Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bicalutamid - 1 A Pharma 150 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 150 mg Bicalutamid.

Sonstiger Bestandteil:

Jede 150 mg-Filmtablette enthält 200,66 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße, runde Filmtablette

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Bicalutamid - 1 A Pharma 150 mg Tabletten sind angezeigt entweder als alleinige Therapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom und hohem Progressionsrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Männliche Erwachsene einschließlich ältere Patienten: 1 Tablette (150 mg) 1-mal täglich mit oder ohne Nahrung.

Bicalutamid - 1 A Pharma 150 mg sollten ohne Unterbrechung für mindestens 2 Jahre oder bis zu einer Progression der Erkrankung eingenommen werden.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen kann eine erhöhte Akkumulation auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Bicalutamid oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid (siehe Abschnitt 4.5)

• Frauen sowie Kinder und Jugendliche(siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Einleitung der Behandlung sollte unter der unmittelbaren Aufsicht eines Facharztes erfolgen.

Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Vorliegende Daten weisen darauf hin, dass die Elimination bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung verlangsamt sein kann und dass dies zu einer erhöhten Akkumulation von Bicalutamid führen kann. Daher sollte Bicalutamid bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Wegen der Möglichkeit von Leberveränderungen sollten regelmäßig Leberfunktionstests in Erwägung gezogen werden. Es wird erwartet, dass die Mehrheit der Veränderungen in den ersten 6 Monaten der Bicalutamid-Therapie auftritt.

Schwere Leberveränderungen und Leberversagen wurden unter Bicalutamid selten beobachtet, über Todesfälle wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Bicalutamid-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn die Veränderungen schwer sind.

Bei Patienten, die eine objektive Progression der Erkrankung zusammen mit einem erhöhten PSA aufweisen, sollte eine Beendigung der Behandlung mit Bicalutamid in Betracht gezogen werden.

Bicalutamid hat gezeigt, dass es Cytochrom P450 (CYP 3A4) hemmt, von daher ist bei der gleichzeitigen Gabe von Arzneimitteln die überwiegend durch CYP 3A4 metabolisiert werden Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält 200,66 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechsel­wirkungen

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass (R)-Bicalutamid ein Inhibitor von CYP3A4 ist mit geringeren inhibitorischen Wirkungen auf die CYP2C9-, 2C19- und 2D6-Aktivität.

Obwohl klinische Studien mit Phenazon als Marker für die Cytochrom P450 (CYP)-Aktivität keinen Hinweis auf ein Potenzial für eine Arzneimittelwechselwirkung mit Bicalutamid ergaben, war die mittlere Midazolam-Exposition (AUC) nach gleichzeitiger Verabreichung mit Bicalutamid über 28 Tage um bis zu 80 % erhöht. Für Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite könnte ein derartiger Anstieg von Relevanz sein. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) und bei gleichzeitiger Anwendung von Bicalutamid mit Verbindungen wie Ciclosporin und Calciumantagonisten ist Vorsicht geboten. Für diese Arzneimittel kann eine Dosisreduktion erforderlich sein, insbesondere, wenn Anzeichen für verstärkte oder unerwünschte Arzneimittelwirkungen bestehen. Für Ciclosporin wird empfohlen, dass nach Beginn oder Beendigung einer Bicalutamid-Therapie die Plasmakonzentrationen und der klinische Zustand engmaschig überwacht werden.

Bei der Verordnung von Bicalutamid zusammen mit anderen Arzneimitteln, die die Arzneimitteloxidation hemmen können, wie z. B. Cimetidin und Ketoconazol, ist Vorsicht geboten. Theoretisch könnte dies zu erhöhten Plasmakonzentration von Bicalutamid führen, was theoretisch zu einem Anstieg von Nebenwirkungen führen könnte.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Bicalutamid das Cumarin-Antikoagulans Warfarin von seinen Proteinbindungstellen verdrängen kann. Es wird daher empfohlen, die Prothrombinzeit engmaschig zu überwachen, wenn eine Behandlung mit Bicalutamid bei Patienten begonnen wird, die bereits Cumarin-Antikoagulantien erhalten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Bicalutamid ist kontraindiziert bei Frauen und darf schwangeren Frauen oder stillenden Müttern nicht verabreicht werden.

Fertilität

Eine reversible Beeinträchtigung der männlichen Fertilität wurde in Tierstudien beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Von einer eingeschränkten Fertilität oder Infertilität sollte bei Männern für eine gewisse Zeitdauer ausgegangen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass Bicalutamid die Fähigkeit von Patienten Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen beeinträchtigt.

Es sollte jedoch beachtet werden, dass gelegentlich Schwindel und Somnolenz auftreten können. Betroffene Patienten sollten Vorsicht walten lassen.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen werden in diesem Abschnitt wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Häufigkeit von Nebenwirkungen

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Häufig	Anämie
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich	Überempfindlichkeit, Angioödem und Urtikaria
Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen	Häufig	verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen	Häufig	verminderte Libido, Depression
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Schwindel, Somnolenz
Gefäßerkrankungen	Häufig	Hitzewallungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich	Interstitielle Lungenerkrankung1 (über Todesfälle wurde berichtet)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	Bauchschmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, Blähungen, Übelkeit
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig	Hepatotoxizität, Gelbsucht, Hypertransaminasämie2
	Selten	Leberversagen3 (über Todesfälle wurde berichtet)
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig	Ausschlag
	Häufig	Alopezie, Hirsutismus/erneu­tes Haarwachstum, trockene Haut4, Pruritus
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig	Hämaturie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Sehr häufig	Gynäkomastie und Spannungsgefühl der Brust5
	Häufig	erektile Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Asthenie
	Häufig	Brustschmerzen, Ödeme
Untersuchungen	Häufig	Gewichtszunahme

¹ Gelistet als Nebenwirkung nach Überprüfung der Daten nach Markteinführung. Die Häufigkeit wurde ermittelt aus der Häufigkeit des Auftretens einer interstitiellen Pneumonie während der randomisierten Behandlungsdauer in den 150 mg EPC-Studien.

² Leberveränderungen sind selten schwerwiegend, waren häufig vorübergehend und verschwanden oder besserten sich bei fortgesetzter Behandlung oder nach Beendigung der Therapie (siehe Abschnitt 4.4).

³ Gelistet als Nebenwirkung nach Überprüfung der Daten nach Markteinführung. Die Häufigkeit wurde ermittelt aus der Häufigkeit des Auftretens von Leberversagen bei Patienten, die eine Behandlung im Bicalutamid-Arm der offenen 150 mg EPC-Studien erhielten.

⁴ Aufgrund der in den EPC-Studien verwendeten Kodierungskonventionen, wurden Nebenwirkungen in Form von „trockener Haut“ kodiert unter dem COSTART-Begriff „Ausschlag“. Daher kann keine eigenständige Beschreibung der Häufigkeit für die 150-mg-Dosierung bestimmt werden, jedoch wird von derselben Häufigkeit wie bei der 50-mg-Dosierung ausgegangen.

⁵ Die Mehrheit der Patienten, die 150 mg Bicalutamid als Monotherapie erhalten, haben eine Gynäkomastie und/oder Brustschmerzen. In Studien wurden diese Symptome bei bis zu 5 % der Patienten als schwerwiegend erachtet. Die Gynäkomastie kann sich nach Beendigung der Therapie möglicherweise spontan nicht zurückbilden, insbesondere nach längerer Behandlung (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Zusätzlich wurde in klinischen Studien über Herzversagen (als mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkung nach Meinung der untersuchenden Ärzte, mit einer Häufigkeit von > 1 %) während der Behandlung mit Bicalutamid zusammen mit einem LHRH-Analogon berichtet. Es gibt keinen Hinweis für den kausalen Zusammenhang zur Arzneimittelgabe.

4.9 Überdosierung

Es gibt keine Erfahrungen mit Überdosierung beim Menschen. Es gibt kein spezifisches Antidot; die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen. Eine Dialyse ist nicht hilfreich, da Bicalutamid in hohem Maße an Proteine gebunden ist und nicht unverändert im Urin wiedergefunden wird. Eine allgemeine unterstützende Behandlung, einschließlich häufige Überwachung der Vitalfunktionen, ist angezeigt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormonantagonisten und verwandte Substanzen, Antiandrogene, ATC-Code: L02B B03

Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen ohne andere endokrine Aktivität. Es bindet an Androgenrezeptoren, ohne die Genexpression zu aktivieren und hemmt so die androgene Stimulation. Das Ergebnis dieser Hemmung ist die Rückbildung von Prostatatumoren. Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einem Teil der Patienten zu einem Antiandrogen-Entzugssyndrom führen.

Bicalutamid ist ein Racemat, für dessen antiandrogene Wirkung fast ausschließlich das (R)-Enantiomer verantwortlich ist.

Bicalutamid 150 mg wurde untersucht bei Patienten mit lokalisiertem (T1-T2, N0 oder NX, M0) oder lokal fortgeschrittenem (T3-T4, alle N, M0; T1-T2, N+, M0) nicht-metastasiertem Prostatakrebs in einer kombinierten Analyse von 3 Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien an 8113 Patienten, in denen Bicalutamid 150 mg als unmittelbare Hormontherapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie (vor allem externe Strahlentherapie) verabreicht wurde. Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 7,4 Jahren trat bei 27,4 % und 30,7 % aller mit Bicalutamid bzw. mit Placebo behandelten Patienten eine objektive Progression der Erkrankung auf.

Eine Verminderung des Risikos einer objektiven Progression der Erkrankung wurde bei den meisten Patientengruppen beobachtet, jedoch war diese bei den Patientengruppen mit dem höchsten Progressionsrisiko am deutlichsten. Deshalb könnte der behandelnde Arzt entscheiden, dass für einen Patienten mit geringem Progressionsrisiko, insbesondere in der adjuvanten Situation nach einer radikalen Prostatektomie, ein Aufschieben der hormonalen Therapie bis zum Auftreten von Anzeichen einer Krankheitsprogression die optimale Behandlungsstrategie ist.

Bei einer Mortalität von 22,9 % (HR=0,99; 95 % CI 0,91 bis 1,09) wurde nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 7,4 Jahren kein Unterschied hinsichtlich Gesamtüberleben beobachtet. Dennoch waren in exploratorischen Subgruppen-Analysen einige Tendenzen ersichtlich.

Die Daten hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst:

Tabelle 1. Progressionsfreies Überleben bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nach Therapie-Subgruppen

Analyse-Population	Ereignisse (%)bei Bicalutamid-Patienten	Ereignisse (%)bei Placebo-Patienten	Hazard Ratio (95%-CI)
Watchful waiting (Beobachtendes Abwarten)	193/335 (57,6)	222/322 (68,9)	0,60 (0,49 bis 0,73)
Strahlentherapie	66/161 (41,0)	86/144 (59,7)	0,56 (0,40 bis 0,78)
Radikale Prostatektomie	179/870 (20,6)	213/849 (25,1)	0,75 (0,61 bis 0,91)

Tabelle 2. Gesamtüberleben bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nach Therapie-Subgruppen

Analyse-Population	Todesfälle (%) bei Bicalutamid-Patienten	Todesfälle (%) bei Placebo-Patienten	Hazard Ratio (95%-CI)
Watchful waiting (Beobachtendes Abwarten)	164/335 (49,0)	183/322 (56,8)	0,81 (0,66 bis 1,01)
Strahlentherapie	49/161 (30,4)	61/144 (42,4)	0,65 (0,44 bis 0,95)
Radikale Prostatektomie	137/870 (15,7)	122/849 (14,4)	1,09 (0,85 bis 1,39)

Bei Patienten mit lokalisierter Erkrankung, die Bicalutamid alleine erhielten, konnte kein signifikanter Unterschied im progressionsfreien Überleben nachgewiesen werden. Bei diesen Patienten gab es einen Trend zu verminderter Überlebensdauer im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (HR=1,16; 95% CI 0,99 bis 1,37). Vor diesem Hintergrund wird das Nutzen-Risiko-Profil für die Anwendung von Bicalutamid bei dieser Patientengruppe als unvorteilhaft erachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bicalutamid wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Es gibt keinen Hinweis auf einen klinisch relevanten Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit.

Das (S)-Enantiomer wird im Verhältnis zum (R)-Enantiomer schnell eliminiert. Letzteres hat eine Plasmaeliminationshalbwertszeit von ungefähr 1 Woche.

Bei täglicher Anwendung von Bicalutamid akkumuliert das (R)-Enantiomer aufgrund seiner langen Halbwertszeit im Plasma um etwa das Zehnfache.

Bei täglicher Verabreichung von 150 mg-Dosen von Bicalutamid wurden Steady-state-Plasmakonzentrationendes (R)-Enantiomers von etwa 22 μg/ml beobachtet. Im Steady-State macht das vorwiegend wirksame (R)-Enantiomer 99 % der gesamten zirkulierenden Enantiomere aus.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften des (R)-Enantiomers werden durch das Alter. Nierenfunktionsstörungen oder leichte bis mittelschwere Leberfunktionsstörungen nicht beeinflusst. Es gibt Hinweise, dass bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung das (R)-Enantiomer langsamer aus dem Plasma eliminiert wird.

Bicalutamid ist in hohem Maße an Proteine gebunden (Racemat zu 96 %, (R)-Bicalutamid zu 99,6 %) und wird extensiv metabolisiert (durch Oxidation und Glukuronidierung); seine Metaboliten werden zu annähernd gleichen Teilen über Nieren und Galle ausgeschieden. Die Hydrolyse der Glukuronide erfolgt nach der Ausscheidung in die Galle. Verändertes Bicalutamid wird kaum im Urin gefunden.

In einer klinischen Studie betrug der Mittelwert der Konzentration von (R)-Bicalutamid im Sperma von Männern, die Bicalutamid 150 mg erhielten, 4,9 µg/ml. Die Menge an Bicalutamid, die der weiblichen Partnerin beim Sexualverkehr potenziell übertragen werden kann, ist gering und entspricht ungefähr 0,3 μg/kg. Dies liegt unter dem Wert, der erforderlich ist, um bei der Nachkommenschaft von Labortieren Veränderungen auszulösen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bicalutamid ist ein wirksames Antiandrogen und im Tierversuch ein Induktor mischfunktioneller Oxidasen. Veränderungen derZielorgane, einschließlich Tumorinduktion (Leydig-Zellen, Schilddrüse, Leber) die bei Tieren beobachtet wurden, werden auf diese Wirkung zurückgeführt. Eine Enzyminduktion wurde beim Menschen nicht beobachtet, und keiner dieser Befunde wird für die Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom als relevant erachtet. Eine Atrophie der Hodenkanälchen ist ein vorhersehbarer Klasseneffekt der Antiandrogene und wurde bei allen untersuchten Spezies beobachtet. Hodenatrophien waren 24 Wochen nach einer 12-monatigen Toxizitätsuntersuchung bei wiederholter Verabreichung an Ratten vollständig reversibel, wobei in Fortpflanzungsstudien die funktionelle Wiederherstellung 7 Wochen nach Ablauf eines 11-wöchigern Behandlungszeitraums offensichtlich war. EinZeitraum verminderter Fruchtbarkeit bzw. Unfruchtbarkeit beim Mann ist anzunehmen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Povidon K 30

Maisstärke

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Tablettenüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Polysorbat 80

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht anwendbar.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aclar//Aluminium Blister

Packungsgrößen: 10, 30, 60, 90 und 100 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

Telefon: 089 / 6138825-0

Telefax: 089 / 6138825-65

E-Mail: medwiss@1apharma.com

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

66435.00.00

9. DATUM DER ZULASSUNG

17.12.2009

10. STAND DER INFORMATION

März 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig