ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Lovastatin Sandoz® 10 mg Tabletten Lovastatin Sandoz® 20 mg Tabletten Lovastatin Sandoz® 40 mg Tabletten

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Lovastatin Sandoz® 10 mg Tabletten Lovastatin Sandoz® 20 mg Tabletten Lovastatin Sandoz® 40 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Lovastatin Sandoz 10 mg 1 Tablette enthält 10 mg Lovastatin.

Lovastatin Sandoz 20 mg 1 Tablette enthält 20 mg Lovastatin.

Lovastatin Sandoz 40 mg 1 Tablette enthält 40 mg Lovastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Lovastatin 10 mg Tabletten: 70,71 mg Lactose Lovastatin 20 mg Tabletten: 141,42 mg Lactose Lovastatin 40 mg Tabletten: 122,44 mg Lactose

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Lovastatin Sandoz 10 mg

hellorange, achteckige Tabletten mit einseitiger Prägung L10 und beidseitiger Bruchkerbe Lovastatin Sandoz 20 mg

hellblaue, achteckige Tabletten mit einseitiger Prägung L20 und beidseitiger Bruchkerbe Lovastatin Sandoz 40 mg

hellgrüne, achteckige Tabletten mit einseitiger Prägung L40 und beidseitiger Bruchkerbe

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Senkung erhöhter Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegel im Serum bei primärer Hypercholesterinämie in Verbindung mit diätetischen Maßnahmen, wenn Ernährungsumstellung oder andere nichtpharmakologische Maßnahmen alleine eine ungenügende Wirkung zeigten.

Zur Senkung erhöhter Plasmacholeste-rinspiegel bei kombinierter Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie, wenn die Behandlung des Plasmacholesterinspiegels im Vordergrund steht.

Zur Verhinderung des Fortschreitens einer Koronararteriensklerose bei Patienten mit erhöhten Plasmacholesterinspiegeln in Verbindung mit einer Diät.

Für die Hyperlipidämien Typ I, III, IV und V nach Fredrickson liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Vor einer Therapie mit Lovastatin sollte der Patient auf eine konventionelle cholesterinsenkende Diät umgestellt werden, die auch während der Therapie mit Lovastatin fortgesetzt werden sollte.

Hypercholesterinämie

Die übliche Anfangsdosis beträgt einmal täglich 20 mg zusammen mit dem Abendessen. Tägliche Einzeldosen zusammen mit dem Abendessen haben sich als wirksamer erwiesen als eine Dosis der gleichen Stärke zusammen mit dem Frühstück, vielleicht weil Cholesterin hauptsächlich in der Nacht synthetisiert wird. Patienten mit leichter bis mittelgradiger Hypercholesterinämie können mit einer Anfangsdosis von 10 mg Lovastatin behandelt werden. Dosisanpassungen sollten, sofern erforderlich, in Abständen von mindestens 4 Wochen erfolgen. Die Tageshöchstdosis von 80 mg kann als Einzeldosis oder auf zwei Dosen verteilt zusammen mit dem Frühstück und dem Abendessen eingenommen werden. Verteilte Dosen (d. h. zweimal täglich) scheinen etwas wirksamer zu sein als tägliche Einzeldosen.

Die Lovastatin-Dosis sollte reduziert werden, wenn der LDL-Cholesterinspiegel unter 75 mg/dl (1,94 mmol/l) bzw. der Gesamtcholesterinspiegel unter 140 mg/dl (3,6 mmol/l) fällt.

Koronararteriosklerose

In Studien zu Koronararteriosklerose, in denen Lovastatin mit oder ohne Begleitmedikation angewendet wurde, betrugen die Dosen 20 bis 80 mg täglich, gegeben als Einzeldosis oder in verteilten Dosen. In den beiden Studien, in denen Lovastatin allein zum Einsatz kam, wurde die Dosis verringert, wenn das Gesamtplasmacholesterin unter 110 mg/dl (2,85 mmol/l) bzw. das LDL-Cholesterin unter 80 mg/dl (2,1 mmol/l) gefallen war.

Begleitmedikation

Lovastatin ist allein und in Kombination mit Gallensäuren-Ionenaustauschern wirksam.

Bei Patienten, die Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil, andere Fibrate oder Niacin in lipidsenkenden Dosen (>1 g/Tag) zusammen mit Lovastatin einnehmen, sollte die Lovastatin-Dosis 20 mg/Tag nicht überschreiten. Bei Patienten, die Amiodaron oder Verapamil zusammen mit Lovastatin einnehmen, sollte die Lovastatin-Dosis 40 mg/Tag nicht überschreiten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Da Lovastatin in nur geringem Ausmaß über die Nieren ausgeschieden wird, ist eine Anpassung der Dosierung bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz nicht notwendig.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) sollte die Anwendung von höheren Dosierungen als 20 mg/Tag sorgfältig abgewogen und, sofern sie als notwendig erachtet wird, mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lovastatin bei Kindern wurde nicht untersucht. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8 und 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden

Ältere Patienten

In kontrollierten Studien mit Patienten über 60 Jahren lag die Sicherheit des Arzneimittels in derselben Größenordnung wie in der Durchschnittspopulation; weder in klinischen Untersuchungen noch in

Labortests wurde bei den Patienten eine Zunahme der Nebenwirkungen beobachtet.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels

•    Aktive Lebererkrankungen oder unerklärliche anhaltende Erhöhung der Serumtransaminasen

•    Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

•    Gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Proteasehemmern, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) (siehe Abschnitt 4.5)

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer auch ruft Lovastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit oder -schwäche verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) über das 10-fache des oberen Normwertes äußert. In manchen Fällen manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen infolge einer Myoglobinausscheidung im Harn, die selten tödlich endet. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität im Plasma erhöht.

•    Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Lovastatin mit den folgenden Substanzen erhöht:

Starke CYP3A4-Inhibitoren, wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer oder Nefazodon, insbesondere bei höheren Lovastatin-Dosen

(siehe Abschnitt 4.5).

Lipidsenkende Arzneimittel, die als Monotherapie eine Myopathie verursachen können:

Gemfibrozil, andere Fibrate oder Niacin in lipidsenkenden Dosen (>1 g/Tag), insbesondere bei höheren Lovastatin-Dosen (siehe Abschnitt 4.5).

Andere Arzneimittel:

Ciclosporin oder Danazol, insbesondere bei höheren Lovastatin-Dosen (siehe Abschnitt 4.5).

Amiodaron oder Verapamil: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist ebenfalls erhöht, wenn entweder Amiodaron oder Verapamil zusammen mit höheren Dosen eines nahe verwandten HMG-CoA-Reduktasehemmers angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Fusidinsäure: Das Risiko einer Myopathie kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und einem nahe verwandten HMG-CoA-Reduktasehemmer erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Wie bei anderen HMG--CoA-Reduktasehemmern auch ist das Risiko für eine

Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen Studie (EXCEL) trat bei sorgfältiger Überwachung der Patienten und bei Ausschluss einiger interagierender Arzneimittel unter 4.933 Patienten, die auf täglich 20-40 mg Lovastatin über 48 Wochen randomisiert worden waren, nur ein einziger Fall von Myopathie auf; unter 1.649 Patienten, die täglich 80 mg erhielten, traten 4 Fälle auf.

Bestimmung der Kreatinkinase

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach vorangegangener körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung bestimmt werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert. Sind die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht (> das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Bestimmung nach 5 bis 7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor der Behandlung

Alle Patienten, die eine Therapie mit Lovastatin beginnen oder deren Lovastatin-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit oder -schwäche umgehend zu melden.

Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht geboten. Um einen Referenzausgangswert festzulegen, sollte in den folgenden Situationen der CK-Spiegel vor Behandlungsbeginn bestimmt werden:

•    ältere Patienten (> 70 Jahre)

•    Nierenfunktionsstörung

•    unbehandelte Hypothyreose

•    hereditäre Muskelerkrankungen    in    der eigenen    oder in der Familienanamnese

•    muskuläre Toxizität unter Behandlung mit    Statinen    oder Fibraten in der Anamnese

•    Alkoholmissbrauch.

In solchen Fällen muss das Risiko der Behandlung gegen den möglichen Nutzen abgewogen werden; eine klinische Überwachung wird empfohlen. Bei Patienten, bei denen bereits eine Muskelerkrankung unter der Behandlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einem anderen Präparat dieser Klasse nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Werte zu Beginn signifikant erhöht sind (> das 5-fache des oberen Normwertes), darf die Behandlung nicht begonnen werden.

Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder -krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung signifikant erhöht sind (> das 5-fache des oberen Normwertes), muss die Therapie abgebrochen werden. Sollten die muskulären Symptome schwerwiegend sein und tägliches Unbehagen verursachen, kann auch bei Werten von < dem 5-fachen des oberen Normwertes eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Bei Verdacht auf eine Myopathie aus anderer Ursache sollte die Therapie abgesetzt werden.

Nachdem die Symptome abgeklungen sind und sich der CK-Wert normalisiert hat, kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit dem gleichen oder einem anderen Statin in der jeweils niedrigsten Dosis und bei engmaschiger Kontrolle erwogen werden.

Die Therapie mit Lovastatin sollte einige Tage vor größeren Elektivoperationen sowie bei Auftreten eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. der Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.

Daraus folgt:

1.    Die Anwendung von Lovastatin zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmern oder Nefazodon) sollte vermieden werden. Wenn eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unvermeidbar ist, muss Lovastatin während der Behandlungsdauer abgesetzt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die in therapeutischen Dosen einen starken hemmenden Effekt auf CYP3A4 haben, sollte vermieden werden, sofern der Nutzen einer kombinierten Therapie das erhöhte Risiko nicht überwiegt.

2.    Die Lovastatin-Dosis darf bei Patienten, die gleichzeitig mit Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil, anderen Fibrate oder Niacin in lipidsenkenden Dosen (>1 g/Tag) behandelt werden,

20 mg pro Tag nicht überschreiten. Die kombinierte Anwendung von Lovastatin und Gemfibrozil sollte vermieden werden, sofern der Nutzen einer weiteren Veränderung des Lipidspiegels das erhöhte Risiko dieser Arzneimittelkombination nicht überwiegt. Der Nutzen der Anwendung von Lovastatin bei Patienten, die andere Fibrate, Niacin, Ciclosporin oder Danazol erhalten, muss sorgfältig gegen das Risiko dieser Arzneimittelkombination abgewogen werden. Der Zusatz von Fibraten oder Niacin zu Lovastatin bewirkt in der Regel eine geringfügige zusätzliche Senkung des LDL-Cholesterins, es können jedoch eine weitere Abnahme der Triglyzeride und eine weitere Erhöhung des HDL-Cholesterins erreicht werden. Die Kombination von Fibraten oder Niacin mit niedrigen Lovastatin-Dosen wurde in kleinen klinischen Kurzzeitstudien mit sorgfältiger Überwachung angewendet, ohne dass Myopathien beobachtet wurden.

3.    Bei gleichzeitiger Gabe von Amiodaron oder Verapamil sollte eine Dosis von 40 mg Lovastatin pro Tag nicht überschritten werden. Die Kombination von Lovastatin in höheren Dosen als 40 mg pro Tag und Amiodaron oder Verapamil sollte vermieden werden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt.

4.    Patienten unter Fusidinsäure und Lovastatin sollten engmaschig überwacht werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Lovastatin kann in Betracht gezogen werden.

5.    Alle Patienten, die eine Therapie mit Lovastatin beginnen oder deren Lovastatin-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit oder -schwäche umgehend zu melden. Wird eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet, sollte Lovastatin unverzüglich abgesetzt werden. Das Vorliegen dieser Symptome und/oder ein CK-Spiegel über dem 10-fachen des oberen Normwertes weist auf eine Myopathie hin. In den meisten Fällen gingen die Muskelsymptome und die CK-Erhöhung nach dem unverzüglichen Abbruch der Behandlung zurück. Bei Patienten, die eine Lovastatin-Therapie beginnen oder deren Dosis erhöht wird, können regelmäßige CK-Bestimmungen in Erwägung gezogen werden, es gibt jedoch keine Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann.

6.    Viele Patienten, die während der Behandlung mit Lovastatin eine Rhabdomyolyse entwickelten, hatten eine komplizierte medizinische Vorgeschichte mit Niereninsuffizienz, meist als Folge eines seit langem bestehenden Diabetes mellitus. Solche Patienten benötigen eine engmaschigere Überwachung. Die Therapie mit Lovastatin sollte einige Tage vor größeren Elektivoperationen sowie bei Auftreten eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. der Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI > 30kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.“

Auswirkungen auf die Leber

In frühen klinischen Studien trat bei wenigen Patienten ein deutlicher Transaminasenanstieg (über dem 3fachen des oberen Normwertes) auf. Dieser Anstieg trat normalerweise 3 bis 12 Monate nach Beginn der Therapie mit Lovastatin auf, jedoch ohne dass sich eine Gelbsucht, oder andere klinische Zeichen oder Symptome entwickelten. Es gab keine Anzeichen für eine Überempfindlichkeit. Die bei einem dieser Patienten durchgeführte Leberbiopsie ergab eine leichte fokale Hepatitis. Einige dieser Patienten hatten bereits vor der Therapie mit Lovastatin anomale Leberfunktionswerte und/oder konsumierten beträchtliche Mengen Alkohol. Bei den Patienten, einschließlich des Patienten mit der Leberbiopsie, bei denen die Therapie aufgrund erhöhter Transaminasenwerte unterbrochen oder abgesetzt wurde, gingen die Transaminasespiegel langsam auf die Ausgangswerte zurück.

In der 48 Wochen dauernden EXCEL-Studie mit 8.245 Patienten betrug die Inzidenz eines deutlichen Anstiegs (über das 3-fache des oberen Normwertes) der Serumtransaminasen bei aufeinander folgenden Untersuchungen 0,1 % für Placebo sowie 0,1 % bei 20 mg/Tag, 0,9 % bei 40 mg/Tag und 1,5 % bei 80 mg/Tag für Lovastatin.

Es wird empfohlen, bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung, oder wenn dies anderweitig klinisch angezeigt ist, vor Beginn der Behandlung Leberfunktionstests durchzuführen. Es wird empfohlen, die Leberfunktionstests bei allen Patienten, die täglich 40 mg oder darüber einnehmen sollen, vor Behandlungsbeginn durchzuführen und danach, wenn es klinisch angezeigt ist.

Bei einem Anstieg der Serumtransaminasen auf über das 3-fache des oberen Normwertes ist das potenzielle Risiko, das mit der Fortsetzung der Lovastatin-Therapie einhergeht, gegen den zu erwartenden Nutzen abzuwägen. Die Transaminasenbestimmung sollte unverzüglich wiederholt werden; wenn diese Erhöhungen andauern oder fortschreiten, sollte das Medikament abgesetzt werden.

Wie bei anderen lipidsenkenden Substanzen auch wurde während der Therapie mit Lovastatin über eine mäßige Erhöhung der Serumtransaminasen (weniger als das 3-fache des oberen Normwertes) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Abweichungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Lovastatin auf, waren gewöhnlich vorübergehend und gingen nicht mit Symptomen einher. Eine Unterbrechung der Therapie war nicht erforderlich.

Das Arzneimittel sollte bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder eine Lebererkrankung in der Anamnese aufweisen, mit Vorsicht angewendet werden. Eine aktive Lebererkrankung oder ein unerklärlicher dauerhafter Anstieg der Serumtransaminasen stellt eine Kontraindikation für die Anwendung von Lovastatin dar (siehe Abschnitt 4.3).

Augenuntersuchungen

Auch ohne eine medikamentöse Behandlung können vermehrt altersbedingte Trübungen der Augenlinse auftreten. Langzeitdaten aus klinischen Studien ergeben keine Hinweise auf eine unerwünschte Wirkung von Lovastatin auf die menschliche Linse.

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Kinder und Jugendliche

In begrenzten kontrollierten Studien (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1) zeigten sich keine erkennbaren Auswirkungen weder auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung der männlichen Jugendlichen noch auf die Dauer des Menstruationszyklus der weiblichen Jugendlichen. Weibliche Jugendliche sollten dahingehend beraten werden, während der Lovastatin-Therapie geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6). Lovastatin ist weder bei vorpubertären Kindern oder bei weiblichen Patienten vor der Menarche noch bei Patienten unter 10 Jahren ausreichend untersucht worden.

Ältere Patienten

In einer kontrollierten Studie mit älteren Patienten über 60 Jahren lag die Wirksamkeit des Arzneimittels in derselben Größenordnung wie in der Gesamtbevölkerung; bei den Patienten wurde weder in klinischen noch in laborchemischen Untersuchungen eine offensichtliche Zunahme anomaler Befunde beobachtet.

Homozygote familiäre Hypercholesterolämie

Bei Patienten mit der seltenen homozygoten familiären Hypercholesterolämie ist die Wirksamkeit von Lovastatin herabgesetzt, möglicherweise weil diesen Patienten funktionsfähige LDL-Rezeptoren fehlen. Bei diesen Patienten scheint es unter Lovastatin häufiger zu einem Anstieg der Serumtransaminasen (siehe Abschnitt 4.8) zu kommen.

Hypertriglyzeridämie

Lovastatin besitzt eine nur mäßig triglyzeridsenkende Wirkung und ist daher nicht angezeigt, wenn die Hypertriglyzeridämie der primäre Grund für die Behandlung ist (z. B. Hyperlipidämie Typ I, IV und V).

Bestandteile mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz,

Laktase-Mangel oder einer Glukose-Galactose-Malabsorption sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie verursachen können

Das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, erhöht sich mit der Gabe der folgenden lipidsenkenden Arzneimittel, die keine starken CYP3A4-Inhibitoren sind, jedoch als Monotherapie Myopathien verursachen können (siehe Abschnitt 4.4):

•    Gemfibrozil

•    andere Fibrate

•    Niacin (Nikotinsäure)    (>1 g/Tag).

Wechselwirkungen, die mit dem Cytochrom P450 3A4 zusammenhängen

Lovastatin hat keinen inhibitorischen Effekt auf das Cytochrom P450 3A4. Daher ist nicht zu erwarten, dass Lovastatin die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die über das Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden, beeinflusst. Lovastatin ist jedoch ein Substrat für das Cytochrom P450 3A4. Starke Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4 können das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen, indem sie während einer Lovastatin-Therapie die HMG-CoA-Reduktase-inhibitorische Aktivität im Plasma erhöhen. Zu diesen Inhibitoren gehören z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren und Nefazodon (siehe Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung/Auswirkungen auf die Muskulatur").

Die Kombination dieser starken CYP3A4-Inhibitoren ist deshalb kontraindiziert.

Wenn die Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmern und Nefazodon unvermeidbar ist, muss Lovastatin während der Behandlungsdauer abgesetzt werden.

Ciclosporin

Durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin, insbesondere bei hohen Lovastatin-Dosen, wird das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Daher sollte die Lovastatin-Dosis bei Patienten, die gleichzeitig mit Ciclosporin behandelt werden, 20 mg täglich nicht überschreiten. Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, erhöht Ciclosporin die AUC der Lovastatinsäure, was vermutlich teilweise auf die CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist.

Danazol

Durch die gleichzeitige Anwendung von Danazol und hochdosiertem Lovastatin wird das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Amiodaron und Verapamil

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron oder Verapamil und einem nahe verwandten Arzneimittel aus der Klasse der HMG-CoA-Reduktasehemmer in höheren Dosen erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Daher darf die Dosis von Lovastatin bei Patienten, die gleichzeitig mit Amiodaron oder Verapamil behandelt werden, 40 mg pro Tag nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und einem nahe verwandten HMG-CoA-Reduktasehemmer erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft enthält einen oder mehrere Bestandteile, die das Cytochrom P450 3A4 hemmen und daher die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über das Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden, erhöhen können. Der Effekt von üblichem Konsum (ein 250 ml Glas täglich) ist gering (Anstieg der aktiven Plasma-HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität um 34 %, gemessen als Fläche unter der KonzentrationsZeitkurve) und nicht von klinischer Bedeutung. Sehr hohe Mengen von Grapefruitsaft (mehr als ein Liter pro Tag) erhöhen jedoch die Plasma-HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität während einer Lovastatin-Therapie beträchtlich; daher sollten derartige Mengen vermieden werden.

Cumarinderivate

Bei gleichzeitiger Gabe von Lovastatin und Cumarinderivaten kann die Prothrombinzeit bei einigen Patienten verlängert sein. Bei mit Antikoagulantien behandelten Patienten sollte die Prothrombinzeit vor Therapiebeginn mit Lovastatin und danach in kürzeren Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte kann die Bestimmung der Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen durchgeführt werden, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarinderivaten empfohlen wird. Das gleiche Vorgehen wird bei einer Änderung der Lovastatin-Dosis empfohlen. Blutungen oder Änderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die nicht mit Antikoagulantien behandelt wurden, wurden nicht mit einer Lovastatin-Therapie in Verbindung gebracht.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Lovastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Mit Lovastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen seltene klinische Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktasehemmern vor. Eine Analyse der bisherigen Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehentlich Lovastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktasehemmer im ersten Trimester der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien gegenüber der Gesamtpopulation. Diese Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine Risikoerhöhung um das 2,5-Fache oder darüber im Vergleich zu der für die Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren Mütter Lovastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktasehemmer eingenommen hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann die Behandlung der Mutter mit Lovastatin beim Fetus die Spiegel der Mevalonsäure senken, welche als Vorstufe der Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung lipidsenkender Therapien während der Schwangerschaft im Allgemeinen kaum Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholesterinämie verbundene Langzeitrisiko haben. Aus diesen Gründen darf Lovastatin nicht von Frauen angewendet werden, die schwanger sind, beabsichtigen, schwanger zu werden, oder vermuten, schwanger zu sein. Die Behandlung muss sofort unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet ist oder definitiv ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitt 4.3). Lovastatin sollte nur bei Frauen im gebärfähigen Alter eingesetzt werden, die hoch wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lovastatin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da jedoch viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und ein mögliches Risiko für schwere Nebenwirkungen besteht, dürfen Frauen, die Lovastatin einnehmen, ihre Kinder nicht stillen.

Fertilität

Tierexperimentelle Untersuchungen haben Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Lovastatin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass nach Markteinführung in seltenen Fällen über Schwindelgefühl berichtet wurde.

4.8    Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der folgenden unerwünschten Ereignisse, die im Rahmen klinischer Studien und/oder der breiten Anwendung berichtet wurden, sind auf Basis einer Bewertung der Inzidenzraten in 2 großen, plazebokontrollierten Langzeitstudien zugeordnet worden (EXCEL mit 8.245 Patienten und AFCAPS/TexCAPS mit 6.605 Patienten). AFCAPS/TexCAPS hatte eine mittlere Studiendauer von 5,2

Jahren, EXCEL von 48 Wochen.

In AFCAPS/TexCAPS wurden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse oder unerwünschte Ereignisse, die zum Studienabbruch führten, erfasst. Zusätzlich wurden Anstiege der Serum-Transaminasen und der CK erfasst. In EXCEL wurden alle unerwünschten Ereignisse erfasst.

Inzidenzraten, die für Lovastatin in diesen Studien denen von Plazebo entsprachen oder darunter lagen, und ähnliche Spontanberichte über Ereignisse, die plausibel kausal mit der Therapie in Verbindung standen, wurden unter “selten” eingeordnet.

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt gestaffelt: Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Hypersensibilitätssyndrom, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: Anaphylaxie, Angioödem, Lupus-ähnliches Syndrom, Polymyalgie rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Leukopenie, Eosinophilie, hämolytische Anämie, positive antinukleäre Antikörper, Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis, Arthralgie, Urtikaria, Asthenie, Photosensitivität, Fieber, Hitzegefühl, Schüttelfrost, Dyspnoe und Unbehagen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schlafstörungen Selten: psychische Störungen einschließlich Angst Nicht bekannt: Gedächtnisverlust, Depression, Alpträume

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerz Häufig: Parästhesie, periphere Neuropathie

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Ausnahmefälle von interstitieller Lungenerkrankung, vor allem unter Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Flatulenz, Diarrhö, Obstipation, Übelkeit, Dyspepsie, Abdominalschmerzen Häufig: Erbrechen

Gelegentlich: Mundtrockenheit, Geschmacksstörungen Selten: Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Cholestatische Gelbsucht, Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag Gelegentlich: Pruritus

Selten: Erythema multiforme, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse Alopezie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe, Myalgie Selten: Myopathie, Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: sexuelle Funktionsstörung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Ermüdung

Untersuchungen

In seltenen Fällen kam es zu einem deutlichen und anhaltenden Anstieg der Serumtransaminasen (siehe Abschnitt 4.4). Über Abweichungen anderer Leberfunktionsparameter einschließlich einer Erhöhung der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins wurde berichtet. Über einen Anstieg der SerumKreatinkinasespiegel (nicht-kardiale Fraktion der CK) wurde ebenfalls berichtet. Dieser war gewöhnlich leicht und vorübergehend; nur in seltenen Fällen kam es zu einer deutlichen CK-Erhöhung (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lovastatin (10 mg, 20 mg und 40 mg täglich) wurden bei 100 Kindern im Alter von 10-17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterolämie in 48-wöchigen kontrollierten klinischen Studien mit männlichen Jugendlichen und in einer 24-wöchigen kontrollierten klinischen Studie mit weiblichen Jugendlichen, bei denen die Menarche mindestens ein Jahr zurücklag, untersucht. Dosen über 40 mg wurden in dieser Population nicht untersucht.

Das Sicherheitsprofil von Lovastatin, das aus diesen begrenzten Studien hervorgeht ist im Allgemeinen mit dem von Erwachsenen vergleichbar, mit Ausnahme einer statistisch signifikanten Reduktion der LH Spiegel bei mit Lovastatin behandelten weiblichen Jugendlichen. Es zeigten sich keine erkennbaren Auswirkungen weder auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung der männlichen Jugendlichen noch auf die Dauer des Menstruationszyklus der weiblichen Jugendlichen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

-    Schlafstörungen, wie Schlaflosigkeit und Alpträume

-    Gedächtnisverlust

-    Störung der Sexualfunktion

-    Depressionen

-    in Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4)

-    Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker > 5.6 mmol/L, BMI > 30kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Solange keine weiteren Erfahrungen gesammelt worden sind, können keine speziellen Empfehlungen für

die Behandlung einer Überdosierung mit Lovastatin gegeben werden. Im Falle einer Überdosierung sind allgemeine therapeutische Prinzipien und die Überwachung der Leberfunktion angezeigt. Zur Zeit ist nicht bekannt, ob Lovastatin und seine Metaboliten dialysierbar sind.

Fünf gesunde Probanden erhielten bis zu 200 mg Lovastatin als Einzeldosis, ohne dass es zu klinisch signifikanten Nebenwirkungen kam. Einige Fälle einer akzidentellen Überdosierung sind bekannt; bei keinem der Patienten kam es zu außergewöhnlichen Symptomen und alle erholten sich ohne Nachwirkungen. Die maximale oral eingenommene Dosis betrug 5-6 g.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

HMG-CoA-Reduktaseinhibitor ATC-Code: C10A A02

Lovastatin ist die inaktive Laktonform der entsprechenden offenen Hydroxysäure, welche die endogene Cholesterinsynthese effektiv hemmt und somit auch den Plasma-Cholesterinspiegel senkt.

Nach der gastrointestinalen Resorption wird Lovastatin schnell hydrolisiert zur offenen Hydroxysäure, die die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase - ein Enzym, das als Katalysator für die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat fungiert - kompetitiv hemmt. Daraus resultiert die Senkung der Plasmakonzentration von Gesamt-, LDL- und VLDL-Cholesterin durch Lovastatin. Zusätzlich bewirkt Lovastatin eine mäßige Erhöhung der HDL-Cholesterinkonzentration und eine Senkung des TriglyzeridSpiegels im Plasma.

Da die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat zu Beginn der Cholesterin-Biosynthesekette stattfindet, ist die Akkumulation von potentiell toxischen Steroiden unter einer Lovastatin-Behandlung nicht zu erwarten. Weiterhin wird HMG-CoA umgehend zu Acetyl-CoA, das an vielen biosynthetischen Prozessen im Körper beteiligt ist, zurückverwandelt.

Bei der Behandlung der primären Hypercholesterinämie in Fällen, bei denen eine Diättherapie nicht ausreichend war, führte Lovastatin bei Patienten mit heterozygoter familiärer und nicht-familiärer Hypercholesterinämie und bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie, die wegen eines hohen Cholesterinspiegels behandelt wurden, zu einer effektiven Senkung des Gesamt- und LDL-Cholesterins im Plasma. Ein deutliches Ansprechen war innerhalb von 2 Wochen und ein maximales Ansprechen innerhalb von 4-6 Wochen sichtbar. Bei fortgeführter Therapie blieb der Effekt erhalten. Nach Absetzen der Lovastatin-Therapie ging der Gesamtcholesterinspiegel im Plasma auf die vor der Therapie bestehenden Spiegel zurück. Lovastatin ist allein oder in Verbindung mit gallensäurebindenden Substanzen wirksam.

Lovastatin wurde bei der Behandlung der primären Hypercholesterinämie bei Patienten mit unkompliziertem, gut eingestelltem juvenilen Diabetes (Typ 1) oder Erwachsenen-Diabetes (Typ 2) eingesetzt. Die Reduktion der Lipidspiegel im Serum war vergleichbar mit der bei Patienten ohne Diabetes. Der Glukosestoffwechsel wurde nicht negativ beeinflusst.

Die Wirksamkeit der Behandlung der Koronararteriensklerose mit Lovastatin wurde in drei randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudien von 2-2,5 Jahren Dauer bei Patienten untersucht, bei denen eine Koronararteriensklerose diagnostiziert worden war.

In einer Studie an 331 Patienten (Gesamtcholesterin im Serum 5,70-7,77 mmol/l) verlangsamte Lovastatin in einer täglichen Dosis von 20-80 mg signifikant die Progression von Läsionen und verminderte den Anteil der Patienten mit neuen Läsionen.

In einer Studie an 270 Patienten

(Gesamtcholesterin im Serum 4,92-7,64 mmol/l) verlangsamte Lovastatin in einer Dosis von zweimal täglich 40 mg signifikant das Fortschreiten der Krankheit. Auch war in der Lovastatin-Gruppe die Anzahl der Patienten, bei denen sich die Läsionen zurückbildeten, doppelt so hoch wie in der Placebo-Gruppe.

In einer Studie, die 98 Patienten einschloss (durchschnittliches Gesamtcholesterin im Serum 6,99 mmol/l), reduzierte Lovastatin zusammen mit Colestipol signifikant die Progression koronarer Läsionen und steigerte die Regression von Läsionen.

Die Wirkung von Lovastatin auf eine Arteriosklerose der Halsschlagader wurde bei 919 Patienten mit frühen asymptomatischen Läsionen der Karotis untersucht (ACAPS-Studie). Die Patienten hatten einen durchschnittlichen Gesamtcholesterinspiegel von 6,1 mmol/l und keine Anzeichen für eine koronare Herzerkrankung. Im Vergleich zu Placebo führte die Gabe von 10-40 mg Lovastatin täglich zu einer signifikanten Regression der Karotisläsionen. In der Lovastatin-Gruppe sank die Zahl der Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen um 64 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Auch die Gesamtsterblichkeit sank in der Lovastatin-Gruppe um 88 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe.

Obwohl Cholesterin eine Vorstufe aller Steroidhormone ist, hatte Lovastatin keinen Einfluss auf die Bildung von Steroiden. Die Bildung von Gallensteinen wurde durch Lovastatin nicht gefördert. Daher wird auch keine erhöhte Inzidenz von Gallensteinen erwartet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

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5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Lovastatin ist ein Laktonderivat, welches im Körper schnell zur korrespondierenden Beta-Hydroxysäure hydrolysiert wird. Diese ist ein effektiver Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase.

Resorption

Tierstudien haben gezeigt, dass oral verabreichtes Lovastatin hauptsächlich in die Leber transportiert wird, wo seine Konzentration erheblich höher ist als in anderen Geweben. Aus Studien mit Hunden geht hervor, dass die Verfügbarkeit der resorbierten Substanz im großen Kreislauf durch einen ausgeprägten First-pass-Metabolismus in der Leber - dem primären Wirkort - limitiert wird; von dort werden die Metaboliten in die Galle ausgeschieden. In einer Einzeldosis-Studie mit 4 Patienten mit Hypercholesterinämie wurden schätzungsweise weniger als

5 % einer oral verabreichten Lovastatin-Dosis im systemischen Kreislauf in aktiver Form wiedergefunden.

Die maximalen Plasmakonzentrationen von sowohl aktiven wie auch Gesamt-HMGCoA-Reduktaseinhibitoren wurden in den Studien innerhalb von 2-4 Stunden nach Verabreichung der Dosis erreicht. Die Inhibitorkonzentrationen im Plasma zeigten eine lineare Dosisabhängigkeit bis zu einer Dosis von 120 mg Lovastatin.

Bei einem einmal täglichen Anwendungsmodus wurden Steady-state-Plasmakonzentrationen der Gesamtinhibitoren zwischen dem Ende des 2. und dem Beginn des 3. Tages nach Therapiebeginn erreicht; sie war im Durchschnitt 1,5-mal höher als nach einer Einzeldosis. Wurde Lovastatin an Probanden auf nüchternen Magen verabreicht, betrugen sowohl die Plasmakonzentrationen der aktiven Inhibitoren und der Gesamtinhibitoren im Mittel etwa 2/3 derjenigen, die gemessen wurden, wenn Lovastatin unmittelbar im Anschluss an eine standardisierte Mahlzeit verabreicht wurde.

Verteilung

Im menschlichen Blut werden sowohl Lovastatin als auch sein Beta-Hydroxysäure-Metabolit zu mehr als 95 % an Plasmaproteine gebunden. In Tierexperimenten konnte gezeigt werden, dass Lovastatin die

Bluthirnschranke und die Plazentaschranke passiert.

Biotransformation

Die aktiven Hauptmetaboliten von Lovastatin im Plasma sind das Beta-Hydroxysäurederivat, das 6'-Hydroxy-, das 6'-Hydroxy-methyl- und das 6'-Exomethylenderivat.

Elimination

Nach einer oralen Gabe von Lovastatin wurden beim Menschen 10 % der Dosis mit dem Harn und 83 % über die Faeces ausgeschieden. Die mit den Faeces ausgeschiedene Menge umfasst sowohl die ursprünglich aus dem Darm resorbierte und über die Galle ausgeschiedene als auch die nicht resorbierte Substanz.

In einer Studie bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10-30 ml/min) waren nach Einmalgabe von Lovastatin die Plasmaspiegel der Gesamtinhibitoren etwa 2/3 höher als die entsprechende Konzentration bei gesunden Probanden.

Kinder und Jugendliche

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 132 Jungen, im Alter von 1017 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (Ausgangswert LDL-C-189 - 500 mg/dL) für 48 Wochen auf Lovastatin (n = 67) oder Placebo (n = 65) randomisiert. Die Dosierung von Lovastatin einmal täglich am Abend war 10 mg in den ersten 8 Wochen, 20 mg in den zweiten 8 Wochen und 40 mg danach. Lovastatin verringerte signifikant den durchschnittlichen Ausgangswert des Gesamt-C um 19,3%, mittlere LDL-C um 24,2% und die mittlere Apolipoprotein B Spiegel um 21%.

Ähnlich wurden in einer anderen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, 54 Mädchen im Alter von 10-17 Jahren, die mindestens ein Jahr nach der Menarche waren, mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (Ausgangswert LDL-C 160-400 mg/dl) auf Lovastatin (n = 35) oder Placebo (n = 19) für die Dauer von 24 Wochen randomisiert. Die Dosierung von Lovastatin einmal täglich am Abend war 20 mg für die ersten 4 Wochen und 40 mg danach. Lovastatin verringerte signifikant den durchschnittlichen Ausgangswert des Gesamt-C um 22,4%, mittlere LDL-C um 29,2%, und mittlere Apolipoprotein B Spiegel um 24,4% und die mittleren Triglyceridspiegel um 22,7%.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosen über 40 mg täglich bei Kindern wurden nicht untersucht. Die langfristige Wirksamkeit einer Lovastatin-Therapie in der Kindheit die Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter zu reduzieren, wurde nicht nachgewiesen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die wiederholte Verabreichung hoher Dosen von Lovastatin führte bei verschiedenen Tierspezies zu toxischen Effekten, die auf eine übersteigerte pharmakologische Wirkung zurückzuführen sind. Zielorgane waren vor allem die Leber und das ZNS. In Studien am Hund traten im hohen Dosisbereich nach Gabe von Lovastatin vereinzelt Katarakte auf; auf Basis der Serumspiegel scheint jedoch ein ausreichend hoher Sicherheitsabstand zur humantherapeutischen Dosis zu bestehen.

In einer Anzahl von Studien zur genetischen Toxikologie (in-vitro und in-vivo) ergab sich kein Hinweis auf genotoxisches Potential.

In Langzeitstudien an Maus und Ratte zur Erfassung eines tumorgenen Potentials wurden nach Gabe von Lovastatin erhöhte Tumorinzidenzen beobachtet:

Spezies	relative	beobachtete
	Exposition*	Tumoren
Ratte	2-7	hepatozelluläre Karzinome
Maus	1-2	Papillome im squamösen (nicht-

glandulären) Epithel der Magenschleimhaut**

Maus    3-4    hepatozelluläre

Karzinome und Adenome

Maus    4    pulmonale Ade

nome

* (im Vergleich zur humantherapeutischen) auf Basis von AUC-Leveln

** beim Menschen besteht die Magenschleimhaut ausschließlich aus glandulärem Epithel

Die Bedeutung dieser Befunde für die Langzeittherapie beim Menschen ist ungeklärt.

In Studien zur Reproduktionstoxikologie traten nach Verabreichung hoher Dosierungen (800 mg/kg/Tag) an Ratten und Mäuse Skelettmissbildungen bei den Feten auf. Beim Kaninchen wurden bei Dosierungen von bis zu 15 mg/kg/Tag (MTD) keine Missbildungen bei den Nachkommen beobachtet.

Die Fertilität wurde beim Hund in Dosierungen ab 20 mg/kg/Tag beeinträchtigt, eine Fertilitätsstudie an der Ratte verlief hingegen negativ.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Butylhydroxyanisol mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur.) vorverkleisterte Maisstärke

zusätzlich für Lovastatin Sandoz 10 mg:

Eisenoxidhydrat

Eisen(III)-oxid

zusätzlich für Lovastatin Sandoz 20 mg:

Indigocarmin

zusätzlich für Lovastatin Sandoz 40 mg:

Chinolingelb

Indigocarmin

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 30,50 , und 100 Tabletten in PVC-Aluminium-Blisterpackungen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 83607 Holzkirchen

8. ZULASSUNGSNUMMERN

54348.00.00

54348.01.00

54348.02.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

28. August 2002 / 11. April 2013

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig