Malarone Filmtabletten

Document: 09.11.2011 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

250 mg / 100 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält:

250 mg Atovaquon,

100 mg Proguanilhydrochlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Runde, bikonvexe, rosafarbene Filmtabletten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Malarone Filmtabletten sind ein Kombinationsarzneimittel aus den Wirkstoffen Atovaquon und Proguanilhydrochlorid und sind gegenüber Blutschizonten sowie gegenüber hepatischen Schizonten von Plasmodium falciparum (Malaria tropica) wirksam.

Malarone Filmtabletten sind indiziert zur:

Prophylaxe der Malaria tropica.
Behandlung von akuter, unkomplizierter Malaria tropica.

Die Anwendung von Malarone Filmtabletten wird vor allem dann zur Prophylaxe und Behandlung von akuter, unkomplizierter Malaria tropica empfohlen, wenn Resistenzen von Plasmodium falciparum gegenüber anderen Malariamitteln bestehen können, da Malarone Filmtabletten sowohl gegen arzneimittelempfindliche als auch i. d. R. gegen arzneimittelresistente Stämme von Plasmodium falciparum wirken.

Offizielle Richtlinien und lokale Informationen über die Resistenzlage gegenüber Malariamitteln sollten beachtet werden. In den offiziellen Richtlinien sind gewöhnlich die Richtlinien der WHO und der Gesundheitsbehörden enthalten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung

Die Einnahme der Tagesdosis sollte mit einer Mahlzeit oder mit einem Milchgetränk (zur Sicherstellung maximaler Resorption) jeden Tag zur gleichen Zeit erfolgen.

Falls keine Nahrung vertragen werden kann, sollten Malarone Filmtabletten trotzdem eingenommen werden. Die systemische Verfügbarkeit von Atovaquon wird allerdings verringert sein. Kommt es innerhalb einer Stunde nach Einnahme zum Erbrechen, sollte die Einnahme wiederholt werden.

Dosierung

Prophylaxe

Die Prophylaxe sollte

24 oder 48 Stunden vor der Einreise in ein Malaria-Endemiegebiet beginnen,
während der Dauer des Aufenthaltes, der 28 Tage nicht überschreiten sollte, fortgesetzt werden,
7 Tage nach Verlassen des Gebietes fortgesetzt werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Malarone Filmtabletten wurden in Studien von bis zu 12-wöchiger Dauer bei Bewohnern von Endemiegebieten (semi-immune Personen) belegt.

Dosierung bei Erwachsenen

1 Malarone Filmtablette täglich.

Malarone Filmtabletten sind für die Malariaprophylaxe bei Personen unter 40 kg Körpergewicht nicht geeignet.

Behandlung

Dosierung bei Erwachsenen

Je 4 Malarone Filmtabletten täglich als Einzeldosis an 3 aufeinander folgenden Tagen.

Dosierung bei Kindern

11 bis 20 kg Körpergewicht: Je 1 Filmtablette täglich an 3 aufeinander folgenden Tagen.

21 bis 30 kg Körpergewicht: Je 2 Filmtabletten täglich als Einzeldosis an 3 aufeinander folgenden Tagen.

31 bis 40 kg Körpergewicht: Je 3 Filmtabletten täglich als Einzeldosis an 3 aufeinander folgenden Tagen.

mehr als 40 kg Körpergewicht: Dosierung wie für Erwachsene.

Dosierung bei älteren Personen

Eine pharmakokinetische Studie hat gezeigt, dass bei älteren Personen keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine pharmakokinetische Studie hat gezeigt, dass bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich ist. Obwohl an Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen keine Studien durchgeführt wurden, sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen vorgesehen (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollten nach Möglichkeit Alternativen zu Malarone Filmtabletten für die Behandlung der akuten Malaria tropica eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Zur Malariaprophylaxe bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion beachten Sie bitte Abschnitt 4.3.

4.3 Gegenanzeigen

Malarone Filmtabletten sind bei Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Atovaquon, Proguanilhydrochlorid oder einen der sonstigen Bestandteile kontraindiziert.

Malarone Filmtabletten sind bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) zur Prophylaxe der Malaria tropica kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Malarone Filmtabletten (250 mg Atovaquon/100 mg Proguanilhydrochlorid) zur Prophylaxe der Malaria tropica bei Personen, die weniger als 40 kg wiegen, liegen keine Daten vor.

Personen, die Malarone Filmtabletten zur Prophylaxe oder Behandlung der Malaria tropica einnehmen, sollten eine weitere Einzeldosis einnehmen, wenn sie innerhalb einer Stunde nach der Einnahme erbrechen. Im Falle einer Diarrhö sollte die Behandlung entsprechend der normalen Dosierung weitergeführt werden. Die Resorption von Atovaquon kann bei Personen mit Diarrhö oder Erbrechen vermindert sein, trotzdem war in klinischen Studien zur Malariaprophylaxe mit Malarone Filmtabletten das Auftreten von Diarrhö oder Erbrechen nicht mit einer herabgesetzten Wirksamkeit verbunden. Wie bei anderen Malariamitteln, sollte Personen mit Diarrhö oder Erbrechen geraten werden, weiterhin auf persönliche Schutzmaßnahmen (Benutzung von Repellenzien, Moskitonetze) zu achten.

Bei Patienten mit akuter Malaria tropica, die an Diarrhö oder Erbrechen leiden, sollte eine Alternativtherapie erwogen werden. Wenn Malarone Filmtabletten zur Malariabehandlung bei diesen Patienten benutzt werden, sollte die Parasitämie engmaschig überwacht werden.

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Malarone Filmtabletten (250 mg Atovaquon/100 mg Proguanilhydrochlorid) zur Behandlung der Malaria tropica bei Kindern, die weniger als 11 kg wiegen, liegen keine Daten vor.

Malarone Filmtabletten wurden nicht zur Behandlung der zerebralen Malaria oder anderer schwerer Manifestationen einer kompliziert verlaufenden Malaria einschließlich Hyperparasitämie, Lungenödem oder Nierenversagen untersucht.

Gewöhnlich tritt ein Rezidiv auf, wenn Malaria tertiana (verursacht durch Plasmodium vivax) mit Malarone allein behandelt wird. Reisende, bei denen eine intensive Exposition gegenüber Plasmodium vivax oder Plasmodium ovale erwartet wird und Patienten, deren Malaria durch einen dieser Parasiten ausgelöst wurde, brauchen eine zusätzliche Behandlung mit einem Arzneimittel, das gegenüber Hypnozoiten wirksam ist.

Im Falle einer Rekrudeszenz einer Malaria tropica nach der Behandlung mit Malarone Filmtabletten oder im Falle des Versagens der Chemoprophylaxe sollten diese Patienten mit einem anderen Arzneimittel gegen Blutschizonten behandelt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoclopramid oder Tetracyclin sollte die Parasitämie engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Malarone Filmtabletten und Rifampicin oder Rifabutin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollten nach Möglichkeit Alternativen zu Malarone Filmtabletten zur Behandlung der Malaria tropica eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Proguanil kann die antikoagulative Wirkung von Warfarin und anderen auf Cumarin basierenden Antikoagulanzien verstärken. Der Mechanismus dieser potenziellen Arzneimittelwechselwirkung wurde nicht untersucht. Wenn eine Malariaprophylaxe oder -behandlung mit Atovaquon und Proguanil begonnen oder beendet wird, ist Vorsicht bei Patienten geboten, die dauerhaft mit Antikoagulanzien auf Cumarinbasis behandelt werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metoclopramid und Tetracyclin wurde eine signifikante Reduktion der Atovaquon-Plasmakonzentration beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Atovaquon und Indinavir führt zu einer Verminderung der C_min von Indinavir (23 % Abnahme; 90 % Konfidenzintervall 8–35 %). Atovaquon sollte aufgrund der Verminderung der Plasma-Talspiegel von Indinavir nur mit Vorsicht gleichzeitig mit Indinavir angewendet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin oder Rifabutin wird die Atovaquon-Plasmakonzentration um ca. 50 % bzw. um ca. 34 % verringert (siehe Abschnitt 4.4).

Die Plasmaproteinbindung von Atovaquon ist hoch (> 99 %), aber in vitro wurden keine anderen Arzneimittel mit hoher Plasmaproteinbindung verdrängt. Demzufolge sind bedeutsame Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung unwahrscheinlich.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen über die Sicherheit der Anwendung von Atovaquon und Proguanilhydrochlorid als Kombination während der Schwangerschaft vor und das potenzielle Risiko ist unbekannt.

Tierstudien ergaben keinen Hinweis für die Teratogenität der Kombination. Die Einzelkomponenten haben keinen Einfluss auf die Geburt oder auf die prä- und postnatale Entwicklung gezeigt. Toxische Auswirkungen auf das Muttertier wurden bei tragenden Kaninchen während einer Teratogenitätsstudie beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Malarone Filmtabletten während der Schwangerschaft sollte nur dann erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter jedes potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt.

Proguanil wirkt durch die Hemmung der parasitären Dihydrofolatreduktase. Es gibt keine klinischen Daten, die zeigen, dass eine Folat-Ergänzungstherapie die Wirksamkeit des Arzneimittels beeinträchtigt. Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Folat-Ergänzungtherapie zur Prävention von Fehlbildungen des Neuralrohres erhalten, sollten diese Ergänzungstherapie während der Einnahme von Malarone Filmtabletten fortführen.

Stillzeit

In einer Studie an Ratten wurden 30 % der maternalen Plasmakonzentration von Atovaquon in der Milch gemessen. Bisher ist nicht bekannt, ob Atovaquon beim Menschen in die Muttermilch übergeht.

Proguanil tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über.

Malarone Filmtabletten sollten nicht von stillenden Frauen eingenommen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Über Schwindel wurde berichtet. Betroffene Personen sollten unbedingt darauf aufmerksam gemacht werden, in diesem Fall keine Fahrzeuge zu führen, Maschinen zu bedienen oder Tätigkeiten auszuüben, die sie selbst oder andere gefährden könnten.

4.8 Nebenwirkungen

In nachfolgender Tabelle werden Nebenwirkungen aufgelistet, die mit Malarone, Atovaquon oder Proguanil in klinischen Prüfungen und in Spontanberichten nach der Markteinführung berichtet wurden. Zur Klassifizierung der Häufigkeiten wird folgende Konvention verwendet: Sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100 bis < 1/10), gelegentlich ( 1/1.000 bis 1/100), unbekannt (kann anhand der vorhandenen Daten nicht bestimmt werden).

In klinischen Prüfungen zur Behandlung der Malaria tropica mit Atovaquon und Proguanil waren unabhängig von der Kausalität die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Abdominalschmerzen, Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Husten. Diese Nebenwirkungen wurden im Allgemeinen in gleichen Anteilen bei Patienten, die Atovaquon und Proguanil oder ein Vergleichsmalariamittel erhalten hatten, berichtet.

In klinischen Prüfungen zur Prophylaxe der Malaria tropica mit Atovaquon und Proguanil waren unabhängig von der Kausalität die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Abdominalschmerzen und Diarrhö. Diese Nebenwirkungen wurden in gleichen Anteilen bei Probanden, die Atovaquon und Proguanil oder Placebo erhalten hatten, berichtet.

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Unbekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie¹ Neutropenie²		Panzytopenie bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen⁴
Erkrankungen des Immunsystems		Allergische Reaktionen: Hautausschlag¹	Urtikaria¹	Angioödeme⁴ Anaphylaxie³ Vaskulitis⁴
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Hyponatriämie² Appetit-losigkeit¹	Erhöhte Amylasewerte²
Psychiatrische Erkrankungen		Ungewöhnliche Träume¹ Depression¹	Angstgefühl¹	Panikattacken³ Weinen³ Halluzinationen³ Albträume³
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen¹	Schlaflosigkeit¹ Schwindel¹
Herzerkrankungen			Herzklopfen¹	Tachykardie³
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit² Erbrechen¹ Diarrhö¹ Abdominalschmerzen¹		Mundschleimhautentzündung¹	Magenbeschwerden⁴ Ulzerationen im Mund⁴
Leber- und Gallenerkrankungen		Erhöhte Leberenzymwerte^2,5		Hepatitis³ Cholestase⁴
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes			Haarausfall¹
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Fieber¹
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Husten¹

¹ Häufigkeit ermittelt aus klinischen Prüfungen mit Malarone.

² Häufigkeit übernommen aus der Kennzeichnung für Atovaquon. Patienten, die an klinischen Prüfungen mit Atovaquon teilgenommen haben, erhielten höhere Dosierungen und litten oft an Komplikationen fortgeschrittener Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV). Daher ist der kausale Zusammenhang zwischen diesen Nebenwirkungen und Atovaquon schwer zu bewerten. In den klinischen Prüfungen mit Atovaquon und Proguanil wurden die Ereignisse möglicherweise mit einer niedrigeren Häufigkeit oder auch gar nicht beobachtet.

³ In Spontanberichten nach der Markteinführung beobachtet, Häufigkeit daher unbekannt.

⁴ Mit Proguanil beobachtet, Häufigkeit daher unbekannt.

⁵ Daten aus klinischen Prüfungen mit Atovaquon-Proguanil zeigten, dass Veränderungen der Leberfunktionswerte reversibel und nicht mit unerwünschten klinischen Ereignissen verbunden waren.

4.9 Überdosierung

Bisher sind keine Fälle von Überdosierung mit Malarone Filmtabletten beobachtet worden.

Im Falle einer Überdosierung sollte eine der Situation angepasste symptomatische und unterstützende Behandlung eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Malariamittel

ATC-Code: P01B B51

Wirkmechanismus

Die in Malarone Filmtabletten enthaltenen Wirkstoffe Atovaquon und Proguanilhydrochlorid greifen an zwei unterschiedlichen Stufen der Biosynthese von Pyrimidinbasen und damit in die Nukleinsäuresynthese ein.

Der Wirkmechanismus von Atovaquon gegen Plasmodium falciparum ist die Hemmung des mitochondrialen Elektronen-Transports auf der Ebene des Cytochrom-bc₁-Komplexes, was zum Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials führt.

Ein Wirkmechanismus von Proguanil erfolgt durch seinen Metaboliten Cycloguanil und ist die Hemmung der Dihydrofolatreduktase, die die Desoxythymidylatsynthese unterbricht. Proguanil selbst ist ebenfalls wirksam gegenüber Plasmodium falciparum, unabhängig von seinem Abbau zu Cycloguanil. Im Gegensatz zu Cycloguanil kann Proguanil die Fähigkeit von Atovaquon zum Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials potenzieren. Dieser Mechanismus könnte die synergistische Wirkung gegen Plasmodium falciparum erklären, wenn Atovaquon und Proguanil in Kombination angewendet werden.

Mikrobiologie

Atovaquon ist hochwirksam gegenüber Plasmodium spp. (in vitro IC₅₀ gegenüber Plasmodium falciparum liegt zwischen 0,23 und 1,43 ng/ml).

Es wurden keine Kreuzresistenzen zwischen Atovaquon und anderen gebräuchlichen Malariamitteln festgestellt. Bei mehr als 30 Plasmodium-falciparum-Isolaten wurden in-vitro-Resistenzen gegenüber Chloroquin (41 % der Isolate), Chinin (32 % der Isolate), Mefloquin (29 % der Isolate) und Halofantrin (48 % der Isolate) nachgewiesen, nicht aber gegenüber Atovaquon (0 % der Isolate).

Die Wirksamkeit von Proguanilhydrochlorid gegenüber Plasmodium falciparum wird vorwiegend durch den Hauptmetaboliten Cycloguanil erreicht (in vitro IC₅₀ gegenüber verschiedenen Stämmen von Plasmodium falciparum liegt zwischen 4 und 20 ng/ml; weniger wirksam sind Proguanil selbst und ein weiterer Metabolit, 4-Chlorphenylbiguanid, mit in vitro IC₅₀ zwischen 600 und 3.000 ng/ml).

Es wurde gezeigt, dass die Kombination von Atovaquon und Proguanil in-vitro synergistisch gegen Plasmodium falciparum wirkt. Diese verstärkte Wirksamkeit konnte auch in klinischen Studien an immunen und nicht immunen Personen gezeigt werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

In der empfohlenen Dosierung gibt es keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Atovaquon und Proguanilhydrochlorid. In klinischen Studien, in denen Kinder Malarone dosiert nach Körpergewicht erhielten, lagen die unteren Plasmawerte von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil bei Kindern im Allgemeinen innerhalb des Bereiches für Erwachsene.

Resorption

Atovaquon ist eine sehr lipophile Substanz mit einer geringen Wasserlöslichkeit. Bei HIV-infizierten Patienten beträgt die absolute Bioverfügbarkeit einer 750-mg-Einzeldosis von Atovaquon in Tablettenform bei der Einnahme zusammen mit Nahrung 23 % mit einer interindividuellen Variabilität von etwa 45 %.

Geschwindigkeit und Ausmaß der Atovaquon-Resorption können durch die gleichzeitige Einnahme mit Nahrungsfetten deutlich erhöht werden. Die AUC ist dann 2- bis 3-mal und C_max 5-mal höher gegenüber der nüchternen Einnahme. Malarone Filmtabletten sollten daher zusammen mit einer Mahlzeit oder zusammen mit einem Milchgetränk eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Proguanilhydrochlorid wird unabhängig von der Nahrungsaufnahme schnell und vollständig resorbiert.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Atovaquon und Proguanil ist anhängig vom Körpergewicht.

Nach oraler Einnahme liegt das Verteilungsvolumen von Atovaquon bei Erwachsenen und Kindern etwa bei 8,8 l/kg.

Die Plasmaproteinbindung von Proguanil beträgt 75 %. Nach oraler Einnahme beträgt das Verteilungsvolumen von Proguanil bei Erwachsenen und Kindern 20 bis 42 l/kg.

Die Plasmaeiweißbindung von Atovaquon und Proguanil unterliegt keiner wechselseitigen Beeinflussung.

Metabolisierung

Es gibt keinen Hinweis, dass Atovaquon metabolisiert wird. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend (zu über 90 %) unverändert über den Stuhl. Die Ausscheidung über den Urin ist vernachlässigbar.

Proguanilhydrochlorid wird zum überwiegenden Teil metabolisiert, primär über das polymorphe Cytochrom P450-Isoenzym 2C19, weniger als 40 % werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Die Metaboliten Cycloguanil und 4-Chlorphenylbiguanid werden ebenfalls über den Urin ausgeschieden.

Bei der empfohlenen Dosierung von Malarone Filmtabletten scheint die Metabolisierungsrate von Proguanil keinen Einfluss auf die Prophylaxe oder Behandlung der Malaria tropica zu haben.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon beträgt bei Erwachsenen 2 bis 3 Tage, bei Kindern 1 bis 2 Tage.

Die Eliminationshalbwertszeiten von Proguanil und Cycloguanil betragen sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern ungefähr 12 bis 15 Stunden.

Die Clearance nach oraler Einnahme von Atovaquon und Proguanil steigt mit zunehmendem Körpergewicht und ist bei einer 80 kg-Person ca. 70 % höher als bei einer 40 kg-Person. Bei Kindern und Erwachsenen mit einem Gewicht von 10 bis 80 kg beträgt die mittlere Clearance nach oraler Einnahme von Atovaquon 0,8 bis 10,8 l/h und von Proguanil 15 bis 106 l/h.

Pharmakokinetik bei älteren Personen

Es existieren keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen älteren und jungen Personen in Bezug auf die durchschnittliche Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Atovaquon oder Proguanil. Die systemische Verfügbarkeit von Cycloguanil ist bei älteren Personen im Vergleich zu jungen Personen höher (die AUC ist um 140 % und die C_max um 80 % erhöht), es gibt aber keine klinisch signifikanten Unterschiede in den jeweiligen Eliminationshalbwertszeiten (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetik bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen liegen die Werte für die Clearance nach oraler Einnahme und/oder für die AUC von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil innerhalb der Bereiche, die auch bei Personen mit normaler Nierenfunktion gemessen wurden.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen waren die Werte für C_max und AUC von Atovaquon um 64 % bzw. um 54 % reduziert. Die Eliminationshalbwertszeiten von Proguanil (t_½ 39 h) und Cycloguanil (t_½ 37 h) waren bei diesen Patienten verlängert, woraus bei wiederholter Einnahme die Gefahr einer Akkumulation dieser Wirkstoffe im Körper resultiert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Pharmakokinetik bei eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen kommt es gegenüber gesunden Personen zu keiner klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Atovaquon.

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen kommt es zu einem 85%igen Anstieg der AUC-Werte für Proguanil ohne Veränderung der Eliminationshalbwertszeit. Weiterhin sind die Werte für C_max und AUC von Cycloguanil um 65 bis 68 % vermindert.

Über Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

Ereignisse in Studien zur chronischen Toxizität der Kombination aus Atovaquon und Proguanilhydrochlorid waren nahezu vollständig auf Proguanil zurückzuführen und wurden bei Dosierungen beobachtet, die zu Expositionen führten, welche sich von den klinisch erwarteten Expositionen nicht signifikant unterschieden haben. Da Proguanil jedoch weit verbreitet und gut verträglich in ähnlichen Dosierungen wie der in der Kombination zur Malariabehandlung und Malariaprophylaxe angewendet wird, werden diese Ereignisse für die Klinik als wenig bedeutend betrachtet.

Studien zur Reproduktionstoxizität

An Ratten und Kaninchen wurde kein Hinweis auf die Teratogenität der Kombination gefunden. Zur Auswirkung der Kombination auf die Fertilität oder auf die prä- oder postnatale Entwicklung sind keine Daten verfügbar, aber Studien mit den Einzelwirkstoffen von Malarone Filmtabletten haben keinen Einfluss auf diese Parameter gezeigt. In einer Teratogenitätsstudie an Kaninchen mit der Kombination wurde eine nicht erklärte Toxizität im Muttertier bei systemischer Exposition vergleichbar mit der beim Menschen nach der klinischen Anwendung beobachtet.

Mutagenität

Die Einzelsubstanzen Atovaquon und Proguanil zeigten in mehreren Mutagenitätstests keine mutagene Aktivität.

Mutagenitätsstudien mit der Kombination aus Atovaquon und Proguanil wurden bisher nicht durchgeführt.

Im Ames-Test war auch Cycloguanil, der aktive Metabolit von Proguanil, negativ, im Maus-Lymphoma- und Maus-Mikronucleus-Test jedoch positiv. Diese positiven Ergebnisse mit Cycloguanil (ein Dihydrofolat-Antagonist) wurden durch eine Folsäure-Ergänzung erheblich reduziert oder beseitigt.

Kanzerogenität

In Onkogenitätsstudien mit Atovaquon an Mäusen zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Leberzelladenomen und -karzinomen. Bei Ratten konnten diese Ergebnisse nicht beobachtet werden und die Mutagenitätstests waren negativ. Diese Ergebnisse stehen scheinbar mit der speziellen Empfindlichkeit von Mäusen gegenüber Atovaquon im Zusammenhang und es wird ihnen keine klinische Relevanz beigemessen.

Onkogenitätsstudien mit Proguanil allein ergaben bei Ratten und Mäusen keinen Hinweis auf Kanzerogenität.

Onkogenitätsstudien mit der Kombination aus Proguanil und Atovaquon wurden nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Poloxamer 188

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Povidon K30

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid

Eisen(III)-oxid

Macrogol 400

Macrogol 8000

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine besonderen Anforderungen an die Aufbewahrung.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackung mit 12 Tabletten (N1).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Import, Umpackung und Vertrieb:

docpharm Arzneimittelvertrieb GmbH & Co. KGaA

Greschbachstr. 7

D-76229 Karlsruhe

Tel.: 0721-790709 0

Fax: 0721-790709 16

Mitvertrieb:

ADL Pharma GmbH

Borsigstr. 3

D-71263 Weil der Stadt

Hersteller:

Glaxo Wellcome GmbH & Co. KG, Industriestrase 32–36, D-23843 Bad Oldesloe

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spanien

ZULASSUNGSNUMMER

73614.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

22.09.2008

10. STAND DER INFORMATION

September 2008

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS

Verschreibungspflichtig