Document: 23.05.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 16.08.2016   Fachinformation (deutsch)
• 23.05.2014   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lysandra beta

250 Mikrogramm Norgestimat und 35 Mikrogramm Ethinylestradiol T abletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Lysandra beta sind Tabletten zum Einnehmen.

Jede Tablette enthält 250 Mikrogramm Norgestimat und 35 Mikrogramm Ethinylestradiol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 89,357 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Runde, blaue, nicht überzogene Tabletten mit einem Durchmesser von 6,4 mm mit abgeflachten Kanten und der Prägung „146" auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Orale Kontrazeption

Bei der Entscheidung, Lysandra beta zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofaktoren der einzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Lysandra beta mit dem anderer kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Dosierung

Kinder und Jugendliche

Lysandra beta ist kontraindiziert bei Mädchen die das Pubertätsalter noch nicht erreicht haben - vor Eintreten der Menarche (siehe Abschnitt 4.3).

Erwachsene

Eine Tablette wird täglich zur selben Zeit (vorzugsweise am Abend) ohne Unterbrechung für 21 Tage eingenommen, gefolgt von einem einnahmefreien Intervall von 7 Tagen. Jede nachfolgende Packung wird erst begonnen, nachdem die 7 Tage verstrichen sind. Zusätzliche Verhütungsmaßnahmen sind in diesem Fall nicht notwendig. Während der einnahmefreien Zeit kommt es gewöhnlich zur Monatsblutung, normalerweise 2 - 4 Tage nach Einnahme der letzten Tablette.

Ältere

Die Anwendung des Produktes von Frauen in der Post-Menopause ist nicht indiziert.

Art der Anwendung:

Zum Einnehmen.

Beginn der Einnahme

Mit der Einnahme wird am 1. Tag des natürlichen Monatszyklus der Frau begonnen (1. Tag der Monatsblutung).

Umstellung von einem anderen Kontrazeptivum

Wechsel von einem anderen Kombinationspräparat zur hormonellen Kontrazeption (kombiniertes orales Kontrazeptivum [KOK], Vaginalring oder transdermales Pflaster)

Die Einnahme von Lysandra beta sollte vorzugsweise am Tag nach der letzten Einnahme des vorher genommenen (der letzten wirkstoffhaltigen Tablette) KOK begonnen werden, spätestens aber am Tag nach dem üblichen tablettenfreien Intervall oder nach der letzten Placebotablette des vorher genommenen KOK. Falls ein Vaginalring oder transdermales Pflaster verwendet wurde, sollte mit der Einnahme von Lysandra beta vorzugsweise am Tag der Entfernung desselben begonnen werden, spätestens aber zum Zeitpunkt der nächsten notwendigen Anwendung.

Umstellung von einem Gestagenmonopräparat (Gestagenpille, Injektion, Implantat) oder von einem Gestagen freisetzenden Intrauterinsystem (IUS)

Die Umstellung von einer Gestagenpille kann an jedem beliebigen Tag (von einem Implantat oder IUS am Tag der Entfernung, bei einer Injektion zum nächsten Fälligkeitsdatum) erfolgen, sollte aber in all diesen Fällen während der ersten 7 Einnahmetage zusätzlich mit einer Barrieremethode kombiniert werden.

Nach einer Geburt

Nach einer vaginalen Geburt kann bei nicht-stillenden Frauen am 21. Tag nach der Geburt mit der Einnahme begonnen werden, sofern die Patientin vollständig gehfähig ist und keine Wochenbettkomplikationen vorliegen. In diesem Fall sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Maßnahmen erforderlich.

Bei einem späteren Beginn müssen während der ersten 7 Tage der Tabletteneinnahme zusätzliche Verhütungsmaßnahmen getroffen werden. Hat in der Zwischenzeit bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, muss vor Beginn der Einnahme des KOK die erste Monatsblutung abgewartet werden.

Für weitere Informationen zu stillenden Frauen, siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.6. Anwendung nach Abort

Nach einem Abort im 1. Trimenon

Mit der Einnahme kann sofort begonnen werden. In diesem Fall ist keine zusätzliche Verhütungsmethode notwendig.

Nach einer Geburt oder einem Abort im 2. Trimenon

Nach einer Geburt oder einem Abort im 2. Trimenon sollte mit der Einnahme zwischen dem 21. und 28. Tag begonnen werden. Bei einem späteren Beginn muss während der ersten 7 Tage der Tabletteneinnahme zusätzlich eine Barrieremethode verwendet werden. Hat in der Zwischenzeit bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, muss vor Beginn der Einnahme des KOK eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die erste Monatsblutung abgewartet werden.

Hinweise für stillende Frauen siehe Abschnitt 4.6.

Verschieben der Monatsblutung

Um die Monatsblutung hinauszuschieben, ist die Einnahme aus dem nächsten Blisterstreifen Lysandra beta ohne tablettenfreies Intervall fortzusetzen (die Anwenderin überspringt die tablettenfreien Tage). Die Einnahme wird wie gewohnt fortgesetzt. Während dieses Zeitraums kann es zu Durchbruchblutungen oder Schmierblutungen kommen, die kontrazeptive Wirkung ist dadurch jedoch nicht beeinträchtigt, solange keine Tabletteneinnahme ausgelassen wird.

Die Einnahme des nächsten Blisterstreifens von Lysandra beta wird nach dem üblichen 7-tägigen tablettenfreien Intervall fortgesetzt, unabhängig davon, ob die Monatsblutung bereits beendet ist oder nicht.

Reduzierte Zuverlässigkeit

Wenn Lysandra beta gemäß den Anwendungsvorschriften eingenommen wird, ist das Auftreten einer Schwangerschaft höchst unwahrscheinlich. Die Zuverlässigkeit von oralen Kontrazeptiva kann jedoch unter folgenden Umständen verringert sein:

Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme

Wird die Einnahmezeit um weniger als 12 Stunden überschritten, ist der kontrazeptive Schutz nicht beeinträchtigt.

Die Anwenderin sollte die Tablette einnehmen, sobald sie daran denkt, und die folgenden Tabletten zur gewohnten Zeit einnehmen.

Wird die Einnahmezeit um mehr als 12 Stunden überschritten, kann der kontrazeptive Schutz beeinträchtigt sein. Für das Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme gelten die folgenden zwei Grundregeln:

1.    Die Einnahme darf nie länger als 7 Tage unterbrochen werden.

2.    Eine 7-tägige, ununterbrochene Tabletteneinnahme ist erforderlich um wirkungsvoll die Hypothalamus-Hypophysen-Ovarial-Achse zu unterdrücken.

Daraus ergibt sich folgendes Vorgehen in der täglichen Praxis:

1.    Einnahmewoche

Die Anwenderin sollte die letzte vergessene Tablette einnehmen, sobald sie daran denkt, auch wenn dies bedeutet, dass sie zwei Tabletten gleichzeitig einnehmen muss. Danach setzt sie die Tabletteneinnahme zum gewohnten Zeitpunkt fort. Zusätzlich sollte während der nächsten 7 Tage eine nicht-hormonelle Verhütungsmethode (Barrieremethode), z. B. ein Kondom, angewendet werden. Hatte die Anwenderin in den 7 Tagen vor dem Auslassen einer Tablette Geschlechtsverkehr, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Je mehr Tabletten ausgelassen wurden und je geringer der Abstand zwischen Auslassung und regulärem einnahmefreien Intervall ist, desto größer ist das Risiko einer Schwangerschaft.

2.    Einnahmewoche

Die Anwenderin sollte die letzte vergessene Tablette einnehmen, sobald sie daran denkt, auch wenn dies bedeutet, dass sie zwei Tabletten gleichzeitig einnehmen muss. Danach setzt sie die Tabletteneinnahme zum gewohnten Zeitpunkt fort. Wenn die Anwenderin ihre Tabletten in den 7 Tagen vor dem ersten Auslassen einer Tablette korrekt eingenommen hat, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Vorsichtsmaßnahmen erforderlich. Wurde mehr als 1 Tablette vergessen, wird die Anwendung zusätzlicher Verhütungsmittel an den folgenden 7 Tagen empfohlen.

3.    Einnahmewoche

Aufgrund des bevorstehenden 7-tägigen einnahmefreien Intervalls besteht das Risiko, dass der volle Konzeptionsschutz nicht mehr gewährleistet ist. Eine Beeinträchtigung des Konzeptionsschutzes kann aber durch eine Anpassung des Einnahmeschemas vermieden werden. Wird eine der beiden folgenden Möglichkeiten angewendet, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Vorsichtsmaßnahmen notwendig, vorausgesetzt die Anwenderin hat ihre Tabletten in den 7 Tagen vor dem ersten Auslassen einer Tablette korrekt eingenommen. Wenn dies nicht der Fall ist, sollte die Anwenderin die erste der beiden Möglichkeiten befolgen und außerdem in den nächsten 7 Tagen zusätzliche Verhütungsmittel anwenden.

1.    Die Anwenderin sollte die letzte vergessene Tablette einnehmen, sobald sie daran denkt, auch wenn dies bedeutet, dass sie zwei Tabletten gleichzeitig einnehmen muss. Danach setzt sie die Tabletteneinnahme zum gewohnten Zeitpunkt fort. Mit der Einnahme aus der nächsten Packung wird direkt nach Aufbrauchen der aktuellen Packung begonnen, d. h., es gibt kein einnahmefreies Intervall. Es ist unwahrscheinlich, dass es bei der Anwenderin vor Aufbrauchen der zweiten Packung zu einer Abbruchblutung kommt, allerdings kann es während der Einnahme zu Schmier- oder Durchbruchblutungen kommen.

2.    2. Es ist auch möglich, die Einnahme der Tabletten aus der aktuellen Packung abzubrechen. Die Anwenderin muss dann ein einnahmefreies Intervall von bis zu 7 Tagen einlegen, einschließlich der Tage, an denen sie die Tabletteneinnahme vergessen hat. Danach wird mit der nächsten Packung begonnen.

Wenn die Anwenderin Tabletten vergessen hat und danach im ersten regulären tablettenfreien Intervall keine Entzugsblutung eingetreten ist, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Bei schweren gastrointestinalen Störungen (z. B. Erbrechen oder Durchfall) kommt es möglicherweise zur unvollständigen Resorption der Wirkstoffe und es müssen zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen ergriffen werden. Kommt es innerhalb von 3 -4 Stunden nach Tabletteneinnahme zum Erbrechen, sollte so bald wie möglich eine neue (Ersatz-)Tablette eingenommen werden. Die neue Tablette sollte wenn möglich innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt eingenommen werden. Wenn mehr als 12 Stunden vergangen sind, sollten die Empfehlungen im Abschnitt 4.2. unter "Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme" befolgt werden. Wenn das übliche Einnahmeschema nicht geändert werden soll, muss (müssen) die zusätzliche(n) Tablette(n) aus einem anderen Blisterstreifen genommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Kombinierte hormonale Kontrazeptiva (KHK) dürfen unter den folgenden Bedingungen nicht angewendet werden.

-    Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    Vorliegen einer oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

-    Venöse Thromboembolie - bestehende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Venenthrombose [TVT] oder Lungenembolie [LE])

-    Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine venöse Thromboembolie, wie z. B. APC-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden), Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel

-    Größere Operationen mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4)

-    Hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4)

-    Vorliegen einer oder Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)

-    Arterielle Thromboembolie - bestehende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z. B. Myokardinfarkt) oder Erkrankung im Prodromalstadium (z. B. Angina pectoris)

-    Zerebrovaskuläre Erkrankung - bestehender Schlaganfall, Schlaganfall oder prodromale Erkrankung (z. B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Vorgeschichte

-    Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thromboembolie, wie z. B. Hyperhomocysteinämie und AntiphospholipidAntikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans)

-    Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte

-    Hohes Risiko für eine arterielle Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4) oder eines schwerwiegenden Risikofaktors wie:

-    Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung

-    Schwere Hypertonie

-    Schwere Dyslipoproteinämie

-    Stillende Mütter bis zu 6 Wochen nach der Geburt

-    Endometriumskarzinom oder andere bekannte    oder    vermutete östrogenabhängige

Neoplasien

-    Nicht abgeklärte abnorme vaginale Blutungen

-    Komplizierte Herzklappenfehler und angeborene Herzkrankheiten (z.B. mit pulmonalem Hochdruck, Vorhofflimmern, Vorgeschichte subakuter bakterieller Endokarditits)

-    Diabetes mit Nephropathie/Retinopathie/Neuropathie oder anderen vaskulärer Beeinträchtigung oder Krankheitsdauer > 20 Jahre

-    Patientinnen, die mehr als 15 Zigaretten pro Tag rauchen und 35 Jahre oder älter sind

-    Akute oder chronische Lebererkrankungen, einschließlich Hepatitis (viral oder nonviral) oder schwere Zirrhose, oder eine entsprechende Vorgeschichte bis die Leberfunktionswerte mindestens 3 Monate wieder im Normalbereich liegen; Leberadenome oder -karzinome

-    Bekanntes oder vermutetes Mammakarzinom

-    Bestehende oder vorausgegangene Pankreatitis mit schwerer Hypertriglyzeridämie

Lysandra beta ist kontraindiziert bei Mädchen die das Pubertätsalter noch nicht erreicht haben - vor Eintreten der Menarche

Sollte eine dieser Bedingungen während der Einnahme von Lysandra beta erstmalig auftreten, sollte die Einnahme umgehend abgebrochen werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Eignung von Lysandra beta sollte mit der Frau besprochen werden, falls eine der im Folgenden aufgeführten Erkrankungen oder Risikofaktoren vorliegt.

Bei einer Verschlechterung oder dem ersten Auftreten einer dieser Erkrankungen oder Risikofaktoren ist der Anwenderin anzuraten, sich an Ihren Arzt zu wenden, um zu entscheiden, ob die Anwendung von Lysandra beta beendet werden sollte.

Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

Die Anwendung eines kombinierten hormonalen Kontrazeptivums (KHK) erhöht das Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimittel, die Levonorgestrel, Norgestimat (einschließlich Lysandra beta) oder Norethisteron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Die Entscheidung, ein Arzneimittel anzuwenden, das nicht zu denen mit dem geringsten VTE Risiko gehört, sollte nur nach einem Gespräch mit der Frau getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht: das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Lysandra beta, wie ihre vorliegenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko beeinflussen, und dass ihr Risiko für VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist. Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung eines KHK nach einer Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenommen wird.

Ungefähr 2 von 10.000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf eines Jahres eine VTE. Bei einzelnen Frauen kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrunde liegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein (siehe unten).

Es wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres ungefähr 611 von 10.000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges KHK anwenden, eine VTE erleiden.

Die derzeitige Datenlage weist darauf hin, dass das Risiko für eine VTE bei der Anwendung von Norgestimat-haltigen KHK ähnlich hoch wie bei der Anwendung von Levonorgestrel-haltigen KHK ist.

Die Anzahl an VTE pro Jahr ist niedriger als die erwartete Anzahl während der Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt.

VTE verlaufen in 1-2 % der Fälle tödlich.

Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blutgefäßen berichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Leber, Mesenterium, Nieren oder Retina.

Risikofaktoren für VTE

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von KHK kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle). Lysandra beta ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt - in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Wenn das Nutzen/Risiko-Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für VTE

Risikofaktor	Anmerkung
Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m2)	Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu. Besonders wichtig, wenn weitere Risikofaktoren vorliegen.
Längere Immobilisierung, größere Operationen, jede Operation an Beinen	In diesen Fällen ist es ratsam, die Anwendung des Pflasters/der Tablette/des

oder Hüfte, neurochirurgische Operation oder schweres Trauma Hinweis: Eine vorübergehende Immobilisierung einschließlich einer Flugreise von > 4 Stunden Dauer kann ebenfalls einen Risikofaktor für eine VTE darstellen, insbesondere bei Frauen mit weiteren Risikofaktoren.	Rings (bei einer geplanten Operation mindestens vier Wochen vorher) zu unterbrechen und erst zwei Wochen nach der kompletten Mobilisierung wieder aufzunehmen. Es ist eine andere Verhütungsmethode anzuwenden, um eine ungewollte Schwangerschaft zu verhindern. Eine antithrombotische Therapie muss erwogen werden, wenn Lysandra beta nicht vorab abgesetzt wurde.
Familiäre Vorbelastung (jede venöse Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, z. B. jünger als 50 Jahre).	Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Frau zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung eines KHKs getroffen wird.
Andere Erkrankungen, die mit einer VTE verknüpft sind.	Krebs, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisches urämisches Syndrom, chronisch entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) und Sichelzellkrankheit
Zunehmendes Alter	Insbesondere älter als 35 Jahre

Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose.

Das erhöhte Risiko einer Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6-wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zur „Schwangerschaft und Stillzeit" siehe Abschnitt 4.6).

Symptome einer VTE (tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie)

Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden. Bei einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) können folgende Symptome auftreten:

-    unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang einer Beinvene;

-    Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder

Gehen bemerkt wird,

-    Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein.

Bei einer Lungenembolie (LE) können folgende Symptome auftreten:

-    plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens;

-    plötzlich auftretender Husten möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse;

-    stechender Brustschmerz;

-    starke Benommenheit oder Schwindelgefühl;

-    schneller oder unregelmäßiger Herzschlag.

Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten") sind unspezifisch und können als häufiger vorkommende und weniger schwerwiegende Ereignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als Atemwegsinfektionen).

Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss können plötzlicher Schmerz sowie Schwellung und leicht bläuliche Verfärbung einer Extremität sein.

Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, können die Symptome von einem schmerzlosen verschwommenen Sehen bis zu einem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.

Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)

Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit einem erhöhten Risiko für arterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Ereignisse können tödlich verlaufen.

Risikofaktoren für ATE

Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen oder einen apoplektischen Insult bei Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofaktoren aufweisen (siehe Tabelle). Lysandra beta ist kontraindiziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofaktoren für eine ATE haben, die sie einem hohen Risiko für eine Arterienthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt - in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorliegen eines ungünstigen Nutzen/Risiko-Verhältnis darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für ATE

Risikofaktor	Anmerkung
Zunehmendes Alter	Insbesondere älter als 35 Jahre
Rauchen	Frauen ist anzuraten, nicht zu rauchen, wenn Sie ein KHK anwenden möchten. Frauen über 35 Jahren, die weiterhin rauchen, ist dringend zu empfehlen, eine andere Verhütungsmethode anzuwenden.
Hypertonie
Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m2)	Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu. Besonders wichtig bei Frauen mit zusätzlichen Risikofaktoren.
Familiäre Vorbelastung (jede arterielle Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, d. h. jünger als 50 Jahre).	Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Frau zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung eines KHKs getroffen wird.
Migräne	Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads der Migräne während der

	Anwendung von KHK (die einem zerebrovaskulären Ereignis vorausgehen kann) kann ein Grund für ein sofortiges Absetzen sein.
Andere Erkrankungen, die mit unerwünschten Gefäßereignissen verknüpft sind.	Diabetes mellitus, Hyperhomocysteinämie, Erkrankung der Herzklappen und Vorhofflimmern, Dyslipoproteinämie und systemischer Lupus erythematodes.

Symptome einer ATE

Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei einem apoplektischen Insult können folgende Symptome auftreten:

-    plötzliche Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders

auf einer Köperseite;

-    plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder

Koordinationsstörungen;

-    plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten;

-    plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen;

-    plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter

Ursache;

-    Verlust des Bewusstseins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin.

Bei einem Myokardinfarkt (MI) können folgende Symptome auftreten:

-    Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust,

Arm oder unterhalb des Sternums;

-    in den Rücken, Kiefer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden;

-    Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl;

-    Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl;

-    extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit;

-    schnelle oder unregelmäßige Herzschläge.

Tumoren

In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde über ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko bei Langzeitanwendung von KOKs (>5 Jahre) berichtet. Es wird aber noch immer kontrovers diskutiert, in welchem Ausmaß dieser Befund auch dem Sexualverhalten und anderen Faktoren wie einer Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV) zuzuschreiben ist.

Eine Metaanalyse basierend auf 54 epidemiologischen Studien ergab, dass Frauen, die aktuell kombinierte orale Kontrazeptiva einnehmen, ein geringfügig erhöhtes Brustkrebsrisiko (RR = 1,24) aufweisen. Dieses erhöhte Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen der kombinierten oralen Kontrazeptiva allmählich zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlich diagnostizierter Brustkrebserkrankungen bei gegenwärtigen und ehemaligen KOK-Anwenderinnen, im Verhältnis zum Gesamtrisiko für Brustkrebs gering. Diese Studien liefern keine Beweise für einen Kausalzusammenhang. Brustkrebs, der bei Frauen

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diagnostiziert wird, die schon einmal ein KOK angewendet haben, tendiert dazu klinisch weniger fortgeschritten zu sein als Krebs bei Frauen, die noch nie ein KOK angewendet haben. Die beobachtete Risikoerhöhung kann auf eine frühere Diagnose von Brustkrebs bei KOK-Anwenderinnen, auf biologische Auswirkungen des KOK oder auf eine Kombination beider Faktoren zurückzuführen sein.

In seltenen Fällen wurde bei KOK-Anwenderinnen von gutartigen und noch seltener von bösartigen Lebertumoren berichtet. In Einzelfällen führten diese Tumore zu lebensbedrohlichen intraabdominellen Blutungen. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrößerung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung bei Frauen auftreten, die KOKs einnehmen, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Bei Anwendung höher dosierter kombinierter oraler Kontrazeptiva (50 pg Ethinylestradiol) ist das Risiko für Endometrium- und Ovarialkrebs verringert. Ob dies auch auf niedriger dosierte kombinierte hormonelle Kontrazeptiva zutrifft, muss noch bestätigt werden.

Andere Erkrankungen

Die kontrazeptive Wirksamkeit kann bei Frauen mit einem Körpergewicht von 90 kg oder mehr herabgesetzt sein.

Bei Frauen mit bestehender oder familiärer Hypertriglyzeridämie kann bei Einnahme kombinierter hormoneller Kontrazeptiva ein erhöhtes Risiko für Pankreatitis bestehen.

Obwohl bei vielen KOK-Anwenderinnen ein geringer Anstieg des Blutdrucks beobachtet wurde, kommt es nur selten zu einer klinisch relevanten Blutdruckerhöhung. Nur in diesen seltenen Fällen ist ein sofortiges Absetzen des KOK gerechtfertigt.

Wenn es bei einer bereits existierenden Hypertonie und der gleichzeitigen Einnahme eines oralen Kontrazeptivums zu ständig erhöhten Blutdruckwerten oder einer signifikanten Erhöhung des Blutdrucks kommt und in diesen Fällen eine antihypertensive Therapie keine Wirkung zeigt, muss das KOK abgesetzt werden. Wenn es angemessen erscheint, kann die KOK-Einnahme wieder aufgenommen werden, sobald sich die Blutdruckwerte unter der antihypertensiven Therapie normalisiert haben.

Über ein Auftreten bzw. eine Verschlechterung folgender Erkrankungen wurde sowohl in der Schwangerschaft als auch unter KOK-Anwendung berichtet, wobei ein Zusammenhang mit der KOK-Anwendung nicht eindeutig nachgewiesen werden konnte: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus im Zusammenhang mit Cholelithiasis; Gallensteine; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Chorea minor; Herpes gestationis; durch Otosklerose bedingter Hörverlust.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene Symptome eines Angioödems auslösen oder verschlimmern.

Akute oder chronische Leberfunktionsstörungen können ein Absetzen des KOK erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionsparameter wieder normalisiert haben. Beim Wiederauftreten eines cholestatischen Pruritus, der während einer früheren Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von steroidalen Sexualhormonen aufgetreten ist, müssen KOKs abgesetzt werden.

Obwohl KOKs einen Effekt auf die periphere Insulinresistenz und Glukosetoleranz haben können, gibt es keinen Nachweis dafür, dass Diabetikerinnen, die niedrig dosierte KOKs (mit <0,05 mg Ethinylestradiol) anwenden, ihr Therapieschema ändern müssen. Dennoch sollten Frauen mit Diabetes, die KOK einnehmen, besonders während der ersten Monate der Anwendung sorgfältig überwacht werden.

Bei Anwendung von KOK wurde über eine Verschlechterung endogener Depressionen, Epilepsie, eines Morbus Crohn und Colitis ulcerosa berichtet.

Gelegentlich können Chloasmen auftreten, besonders bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Veranlagung zu Chloasma sollten daher während der der Einnahme von KOK direktes Sonnenlicht oder UV-Strahlung meiden. Ein Chloasma ist häufig nicht voll reversibel.

Ärztliche Untersuchung/Beratung

Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Lysandra beta muss eine vollständige Anamnese (inklusive Familienanamnese) erhoben und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte gemessen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Gegenanzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und arteriellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich des Risikos von Lysandra beta im Vergleich zu anderen KHK, die Symptome einer VTE und ATE, die bekannten Risikofaktoren und darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist.

Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte den gängigen Untersuchungsleitlinien entsprechen und individuell auf die Frau abgestimmt werden.

Die Anwenderinnen sind darüber aufzuklären, dass hormonale Kontrazeptiva nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

Beeinträchtigung der Wirksamkeit

Die Wirksamkeit kombinierter oraler Kontrazeptiva kann bei vergessener Tabletteneinnahme (siehe Abschnitt 4.2), bei gastrointestinalen Beschwerden (siehe Abschnitt 4.2) oder gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5) beeinträchtigt sein.

Beeinträchtigung der Zykluskontrolle

Bei allen KOKs kann es, insbesondere in den ersten Monaten der Anwendung, zu unregelmäßigen Blutungen (Schmier- bzw. Durchbruchblutungen) kommen. Daher ist eine diagnostische Abklärung unregelmäßiger Blutungen erst nach einer Anpassungsphase von ca. 3 Zyklen sinnvoll.

Persistieren die Blutungsunregelmäßigkeiten oder treten sie nach zuvor regelmäßigen Zyklen auf, müssen auch nicht hormonal bedingte Ursachen in Betracht gezogen werden. Dann sind entsprechende diagnostische Maßnahmen zum Ausschluss einer Schwangerschaft oder einer malignen Erkrankung, ggf. auch eine Kürettage, angezeigt.

Die Entzugsblutung kann bei einigen Frauen während des einnahmefreien Intervalls ausbleiben. Falls das KOK nach den in Abschnitt 4.2 angeführten Anweisungen eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wurde das kombinierte orale Kontrazeptivum vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung allerdings nicht vorschriftsmäßig eingenommen oder sind zwei Entzugsblutungen ausgeblieben, muss vor der weiteren Einnahme des KOK eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Bei einigen Anwenderinnen kann nach dem Absetzten des KOK Amenorrhö oder Oligomenorrhö auftreten, insbesondere bei Frauen mit solchen Erkrankungen in der Anamnese.

Pflanzliche Arzneimittel die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten während der Einnahme von Lysandra beta nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mögliche Reduktion der kontrazeptiven Wirksamkeit in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Einnahme anderer Arzneimittel:

Leberenzyminduzierende Arzneimittel

Arzneimittel oder pflanzliche Präparate, die Enzyme, besonders CYP3A4 induzieren, können zu erniedrigten Plasmakonzentrationen kontrazeptiver Hormone führen und die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva herabsetzen oder zu vermehrten Durchbruchblutungen führen.

Beispielsweise:

-    Barbiturate

-    Bosentan

-    Carbamazepin

-    Felbamat

-    Hydantoine

-    Primidone

-    Griseofulvin

-    Einige HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir)

-    Modafinil

-    Einige nicht-nucleoside Reverse-Transkriptase-Inhibitoren    (z.B.

Nevirapin)

-    Oxcarbazepin

-    Phenytoin

-    Rifampicin und Rifabutin

-    Johanniskraut

-    Topiramat

Nicht-enzyminduzierende Antibiotika

Unter gleichzeitiger Einnahme von Antibiotika und hormonellen Kontrazeptiva wurde über Schwangerschaften berichtet, klinisch-pharmakokinetische Studien haben jedoch keine konsistenten Auswirkungen von Antibiotika (z.B. Ampicillin und Tetrazykline) auf die Plasmakonzentrationen synthetischer Hormone gezeigt.

Resorptionsbeeinflussende Arzneimittel

Arzneimittel, die die gastrointestinale Motiliät beeinflussen, z.B. Metoclopramid, können die Hormonresorption reduzieren.

Eine Behandlung mit Aktivkohle beeinträchtigt die Resorption steroidaler Hormone. Behandlungsplanung

Frauen unter Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln oder pflanzlichen Präparaten, die in Wechselwirkung mit hormoneller Kontrazeption stehen, wird eine zuverlässige, nicht-hormonelle Verhütungsmethode empfohlen.

Bei Anwenderinnen unter Kurzzeittherapie mit Arzneimitteln oder pflanzlichen Präparaten, die in Wechselwirkung mit hormoneller Kontrazeption stehen und die die Plasmakonzentration der kontrazeptiven Hormone verringern können, kann die kontrazeptive Wirkung verringert sein. Diesen Patientinnen sollte empfohlen werden, zusätzlich zu Lysandra beta eine Barrieremethode (z.B. Kondome, Diaphragma) nach folgendem Schema anzuwenden:

-    Anwenderinnen, die leberenzyminduzierende Arzneimittel anwenden, sollten während der gleichzeitigen Einnahme der Arzneimittel sowie für 28 Tage nach Absetzten der Medikation zusätzlich zu Lysandra beta eine Barrieremethode anwenden.

-    Im Fall von Modafinil sollte die Anwendung einer Barrieremethode für 56 Tage nach Absetzen der Medikation beibehalten werden.

Wenn das Absetzen der Medikation in Woche 3 oder über den Rest der Blisterpackung hinaus stattfindet, sollte der nächste Blisterstreifen ohne einnahmefreies Intervall begonnen werden.

Einflüsse auf die Plasmakonzentrationen von anderen Arzneimitteln, die von klinischer Relevanz sein können:

Kombinierte hormonelle Kontrazeptiva können auch die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen, wenn sie gleichzeitig angewendet werden.

Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen erhöht werden können (aufgrund von CYP-Inhibition)

Zum Beispiel:

-    Ciclosporin

-    Prednisolon

-    Theophyllin

Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen reduziert werden können (aufgrund einer Induktion der Glukuronidierung)

Zum Beispiel:

-    Lamotrigin

Behandlungsplanung

Ärzten wird empfohlen die Fachinformationen der gleichzeitg verabreichten Arzneimittel zu studieren, um weitere Informationen zu Wechselwirkungen mit hormonellen Kontrazeptiva und die Notwendigkeit eventueller Dosisanpassungen zu erhalten.

Laboruntersuchungen

Die Anwendung von kontrazeptiven Steroiden kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen. Das schließt die biochemischen Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion sowie die Plasmaspiegel der (TrägerProteine, (z. B. des kortikosteroidbindenden Globulins und der Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen), die Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels und der Blutgerinnung und Fibrinolyse ein. Im Allgemeinen bleiben diese Veränderungen jedoch innerhalb des Normbereichs.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung nach einer Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Schwangerschaft

Lysandra beta ist während der Schwangerschaft nicht indiziert. Vor Abbruch der Behandlung sollte eine vermutete Schwangerschaft bestätigt werden.

Stillen

Kontrazeptive Steroide und deren Metaboliten können in die Muttermilch ausgeschieden werden.

Die Anwendung von KOKs ist kontraindiziert bei stillenden Müttern bis zu 6 Wochen nach der Entbindung (siehe Abschnitt 4.3) und sollte nur nach klinischer Risikoabwägung erfolgen bei stillenden Müttern im Zeitraum zwischen 6 Wochen und 6 Monaten nach der Entbindung (siehe Abschnitt 4.4).

Stillenden Müttern sollte empfohlen werden, keine kombinierten oralen Kontrazeptiva anzuwenden, da diese die Menge der Muttermilch reduzieren können. Stattdessen sollte eine reine Gestagenpille empfohlen werden.

Fruchtbarkeit

Norgestimat, alleine und in Kombination mit Etinylestradiol, ist ein effektiver Ovulationshemmer. Nach Beendigung der oralen kontrazeptiven Therapie sollte die Anwenderin eine Schwangerschaft mindestens bis zum ersten Durchlauf eines normalen Zyklus hinauszögern, um das Eintreten der Schwangerschaft zeitlich festlegen zu können. Während dieser Zeit sollte eine alternative Verhütungsmethode verwendet werden.

Norgestimat und Ethinylestradiol in Kombination führte bei weiblichen Ratten bei allen Dosierungen zu einer dosisabhängigen Unterdrückung der Fertilität, einer reduzierten Einnistungsfähigkeit und Streugröße und einer erhöhten fetalen Resorption. Es ist moderat wirksam im Standard-in-vivo-Prämenstruationsassay, welcher die endometrielle Proliferation in Hasen bestimmt und es blockiert wirksam die Ovulation in Ratten, Hamstern und Hasen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8 Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei Anwenderinnen von KHK wurde ein erhöhtes Risiko für arterielle und venöse thrombotische und thromboembolische Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Venenthrombose und Lungenembolie beobachtet, die in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt werden.

Einige unerwünschte Arzneimittelwirkungen die mit oralen Kontrazeptiva in Verbindung gebracht werden können eine sofortige ärztliche Behandlung und/oder den Abbruch der Anwendung erforderlich machen. Zu diesen unerwünschten Arzneimittelwirkungen gehören: Myokardinfarkt, tiefe Venenthrombosen, Lungenembolie, zerebrovaskuläre Ereignisse, Netzhautthrombose, erstmaliger Ausbruch migräneartiger Kopfschmerzen, Brustkrebs, Lebertumore (Adenome), Bluthochdruck, Angioödem, Urtikaria und Überempfindlichkeitsreaktionen.

Während angemessene diagnostische und therapeutische Maßnahmen durchgeführt werden sollte eine alternative nicht-hormonelle Verhütungsmethode gewählt werden.

Basieren auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus 5 klinischen Studien waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 10%) Kopfschmerzen (27,9%). Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung (> 10%) nach Markteinführung war Diarrhö (11,8%).

Die häufigsten Nebenwirkungen (> 10%), die im ersten Behandlungszyklus in klinischen Studien berichtet wurden, waren: Dysmenorrhö (40,4%); Übelkeit (29,1%); Metrorrhagie (26,3%); gastrointestinale Beschwerden [berichtet als Übelkeit oder Erbrechen] (24,6%) und anomale Entzugsblutung (16,9%). Die Inzidenz der meisten dieser Nebenwirkungen war im ersten Behandlungszyklus am höchsten und nahm im Laufe weiterer Behandlungszyklen ab, mit Ausnahme der Dysmenorrhö. Die höchste Inzidenz von Erbrechen trat im Behandlungszyklus 12 auf (11,8%).

Die 5 klinischen Studien (2 randomisierte, kontrollierte und 3 nicht-kontrollierte, offene Studien), die zur Evaluierung der Sicherheit von Norgestimat / Ethinylestradiol durchgeführt wurden, beinhalteten 1.891 gesunde Frauen im gebährfähigen Alter. In 3 Studien wurden die Testpersonen bis zu 24 Zyklen begleitet, in den anderen beiden Studien bis zu 12 Zyklen. Eine zusätzliche unkontrollierte Studie (n=8.331) berichtete Nebenwirkungen nach Behandlungszyklus für bis zu 24 Zyklen.

Da die Häufigkeit der Nebenwirkungen je nach Behandlungszyklus variiert, wurden die Behandlungszyklen mit der höchsten Inzidenz für die Festlegung der Häufigkeit herangezogen.

Untenstehende Tabelle umfasst alle Nebenwirkungen, die während der Anwendung von Norgestimat / Ethinylestradiol in den klinischen Studien oder nach der Markteinführung unter Norgestimat / Ethinylestradiol-haltigen Tabletten berichtet wurden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien

zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10);

gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000);

sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
häufig	Harnwegsinfektionen, vaginale Infektionen
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
gelegentlich	zervikale Dysplasie,
selten	Brustzyste
Häufigkeit nicht bekannt	Leberzelladenom, Brustkrebs, benigne Brustneoplasie, fokal noduläre Hyperplasie, Fibroadenom der Brust
Erkrankungen des Immunsystems
häufig	Hypersensitivität
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
häufig	Flüssigkeitsretention
gelegentlich	erhöhter oder verminderter Appetit, Gewichtsveränderung
selten	Appetitstörung
Häufigkeit nicht bekannt	Dyslipidämie
Psychiatrische Erkrankungen
häufig	Stimmungsschwankung, Depression, Nervosität, Insomnie
gelegentlich	Ängstlichkeit, Libidostörung
selten	Libidoverlust
Erkrankungen des Nervensystems
sehr häufig	Kopfschmerzen
häufig	Migräne, Schwindel
gelegentlich	Synkope, Parästhesie
Häufigkeit nicht bekannt	Schlaganfall, Konvulsion
Augenerkrankungen
gelegentlich	Beeinträchtigung der Sehfähigkeit, Augentrockenheit
Häufigkeit nicht bekannt	Kontaktlinsenintoleranz, vaskuläre Retinathrombose*
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
selten	Vertigo
Herzerkrankungen
gelegentlich	Palpitationen
selten	Tachykardie
Häufigkeit nicht bekannt	Herzinfarkt

Gefäßerkrankungen
gelegentlich	Thrombose, Bluthochdruck, Hitzewallung
Selten	Venöse Thromboembolie, arterielle Thromboembolie
Häufigkeit nicht bekannt	tiefe Venenthrombose*
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
gelegentlich	Dyspnoe
Häufigkeit nicht bekannt	Lungenarterienembolie*
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
sehr häufig	Gastrointestinale Beschwerden, Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit
häufig	Magen-Darm-Schmerzen, Bauchschmerzen, aufgetriebener Leib, Obstipation, Flatulenz
selten	Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
selten Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
häufig	Akne, Ausschlag
gelegentlich	Alopezie, Hirsutismus, Urtikaria, Pruritus, Erythem, Hautverfärbung
selten	Vermehrtes Schwitzen, Lichtempfindlichkeitsreaktionen
Häufigkeit nicht bekannt	Angioödem, Erythema nodosum, nächtliches Schwitzen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
häufig	Muskelspasmen, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen
gelegentlich	Myalgie
Erkrankungen der Geschlechtsorg	ane und der Brustdrüse
sehr häufig	Dysmenorrhö, Metorrhagie, anomale Entzugsblutung
häufig	Amenorrhö, genitaler Ausfluss, Brustschmerzen
gelegentlich	Sekretion aus der Brustdrüse, Brustvergrößerung, Ovarialzyste, vulvovaginale Trockenheit
selten	vaginaler Ausfluss
Häufigkeit nicht bekannt	Unterdrückte Laktation
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
häufig	Schmerzen im Brustkorb, Ödem, asthenischer Zustand
Untersuchungen
häufig	Gewichtszunahme
gelegentlich	Gewichtsabnahme

*Nebenwirkung trat in klinischen Studien nicht auf, daher kann die Häufigkeit nicht bestimmt werden. Siehe Abschnitt 4.4 für Häufigkeiten basierend auf den Standardberichtsraten für ähnliche kombinierte orale Kontrazeptiva.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Berichte über schwerwiegenden Krankheitserscheinungen bei Überdosierung vor. Mögliche Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit, Erbrechen und vaginale Blutungen. Da ein spezifisches Antidot nicht bekannt ist, sollte die Behandlung symptomatisch erfolgen.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormonelle Kontrazeptiva zur systemischen Anwendung; Gestagene und Estrogene, fixe Kombinationen

ATC-Code: G03AA11

Norgestimat / Ethinylestradiol wirken durch Gonadotrophin-Unterdrückung durch die östrogene und progesterone Wirkung von Ethinylestradiol und Norgestimat. Der primäre Wirkmechanismus ist die Hemmung der Ovulation. Die Änderungen am Gebärmutterhalsschleim, an der Eileiterbeweglichkeit und am Endometrium können jedoch ebenfalls zur Wirksamkeit des Produkts beitragen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Norgestimat und Ethinylestradiol werden nach oraler Gabe rasch resorbiert. Nach einzelner oder mehrfacher (3 Zyklen) Gabe von Norgestimat / Ethinylestradiol bleiben die Plasmakonzentrationen von Norgestimat unterhalb der Bestimmungsgrenze des Assay (0,1 ng/ml). Die Metabolite Norelgestramin und Norgestrel finden sich in messbaren Konzentrationen im Blutkreislauf und erreichen die maximale Plasmakonzentrationen ungefähr 1,5 Stunden nach Einnahme. Der Anstieg in Cmax und AUC von Norelgestramin ist in einem Dosisbereich von 0,180 zu 0,250 mg Norgestimat proportional zur Dosis.

Plasmakonzentrationen für Ethinylestradiol sind messbar innerhalb von 0,5 h nach Einnahme, maximale Konzentrationen werden ungefähr 1,2 h nach Einnahme erreicht.

Verteilung

Norelgestramin und Norgestrel werden stark an Serumproteine gebunden (> 97%), Norelgestramin wird an Albumin, aber nicht an SHBG gebunden, während Norgestrel hauptsächlich an SHBG und zu einem geringeren Ausmaß an Albumin gebunden wird. Ethinylestradiol wird stark an Serumalbumin gebunden.

Studien haben gezeigt, dass das Fehlen einer Bindung von Norelgestramin an SHBG einmalig im Vergleich mit anderen Gestagenen in oralen Kontrazeptiva ist und eine wichtige Rolle bei der Steigerung der biologischen Aktivität spielt. Im Gegensatz dazu wird Norgestrel, welches sich aus Norgestimat bildet, stark an SHBG gebunden, was seine biologische Aktivität einschränkt.

Stoffwechsel

Norgestimat wird rasch (intestinal und/oder hepatisch) über den First-passMechanismus zu Norelgestramin (Spitzenplasmakonzentrationen werden innerhalb von 2 Stunden beobachtet) und Norgestrel, beides pharmakologisch aktiven Gestagenen, metabolisiert.

Ethinylestradiol wird zu verschiedenen hydroxilierten Metaboliten und deren Glucuroniden und Sulfatkonjugaten metabolisiert.

Eliminierung

Sowohl Norelgestromin und Norgestrel, als auch Ethinylestradiol werden anschließend abgebaut und ihre Metabolite über renale und fäkale Wege eliminiert. Eliminationshalbwertzeiten im Steady-state waren 10 - 15 Stunden für Ethinylestradiol,

24,9 Stunden für Norelgestramin und 45 Stunden für Norgestrel. Nach Gabe von ¹⁴C-Norgestimat wurden 47% der Radioaktivität über den Urin und 37% über den Fäzes eliminiert.

Fließgleichgewicht (Steady State)

Nach Einnahme von 0,250 mg Norgestimat / 0,035 mg Ethinylestradiol beträgt die mittlere AUC (0-24h) im Steady State basierend auf dem nicht-SHBG gebundenen Serumkonzentrationen 18,1 h ng/ml für Norelgestromin und 3,64 h ng/ml für Norgestrel. Die AUC für Norgestrel nach Einnahme von 0,250 mg Norgestimat /

0,035 mg Ethinylestradiol entspricht der Exposition nach einer Levonorgestrel Dosis von ca. 30 pg in Kombination mit Ethinylestradiol

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht-klinische Studien zeigen keine relevanten Risiken für den Menschen zusätzlich zu denen, die bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation beschrieben sind. Diese Studien umfassten unter anderem die allgemeine Toxizität, Genotoxizität, karzinogenes Potenzial und Reproduktionstoxizität für Ethinylestradiol und Norgestimat.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose

Lactose-Monohydrat Povidon K-25 All-rac-alpha-T ocopherol Mikrokristalline Cellulose Croscarmellose-Natrium Vorverkleisterte Stärke (Mais) Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Indigocarmin, Aluminiumsalz (e 132)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen mit 21 Tabletten. Jede Blisterpackung ist in einem Folienbeutel verpackt.

Die Packungen enthalten 21, 63, 126 oder 273 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht zutreffend.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

betapharm Arzneimittel GmbH Kobelweg 95 86156 Augsburg Deutschland

Tel.: 0821 74881-0

Fax.:0821 74881-420

8.    ZULASSUNGSNUMMER

85640.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

28.01.2013

10.    STAND DER INFORMATION

April 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig