ungeklärter persistierender Erhöhung der Serum-Transaminasen

• Myopathie

• begleitender Therapie mit dem Calciumantagonisten vom Tetraloltyp Mibefradil (siehe 4.8 Nebenwirkungen)

• Schwangerschaft / Stillzeit (siehe 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust, Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Lovastatin und andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer können gelegentlich eine Myopathie hervorrufen, die sich in Muskelschmerzen oder -schwäche verbunden mit ausgeprägten Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) äußert. Diese kann in seltenen Fällen zu einer Rhabdomyolyse, einem potentiell lebensbedrohlichen Zustand, ohne oder mit sekundärem Nierenversagen bedingt durch Myoglobinurie fortschreiten.

Patienten, die eine Therapie mit Lovastatin beginnen, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen. Eine deutliche CK-Spiegel Erhöhung sowie unklare Muskelschmerzen zeigen eine Myopathie an. Die Therapie mit Lovastatin muss abgesetzt werden, wenn die Diagnose bzw. Verdachtsdiagnose einer Myopathie gestellt ist. In den meisten Fällen, in denen die Behandlung sofort abgesetzt wurde, bildeten sich die muskuläre Symptomatik und die CK-Erhöhungen zurück.

Die Inzidenz und Schwere der Myopathie können erhöht sein bei gleichzeitiger Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und Substanzen, die in Monotherapie Myopathien hervorrufen können, wie Gemfibrozil und andere Fibrate und lipidsenkende Dosen von Niacin (Nikotinsäure, 1 g/Tag). Die gemeinsame Gabe von Lovastatin und Gemfibrozil sollte aufgrund der pharmakokinetischen Interaktion vermieden werden (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Der kombinierte Einsatz von Lovastatin mit den übrigen Fibraten oder Niacin (Nikotinsäure) sollte auf Patienten mit schwerer kombinierter Hyperlipidämie und hohem kardiovaskulärem Risiko, bei denen bislang noch keine Muskelerkrankungen aufgetreten sind, beschränkt werden, wenn davon ausgegangen wird, dass der Nutzen einer weiteren Veränderung der Lipidkonzentrationen wahrscheinlich das erhöhte Risiko dieser Kombination überwiegt. Diese Kombinationstherapie sollte mit Vorsicht eingesetzt werden und die Patienten sollten streng auf eine mögliche Myotoxizität hin überwacht werden. Das Hinzufügen dieser Substanzen zu HMG-CoA-Reduktase-Hemmern erzeugt typischerweise keine zusätzliche Reduktion von LDL-Cholesterin, jedoch können weitere Reduktionen der Triglyzeride und weitere Erhöhungen von HDL-Cholesterin erreicht werden.

Zusätzlich kann das Risiko einer Myopathie bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht sein.

Lovastatin wird - wie verschiedene andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer - durch das Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Bestimmte Substanzen, die in therapeutischen Dosen starke Inhibitoren dieses Metabolismus sind, können die Plasmaspiegel und damit die Aktivität dieser HMG-CoA-Reduktase-Hemmer anheben. Dadurch kann das Risiko für eine Myopathie ansteigen. Zu diesen Substanzen gehören Immunsuppressiva einschließlich Cyclosporin, der Kalziumantagonist Mibefradil, die Azol-Antimykotika Itraconazol und Ketoconazol, die Makrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren und das Antidepressivum Nefazodon.

Ärzte, die eine Kombinationstherapie mit Lovastatin und einem der Arzneimittel erwägen, die Wechselwirkungen mit Lovastatin zeigen, sollten die potentiellen Vorteile und Risiken der Therapie abwägen und die Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Muskelschmerzen, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche überwachen, vor allem während der ersten Behandlungsmonate sowie bei Dosissteigerung eines dieser Arzneimittel. Periodische Bestimmungen der CK können erwogen werden, jedoch ist nicht sicher, dass dieses Monitoring eine Myopathie verhindern kann.

Bei gleichzeitiger Gabe von Immunsuppressiva einschließlich Cyclosporin, Fibraten oder Niacin (Nikotinsäure) sollte eine Dosis von 20 mg Lovastatin pro Tag nicht überschritten werden, da das Myopathierisiko mit höheren Dosierungen wesentlich ansteigt (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen und 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

Die gemeinsame Gabe von Lovastatin und Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren oder Nefazodon wird nicht empfohlen. Sollte keine Alternative zu einer kurzzeitigen Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin oder Clarithromycin zur Verfügung stehen, ist eine kurze Unterbrechung der Therapie mit Lovastatin in Erwägung zu ziehen, da keine unerwünschten Folgen einer kurzen Unterbrechung der langfristigen cholesterinsenkenden Therapie bekannt sind.

Ebenso sollte daher die Therapie mit Lovastatin einige Tage vor geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen unterbrochen werden.

Die gemeinsame Gabe von Lovastatin und Mibefradil ist kontraindiziert (siehe 4.3 Gegenanzeigen). Die gemeinsame Gabe mit anderen Medikamenten, die in therapeutischen Dosierungen einen starken inhibitorischen Effekt auf CYP3A4 haben, sollte vermieden werden, sofern der Nutzen einer kombinierten Therapie das Risiko nicht überwiegt.

Von den Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, hatten viele eine komplizierte medizinische Vorgeschichte. Einige von ihnen hatten bereits eine Niereninsuffizienz, zumeist bedingt durch einen lange bestehenden Diabetes mellitus. Bei diesen Patienten sollte eine Dosisanpassung mit Vorsicht durchgeführt werden.

In den ersten klinischen Studien trat bei einigen wenigen Patienten ein ausgeprägter Anstieg der Serum-Transaminasen (über das 3-fache des oberen Normalwerts) auf (gewöhnlich 3-12 Monate nach Beginn der Therapie), jedoch ohne Entwicklung einer Gelbsucht oder anderen klinischen Zeichen oder Symptomen. Es gab keine Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion. Einige dieser Patienten wiesen bereits vor Therapiebeginn abnormale Leberfunktionswerte auf und/oder konsumierten beträchtliche Mengen Alkohol. Bei denjenigen Patienten, bei denen die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte abgebrochen oder unterbrochen wurde, fielen die Transaminasenwerte danach langsam auf die Ausgangswerte ab.

Vor Beginn der Behandlung mit Lovastatin und danach in periodischen Abständen (z. B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr oder ein Jahr nach der letzten Dosiserhöhung, werden bei allen Patienten Bestimmungen der Serum-Transaminasen empfohlen. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 40 mg und mehr titriert wurden, sollte eine zusätzliche Bestimmung nach drei Monaten erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten, die während der Therapie Transaminasenanstiege entwickeln; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend wiederholt und häufiger durchgeführt werden. Sollten die Transaminasenerhöhungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie über das Dreifache der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Das Arzneimittel sollte mit besonderer Vorsicht bei denjenigen Patienten eingesetzt werden, die in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen und/oder eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte aufweisen. Eine aktive Lebererkrankung oder ungeklärte Transaminasenerhöhungen sind Kontraindikationen für die Einnahme von Lovastatin.

Unter der Therapie mit Lovastatin wurden mäßige Erhöhungen der Serum-Transaminasen beobachtet (auf weniger als den dreifachen oberen Normwert). Diese Abweichungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Lovastatin auf, waren häufig vorübergehend und nicht von irgendwelchen Symptomen begleitet; ein Abbruch der Therapie war nicht erforderlich.

Bei Patienten mit der seltenen homozygoten Form der familiären Hypercholesterinämie war die Wirksamkeit von Lovastatin herabgesetzt, möglicherweise weil bei diesen Patienten funktionsfähige LDL-Rezeptoren fehlen. Bei diesem Patientengut scheint es außerdem häufiger zu einem Anstieg der Serumtransaminasen zu kommen.

Klinische Daten geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von Lovastatin auf die Linse des menschlichen Auges. Da bei einer bestimmten Untersuchung am Hund vereinzelt Linsentrübungen beobachtet wurden, sollte vor Behandlungsbeginn mit Lovastatin eine augenärztliche Untersuchung durchgeführt werden, die in geeigneten Abständen zu wiederholen ist.

Da die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer Verabreichung an Kinder nicht ausreichend belegt ist, wird die Behandlung von Kindern mit Lovastatin nicht empfohlen.

Aufgrund des Gehaltes an Butylhydroxyanisol können bei entsprechend veranlagten Patienten Überempfindlichkeitsreaktionen in Form von Reizungen an Haut, Augen und Schleimhäuten auftreten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gemfibrozil und andere Fibrate, Niacin (Nikotinsäure) in lipidsenkenden Dosierungen ( 1 g/Tag)

Diese Medikamente erhöhen das Risiko für eine Myopathie bei gemeinsamer Gabe mit Lovastatin (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung – Skelettmuskulatur und 4.8 Nebenwirkungen).

Die gleichzeitige Verabreichung von Lovastatin und Gemfibrozil führte bei gesunden Probanden zu einer erheblichen Erhöhung der Konzentration des aktiven Metaboliten im Plasma, verglichen mit der gleichzeitigen Gabe von Plazebo und Gemfibrozil.

CYP3A4-Wechselwirkungen

Lovastatin hat keinen inhibitorischen Effekt auf CYP3A4; deshalb wird auch nicht erwartet, dass es die Plasmaspiegel anderer Medikamente, die über CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst. Lovastatin ist jedoch ein Substrat für CYP3A4. Starke Inhibitoren von CYP3A4 können das Risiko für eine Myopathie erhöhen, indem sie durch die Erhöhung des Plasmaspiegels von Lovastatin die HMG-CoA-Reduktase-inhibitorische Aktivität erhöhen. Zu diesen Inhibitoren gehören Cyclosporin, Mibefradil, Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren und Nefazodon (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung – Skelettmuskulatur und 4.8 Nebenwirkungen).

Grapefruitsaft enthält einen oder mehrere Bestandteile, die CYP3A4 hemmen und die Plasmaspiegel von Medikamenten, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen können. Die Wirkung einer normalen Menge (ein 250-ml-Glas pro Tag) ist minimal (34%-iger Anstieg des aktiven Plasmaspiegels und damit der HMG-CoA-Reduktase-hemmenden Aktivität gemessen durch die Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve) und ohne klinische Bedeutung. Jedoch kann übermäßiger Genuss (über 1 Liter pro Tag) durch Erhöhung des Plasmaspiegels von Lovastatin die HMG-CoA-Reduktase inhibitorische Aktivität erhöhen und sollte deshalb vermieden werden.

Cumarin-Derivate

Bei gleichzeitiger Gabe von Lovastatin und Cumarinderivaten kann die Prothrombinzeit verlängert sein. Bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden, sollte die Prothrombinzeit vor Therapiebeginn mit Lovagamma^® 10/20/40 mg Tabletten und danach in kürzeren Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern.

Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarinderivaten üblich sind. Das gleiche Vorgehen wird bei einer eventuell notwendigen Dosiserhöhung von Lovagamma^® 10/20/40 mg Tabletten empfohlen.

Bei gesunden Probanden wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen bei der gleichzeitigen Verabreichung von Einzelgaben von Lovastatin und Propranolol beobachtet.

Bei Patienten mit Hypercholesterinämie wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Lovastatin und Digoxin kein Einfluss auf die Digoxinplasmakonzentrationen beobachtet.

In klinischen Studien wurde Lovastatin gleichzeitig mit Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hemmern, Betablockern, Kalziumantagonisten (außer Mibefradil und Verapamil), Diuretika und nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) sowie mit Antidiabetika (Glibenclamid, Glipizid, Insulin, Chloropropamid) ohne Hinweis auf klinisch signifikante nachteilige Wechselwirkungen verabreicht.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Während der Schwangerschaft ist die Einnahme von Lovagamma^®10/20/40 mg Tabletten kontraindiziert, da Cholesterin und andere Zwischenprodukte der Cholesterinbiosynthese essentielle Bestandteile der embryonalen und fetalen Entwicklung, einschließlich der Synthese von Stereoiden und Zellmembranen sind.

Bisher liegen Erfahrungen mit ca. 100 Frauen vor, die versehentlich Lovastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor in der Schwangerschaft eingenommen hatten; diese Fallzahl ist zu gering, um eine Abschätzung des Risikos vornehmen zu können. Bei Ratten und Mäusen induzierte Lovastatin in hohen Dosierungen Skelettmissbildungen (siehe auch 5.3 Reproduktionstoxikologie).

Lovagamma^®10/20/40 mg Tabletten sollten gebährfähigen Frauen nur dann verabreicht werden, wenn bei diesen Patientinnen wirksame Maßnahmen zur Kontrazeption sichergestellt sind. Tritt während der Einnahme dieses Medikamentes trotzdem eine Schwangerschaft ein, so müssenLovagamma^®10/20/40 mg Tabletten abgesetzt werden; die Patientin ist über die möglichen Schädigungen des Embryos aufzuklären.

s. toxikologische Stellungnahme

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lovastatin oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Wegen des möglichen Risikos schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei Säuglingen, dürfen Lovagamma^®10/20/40 mg Tabletten während der Stillzeit nicht angewendet werden. Sollte eine Therapie unverzichtbar sein, ist abzustillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Lovagamma^®10/20/40 mg Tablettenhaben keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr Selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der Daten nicht abschätzbar)

In kontrollierten klinischen Studien mit Lovastatin traten folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf:

Häufig (> 1%): Blähungen, Durchfall, Verstopfung, Übelkeit, Dyspepsie, Schwindel, Verschwommensehen, Kopfschmerzen, Muskelkrämpfe, Myalgien, Hautausschlag und Bauchschmerzen.

Gelegentlich (> 0,1%) traten folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf: Müdigkeit, Juckreiz, Mundtrockenheit, Sodbrennen, Schlafstörungen wie Schlaflosigkeit und Alpträume, Geschmacksstörungen (Veränderung der Geschmacksempfindung).

Selten (> 0,01%)wurden Myopathien und Rhabdomyolysen beobachtet (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung - Skelettmuskulatur).

Unter der Therapie mit Lovastatin kann es in seltenen Fällen (> 0,01%) zum Auftreten von erektiler Dysfunktion kommen.

Selten (> 0,01%) wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: Anaphylaxie, Angioödem, Lupus-ähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, Eosinophilie, hämolytische Anämie, positive antinukleäre Antikörper und Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis, Arthralgie, Urtikaria, Asthenie, Photosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Schüttelfrost, Dyspnoe sowie allgemeines Krankheitsgefühl.

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):Gedächtnisverlust und Fälle von interstitieller Pneumopathie, vor allem unter Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4)

Zusätzlich wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet: Hepatitis, cholestatischer Ikterus, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Parästhesien, periphere Neuropathie, psychische Störungen (einschließlich Angstzustände), Alopezie, in Einzelfällen Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse.

In seltenen Fällen (> 0,01%) kam es zu einem deutlichen und länger anhaltenden Anstieg der Serum-Transaminasenwerte (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung - Leber). Über Abweichungen anderer Leberfunktionsparameter einschließlich Erhöhung der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins wurde berichtet. Über einen Anstieg der Serum-Kreatinkinase (nicht-kardiale Fraktion der CK) wurde ebenfalls berichtet; dieser ist gewöhnlich leicht und vorübergehend, nur in seltenen Fällen kam es zu einer deutlichen CK-Erhöhung.

Ein kausaler Zusammenhang mit der Therapie mit Lovastatin ist bei den folgenden gemeldeten Nebenwirkungen nicht gesichert: Pankreatitis, Stomatitis, Depressionen, Ödeme.

4.9 Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung mit Lovagamma^®10/20/40 mg Tablettensind allgemeine Kontrollen und die Überwachung der Leberfunktion angezeigt.

Bis weitere Erfahrungen vorliegen, kann eine spezifische Behandlung nicht empfohlen werden.

Zurzeit ist nicht bekannt, ob Lovastatin und seine Metaboliten dialysabel sind.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Cholesterin und Triglycerid senkende Mittel

ATC-Code: C10AA02

Lovastatin ist ein Fermentationsprodukt aus dem Bodenpilz Aspergillus terreus und die inaktive Vorstufe einer hochspezifischen Verbindung (IC50=2,7 – 11,1 nmol), welche die endogene Cholesterinsynthese hemmt.

Die biologisch aktive Form von Lovastatin entsteht unmittelbar nach der gastrointestinalen Resorption in vivo. Diese inhibiert kompetitiv die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A(HMG-CoA)-Reduktase. Die Aktivität dieses Schlüsselenzyms bestimmt die Bildung von Mevalonsäure und daher das Ausmaß der Neusynthese von Cholesterin. Die Hemmung dieses „Schrittmacher“-Enzyms der Cholesterinsynthese durch Lovastatin führt zu einer Abnahme der intrazellulären Cholesterinkonzentration.

Die Wirkung ist spezifisch; eine Hemmung anderer körpereigener Enzyme wurde bisher nicht beobachtet. Da der durch Lovastatin beeinflusste Syntheseschritt eine frühe Stufe der Cholesterin-Biosynthese betrifft, ist die Akkumulation von potenziell toxischen Steroiden nicht zu erwarten. Auch kommt es durch Lovastatin nicht zu einer Akkumulation von HMG-CoA, da dieses umgehend in Acetyl-CoA — das Schlüsselprodukt des Intermediärstoffwechsels und Ausgangspunkt zahlreicher biochemischer Reaktionen — zurückverwandelt wird.

Die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonsäure wird durch therapeutische Dosen von Lovastatin nicht vollständig verhindert, so dass genügend Mevalonsäure für körpereigene Synthesezwecke zur Verfügung steht. So konnte gezeigt werden, dass z. B. die Steroidgenese, die auf Mevalonsäure angewiesen ist, nicht beeinträchtigt wird.

Die Lithogenität der Galle wurde durch Lovastatin nicht erhöht; eine steigende Inzidenz von Gallensteinen ist nicht zu erwarten.

Das Ansprechen auf optische Reize, Nervenreizleitungsmessungen und Elektromyographie bei über 30 Patienten, die Lovastatin erhielten, zeigte keine Anzeichen einer neurotoxischen Wirkung.

Die Abnahme der intrazellulären Cholesterinkonzentration signalisiert der Zelle, dass vermehrt Cholesterin, welches im Gefäßsystem hauptsächlich in Form der LDL transportiert wird, über ein spezialisiertes Transportsystem in der Zellmembran — die LDL-Rezeptoren — von außen in die Zelle transportiert werden muss. Durch Geninduktion kommt es daher zu einer gesteigerten Neusynthese von LDL-Rezeptoren, wodurch die vermehrte Aufnahme von zirkulierenden LDL in die Zelle ermöglicht wird.

In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass durch dieses Wirkprinzip — bei dem ein physiologischer Regelmechanismus ausgenutzt wird — Lovastatin im Serum zu einem Abfall des Gesamtcholesterins sowie des LDL- und VLDL-Cholesterins führt. Es zeigte sich, dass eine Senkung der Lipidspiegel sowohl bei normalen als auch bei erhöhten Ausgangswerten auftritt und die Konzentration von Apolipoprotein B bei der Behandlung mit Lovastatin abnimmt. Da jedes LDL-Partikel nur jeweils ein Molekül Apolipoprotein B enthält und letzteres nur in geringfügigen Mengen in anderen Lipoproteinen vorkommt, kann angenommen werden, dass Lovastatin nicht nur zu einer Erniedrigung des Cholesteringehaltes, sondern auch zu einer mengenmäßigen Abnahme der LDL führt. Die cholesterinsenkende Wirkung von Lovastatin scheint überdies auch auf einer Verminderung der VLDL — der Vorstufe von LDL — zu beruhen. Zudem zeigte sich, dass das HDL-Cholesterin unter der Therapie mit Lovastatin mittelgradig ansteigt. Insgesamt resultieren aus diesen Veränderungen eine Abnahme des Verhältnisses von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und LDL- zu HDL-Cholesterin. Die Konzentration der Triglyceride nahm ab.

Die Wirksamkeit der Behandlung der Koronarsklerose mit Lovastatin wurde in drei randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien von 2 – 2,5 Jahren Dauer untersucht. Alle Patienten wiesen eine angiographisch, mittels computergestützter quantitativer Koronarangiographie (QCA) gesicherte Koronarsklerose auf.

In der ersten Studie (Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial) wurde die Wirksamkeit von Lovastatin in einer Dosierung von 20 – 80 mg täglich bei 331 Patienten (Männer und Frauen (18%) bis 70 Jahre) mit Gesamt-Cholesterinwerten zwischen 220 – 300 mg/dl (5,70 – 7,77 mmol/l) untersucht. Lovastatin verlangsamte signifikant die Progression der Atherosklerose und senkte den Anteil der Patienten mit neuen Läsionen.

In der zweiten Studie (Monitored Atherosclerosis Regression Study) wurde die Wirksamkeit von Lovastatin in einer Dosierung von 40 mg 2mal täglich bei 270 Patienten (Männer und Frauen (9%) bis 67 Jahre) mit Gesamt-Cholesterinwerten zwischen 190 – 295 mg/dl (4,92 – 7,64 mmol/l) untersucht. In der Auswertung mittels der quantitativen Koronarangiographie ergab sich bei Betrachtung aller Läsionen hinsichtlich der prozentualen Veränderung des Stenosegrades kein statistischer Unterschied zwischen Verum- und Placebogruppe (primärer Endpunkt). Die Angiogramme wurden auch einer Expertengruppe vorgelegt, die die angiographischen Veränderungen übereinstimmend mittels Global Change Score (sekundärer Endpunkt) beurteilte. Nach dieser Methode verlangsamte Lovastatin signifikant das Fortschreiten der atherosklerotischen Erkrankung insgesamt. Die Anzahl der Patienten, die eine Regression zeigten, war unter Lovastatin doppelt so hoch.

In der dritten Studie (Familial Atherosclerosis Treatment Study) wurde die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Lovastatin und Colestipol bei 98 Patienten (Männer bis 62 Jahre) mit einer hinsichtlich vaskulärer Erkrankungen positiven Familienanamnese, einem Apolipoprotein-B-Spiegel von ≥ 125 mg/dl und einem durchschnittlichen Gesamt-Cholesterin von 270 mg/dl (6,99 mmol/l) untersucht. Lovastatin und Colestipol reduzierten signifikant die Anzahl progredienter koronarer Läsionen und führten häufiger zu einer Regression.

Die Wirkung von Lovastatin auf das Fortschreiten der Atherosklerose in den Koronararterien ist durch ähnliche Befunde in einem anderen Gefäßsystem bestätigt worden. In der Asymptomatic Carotid Artery Plaque Study (ACAPS) wurde die Wirksamkeit der Therapie der Atherosklerose der Karotiden mit Lovastatin bei Patienten mit frühen asymptomatischen Karotisläsionen, ohne Anzeichen für eine KHK und einem durchschnittlichen Gesamt-Cholesterin von 235 mg/dl (6,1 mmol/l) mittels B-Mode Ultraschall bewertet. In dieser doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie wurden 919 Patienten (Männer und Frauen (48,5%) bis 79 Jahre) randomisiert vier Studiengruppen zugeteilt und mit Placebo, 10 – 40 mg Lovastatin/Tag und/oder Warfarin behandelt. Mittels Ultrasonographie wurden die Unterschiede der mittleren maximalen Intima-Media-Dicke der Karotiswand pro Patient zu Studienbeginn und nach drei Jahren in 12 untersuchten Abschnitten bestimmt. Lovastatin in Monotherapie führte verglichen mit Placebo zu einer signifikanten Regression der mittleren maximalen Intima-Media-Dicke (IMT). In der Lovastatin-Gruppe (n=460) kam es im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n=459) zu einer signifikanten Reduktion der Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (5 vs. 14) sowie zu einer signifikanten Reduktion der Gesamtmortalität (1 vs. 8).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Lovastatin ist ein Lakton, welches in vivo in der Leber umgehend hydrolysiert wird, wobei die korrespondierende Beta-Hydroxysäure entsteht. Diese ist ein hochspezifischer (IC50 = 2,7 – 11,1 nmol), kompetitiver Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase ist die Grundlage eines Testsystems zur pharmakokinetischen Bestimmung der Beta-Hydroxysäuremetaboliten (aktive Inhibitoren) und — nach basischer Hydrolyse der Proben — der Gesamtinhibitoren (der Summe aus aktiven und latenten Inhibitoren) im Plasma nach Verabreichung von Lovastatin.

Nach einer oralen Gabe von ¹⁴C-markiertem Lovastatin wurden beim Menschen 10% der Dosis mit dem Harn und 83% über die Fäzes ausgeschieden. Die 83%, die mit den Fäzes ausgeschieden werden, repräsentieren sowohl die Substanzäquivalente, die in die Galle ausgeschieden wurden, als auch die Äquivalente nicht resorbierter Substanz.

Die Resorptionsrate einer oralen Gabe von Lovastatin wurde in vier verschiedenen Tierspezies untersucht, wobei eine intravenöse Dosis als Referenzkriterium herangezogen wurde; sie beträgt nach diesen Versuchen im Mittel etwa 30%. Studien am Hund haben gezeigt, dass die Verfügbarkeit der resorbierten Substanz im großen Kreislauf durch einen ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Leber, dem primären Wirkort, limitiert wird, wobei Substanzäquivalente anschließend in die Galle sezerniert werden. In Tierstudien konnte die hohe Leberselektivität von Lovastatin gezeigt werden. Nach oraler Gabe von Lovastatin wurden in der Leber — dem Zielorgan — wesentlich höhere Konzentrationen als in den peripheren Geweben gemessen.

Sowohl Lovastatin als auch sein Beta-Hydroxysäuremetabolit sind an menschliche Plasmaproteine gebunden (> 95%). In Tierexperimenten konnte gezeigt werden, dass Lovastatin die Bluthirnschranke und die Plazentaschranke passiert. Nach Gabe von Lovastatin wurden beim Menschen folgende aktive Hauptmetaboliten im Plasma gefunden: das Beta-Hydroxysäurederivat, das 6-Hydroxy-Derivat, das 6-Hydroxy-methyl- und das 6-Exomethylenderivat. Die maximalen Plasmakonzentrationen von sowohl aktiven wie auch Gesamtinhibitoren wurden innerhalb von 2 – 4 Stunden nach Verabreichung der Dosis erreicht. Die Inhibitorkonzentrationen im Plasma zeigten eine lineare Dosisabhängigkeit bis zu einer Dosis von 120 mg Lovastatin. Bei einem einmal täglichen Verabreichungsmodus wurden Steady-State-Plasmakonzentrationen der Gesamtinhibitoren zwischen dem 2. und 3. Tag nach Therapiebeginn erreicht; sie waren im Durchschnitt 1½-mal höher als nach einer Einzeldosis. Wurde Lovastatin auf nüchternen Magen eingenommen, betrugen die Plasmakonzentrationen der aktiven Inhibitoren und Gesamtinhibitoren im Mittel etwa 2/3 derjenigen, die gemessen wurden, wenn Lovastatin unmittelbar im Anschluss an eine standardisierte Testmahlzeit verabreicht wurde.

In einer klinischen Studie zeigte sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10 –30 ml/min), dass nach Einmalgabe von Lovastatin die Plasmaspiegel der Gesamtinhibitoren etwa zweimal höher waren als bei gesunden Probanden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die wiederholte Verabreichung hoher Dosen von Lovastatin führte bei verschiedenen Tierspezies zu toxischen Effekten, die auf eine übersteigerte pharmakologische Wirkung zurückzuführen sind, Zielorgane waren vor allem die Leber und das ZNS. Bei Studien am Hund traten mit hohen Dosisbereich nach Gabe von Lovastatin vereinzelt Katarakte auf; auf Basis der Serumspiegel scheint jedoch ein ausreichend hoher Sicherheitsabstand zur humantherapeutischen Dosis zu bestehen.

In einer Batterie von Studien zur genetischen Toxikologie (in vitro und in-vivo) ergab sich kein Hinweis auf ein gentoxisches Potential.

In Langzeitstudien an Maus und Ratte zur Erfassung eines tumorigenen Potentials wurden nach Gabe von Lovastatin erhöhte Tumorinzidenzen beobachtet:

Spezies	Relative Exposition (im Vgl. zur humantherapeutischen) auf Basis von AUC-Leveln	beobachtete Tumoren
Ratte	2-7	Hepatozelluläre Karzinome
Maus	1-2	Papillome im squamösen (nichtglandulären) Epithel der Magenschleimhaut*
Maus	3-4	Hepatozelluläre Karzinome und Adenome
Maus	4	Pulmonale Adenome

* beim Menschen besteht die Magenschleimhaut ausschließlich aus glandulärem Epithel

Die Bedeutung dieser Befunde für die Langzeittherapie beim Menschen ist ungeklärt.

In Studien zur Reproduktionstoxikologie traten nach Verabreichung hoher Dosierungen (800 mg/kg/Tag) an Ratten und Mäusen Skelettmissbildungen bei den Feten auf. Beim Kaninchen wurden bei Dosierungen von bis zu 15 mg/kg/Tag (MTD) keine Missbildungen bei den Nachkommen beobachtet. Die Fertilität wurde beim Hund in Dosierungen von 20 mg/kg/Tag beeinträchtigt, eine Fertilitätsstudie an der Ratte verlief hingegen negativ.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lovagamma^® 10 mg Tabletten:

Vorverkleisterte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Butylhydroxyanisol (Ph. Eur.), Eisenoxidhydrat (E172), Eisen(III)-oxid (E172), Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Lovagamma^® 20 mg Tabletten:

Vorverkleisterte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Butylhydroxyanisol (Ph. Eur.), Indigocarmin (Aluminiumsalz, E132), Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Lovagamma^® 40 mg Tabletten:

Vorverkleisterte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Butylhydroxyanisol (Ph. Eur.), Indigocarmin (Aluminiumsalz, E132), Chinolingelb (Aluminiumsalz, E104), Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit von Lovagamma^®10/20/40 mg Tablettenbeträgt 3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine Angaben vorgesehen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackungen mit 10, 20, 30, 50 und 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen vermarktet.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Dieses Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Hausabfall entsorgt werden. Diese Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen.

7. Inhaber der Zulassung

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG

Calwer Str. 7

71034 Böblingen

Telefon: 07031-6204-0

Telefax: 07031-6204-31

E-Mail: info@woerwagpharma.com

8. Zulassungsnummer(n)

Lovagamma^®10 mg Tabletten: 49042.00.00

Lovagamma^®20 mg Tabletten: 49042.01.00

Lovagamma^®40 mg Tabletten: 49042.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

20.01.2003

10. Stand der Information

12/2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig