1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Malorkatan 12,5 mg Filmtabletten

Malorkatan 25 mg Filmtabletten

Malorkatan 50 mg Filmtabletten

Malorkatan 100 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Malorkatan 12,5 mg Tablette enthält 12,5 mg Losartan, entsprechend 11,44 mg Losartan und 1,06 mg (0,027 mEq) Kalium.

Jede Malorkatan 25 mg Tablette enthält 25 mg Losartan, entsprechend 22,88 mg Losartan und 2,12 mg

(0,054 mEq) Kalium.

Jede Malorkatan 50 mg Tablette enthält 50 mg Losartan, entsprechend 45,76 mg Losartan und 4,24 mg

(0,108 mEq) Kalium.

Jede Malorkatan 100 mg Tablette enthält 100 mg Losartan, entsprechend 91,52 mg Losartan und 8,48 mg (0,216 mEq) Kalium.

Sonstige Bestandteile:

Jede Malorkatan 12,5 mg Tablette enthält 39,00 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Malorkatan 25 mg Tablette enthält 26,50 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Malorkatan 50 mg Tablette enthält 53,00 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Malorkatan 100 mg Tablette enthält 106 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Malorkatan 12,5 mg Filmtabletten

Hellblaue, ovale Filmtabletten mit auf beiden Seiten glatter Oberfläche.

Malorkatan 25 mg Filmtabletten

Weiße, ovale Filmtabletten mit auf beiden Seiten glatter Oberfläche.

Malorkatan 50 mg Filmtabletten

Weiße, ovale Filmtabletten mit einer Bruchrille auf der einen Seite und glatter Oberfläche auf der anderen Seite. Die Filmtablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.

Malorkatan 100 mg Filmtabletten

Weiße, ovale Filmtabletten mit auf beiden Seiten glatter Oberfläche.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

• Behandlung der essenziellen Hypertonie.

• Behandlung einer Nierenerkrankung bei Patienten mit Hypertonie und Typ-2-Diabetes

mellitus mit einer Proteinurie ≥ 0,5 g/Tag als Teil einer antihypertensiven Behandlung.

einem ACE-Hemmer wegen Unverträglichkeit, insbesondere Husten, oder Gegenanzeige als nicht

geeignet erachtet wird. Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit einem ACE-Hemmer stabil eingestellt

sind, sollten nicht auf Losartan umgestellt werden. Die Patienten sollen eine erniedrigte

linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤40 % aufweisen sowie unter Herzinsuffizienztherapie klinisch

stabil sein.

linksventrikulärer Hypertrophie (siehe Abschnitt 5.1: LIFE Studie, ethnische Zugehörigkeit).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Losartan Tabletten sollten mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

Malorkatan kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Hypertonie

Die übliche Anfangs- und Erhaltungsdosis beträgt für die meisten Patienten 50 mg einmal täglich.

Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird etwa 3-6 Wochen nach Therapiebeginn erreicht.

Eine Erhöhung der Dosis auf 100 mg einmal täglich (morgens) kann bei manchen Patienten zu einem

besseren Erfolg führen.

Malorkatan kann zusammen mit anderen Antihypertonika insbesondere Diuretika (z. B. Hydrochlorothiazid)

gegeben werden.

Hypertonie bei Kindern

Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Losartan bei Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 16

Jahren stehen eingeschränkt Daten zur Behandlung der Hypertonie zur Verfügung (siehe 5.1,

Pharmakodynamische Eigenschaften). Bei hypertonen Kindern im Alter von mehr als einen Monat

stehen eingeschränkt pharmakokinetische Daten zur Verfügung (siehe 5.2, Pharmakokinetische

Eigenschaften).

Für Patienten, die Tabletten schlucken können, beträgt die empfohlene Dosierung 25 mg/einmal täglich bei

einem Körpergewicht zwischen 20 kg und 50 kg. In Ausnahmefällen kann die Dosis bis maximal 50 mg

einmal täglich erhöht werden. Die Dosierung ist dem individuellen Ansprechen des Blutdrucks anzupassen.

Bei Patienten über 50 kg beträgt die übliche Dosis 50 mg einmal täglich. In Ausnahmefällen kann die Dosis

auf maximal 100 mg einmal täglich eingestellt werden. Dosierungen über 1,4 mg/kg (oder über 100 mg)

täglich wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.

Die Anwendung von Losartan wird bei Kindern unter 6 Jahren nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe begrenzt Daten zur Verfügung stehen.

Aufgrund fehlender Daten wird Losartan bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate unter

30 ml/min/1,73 m² nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Losartan wird auch nicht bei Kindern mit eingeschränkter Leberfunktion empfohlen (siehe auch Abschnitt

4.4).

Hypertoniepatienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit einer Proteinurie ≥ 0,5 g/Tag

Die übliche Anfangsdosis beträgt 50 mg einmal täglich. Die Dosis kann, abhängig von der

Blutdrucksenkung, ab einem Monat nach Behandlungsbeginn auf 100 mg einmal täglich erhöht werden.

Malorkatan kann sowohl zusammen mit anderen Antihypertonika (z. B. Diuretika, Kalziumantagonisten, Alpha- oder Betarezeptorenblockern sowie zentral wirksamen Antihypertonika) als auch mit Insulin und anderen häufig verwendeten Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoffen, Glitazonen und Glucosidase-

hemmern) gegeben werden.

Herzinsuffizienz

Die übliche Anfangsdosis von Malorkatan bei Patienten mit Herzinsuffizienz beträgt 12,5 mg einmal täglich.

Im Allgemeinen sollte die Dosis, abhängig von der individuellen Verträglichkeit, im Abstand von jeweils

einer Woche (d. h. 12,5 mg täglich, 25 mg täglich, 50 mg täglich) bis auf die übliche Erhaltungsdosis von

50 mg einmal täglich erhöht werden.

Reduktion des Schlaganfallrisikos bei hypertonen Patienten mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer

Hypertrophie

Die übliche Anfangsdosis von Malorkatan beträgt 50 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom Ansprechen des Blutdrucks sollte eine niedrige Dosis von Hydrochlorothiazid zusätzlich verabreicht und/oder die Dosis von Malorkatan auf 100 mg einmal täglich erhöht werden.

Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsverlust:

Bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsverlust (z. B. Patienten, die mit Diuretika in hohen Dosen

behandelt werden), sollte eine Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit Hämodialyse:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit Hämodialyse ist keine Änderung der

Anfangsdosierung erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in der Vorgeschichte sollte eine niedrigere Dosis in

Betracht gezogen werden. Es gibt keine therapeutische Erfahrung bei Patienten mit schwerer Einschränkung

der Leberfunktion. Daher ist Losartan bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion

kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Anwendung bei älteren Patienten:

Obwohl bei Patienten über 75 Jahren eine niedrigere Inititaldosis von 25 mg in Erwägung gezogen werden

sollte, ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten im Allgemeinen nicht notwendig.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und

6.1).

Zweites und drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Schwere Einschränkung der Leberfunktion.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit

Angioödem. Patienten mit einem angioneurotischen Ödem in der Vorgeschichte (Schwellungen von Gesicht,

Lippen, Rachen und/oder Zunge) sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Hypotonie und Störungen des Elektrolyt-/Flüssigkeitshaushalts

Eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Einnahme oder nach Erhöhung der Dosis,

kann bei bei Patienten mit Flüssigkeitsverlust und/oder Salzverlust durch forcierte Diurese oder hoch

dosierte Diuretika-Therapie, salzarme Diät, Durchfall oder Erbrechen auftreten. Diese Zustände sollten vor

der Gabe von Malorkatan ausgeglichen werden oder es sollte eine niedrigere Anfangsdosis verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Dies gilt ebenso bei Kindern.

Störungen des Elektrolythaushalts

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, mit oder ohne Diabetes mellitus liegt häufig ein

Elektrolytungleichgewicht vor, das beachtet werden sollte. In einer klinischen Studie, die mit Typ-2-

Diabetikern mit Nephropathie durchgeführt wurde, trat bei der mit Malorkatan behandelten Patientengruppe eine Hyperkaliämie häufiger auf als in der Plazebogruppe (siehe Abschnitt 4.8 unter "Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus mit Nierenbeteiligung – Untersuchungen" sowie unter "Erfahrungen nach Markteinführung – Untersuchungen"). Deshalb sollten die Serum-Kaliumspiegel und Kreatinin-Clearance-Werte engmaschig überwacht werden; besonders Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance zwischen 30-50 ml/min sollten engmaschig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungsmitteln und

kaliumhaltigem Salzersatz mit Losartan wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Leberfunktionsstörungen

Auf Grundlage von pharmakokinetischen Daten, die zeigen, dass es zu einer signifikanten Erhöhung der

Plasmakonzentration von Losartan bei Patienten mit Leberzirrhose kommt, sollte eine niedrigere Dosis bei

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in der Vorgeschichte in Betracht gezogen werden. Es gibt keine therapeutische Erfahrung mit Losartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung. Daher darf Losartan Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung nicht gegeben werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Losartan wird auch bei Kindern mit eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörungen

Auf Grund der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wurde über Veränderungen der Nierenfunktion

einschließlich Nierenversagen berichtet (vor allem bei Patienten, deren Nierenfunktion abhängig vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ist, wie bei schwerer Herzinsuffizienz oder einer vorbestehenden

Nierenfunktionsstörung). Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

beeinflussen, wurde bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder einer Arterienstenose bei

Einzelniere ein Anstieg von Blut-Harnstoff und Serum-Kreatinin beobachtet; diese Veränderungen der

Nierenfunktion können nach Beendigung der Therapie reversibel sein. Losartan sollte bei Patienten mit

bilateraler Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei Einzelniere mit Vorsicht eingesetzt werden.

Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Aufgrund fehlender Daten wird Losartan wird bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate unter

30 ml/min/1,73 m² nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Nierenfunktion sollte während der Behandlung mit Losartan regelmäßig überwacht werden, da sie sich

verschlechtern kann. Dies gilt besonders dann, wenn Losartan unter anderen, die Nierenfunktion

möglicherweise beeinträchtigenden Bedingungen (Fieber, Dehydrierung) gegeben wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Losartan und ACE-Hemmern beeinträchtigt nachweislich die

Nierenfunktion. Deshalb wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.

Nierentransplantation

Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nierentranplantation.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, die

über eine Inhibition des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Daher wird die Anwendung von Losartan nicht

empfohlen.

Koronare Herzerkrankung und zerebrovaskuläre Erkrankung

Wie mit jeder antihypertensiven Therapie kann eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit

ischämischer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankung einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall

zur Folge haben.

Herzinsuffizienz

Bei herzinsuffizienten Patienten, mit oder ohne Nierenfunktionsstörung besteht, wie bei anderen

Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, das Risiko eines starken arteriellen

Blutdruckabfalls und einer (oft akuten) Beinträchtigung der Nierenfunktion.

Es gibt keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen mit Losartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz

und begleitender schwerer Nierenfunktionsstörung, bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHAKlasse IV), sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und symptomatischen oder lebensbedrohlichen

Herzrhythmusstörungen. Daher sollte Losartan bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht eingesetzt werden.

Die Kombination von Losartan mit einem Betablocker sollte mit Vorsicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 5.1).

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie mit anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver

hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.

Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Schwangerschaft

Eine Therapie mit Losartan sollte während einer Schwangerschaft nicht eingeleitet werden.

Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, sollten auf alternative blutdrucksenkende Therapien

mit einem bewährten Sicherheitsprofil zur Anwendung in der Schwangerschaft umgestellt werden, es

sei denn, dass die Fortführung einer Losartan-Therapie als unbedingt erforderlich erachtet wird. Wird

eine Schwangerschaft diagnostiziert, sollte die Losartan-Therapie umgehend beendet werden, und falls

angezeigt, sollte eine alternative Therapie eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Sonstige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wie bei ACE-Hemmern beobachtet sind Losartan und andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei

Patienten mit schwarzer Hautfarbe offensichtlich weniger wirksam in der Blutdrucksenkung als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe. Möglicherweise liegt das an einer höheren Prävalenz niedriger Renin-Spiegel in der Population von Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die blutdrucksenkende Wirkung von Losartan kann durch andere Antihypertonika verstärkt werden.

Andere eine Hypotonie verursachende Substanzen wie trizyklische Antidepressiva, Antipyschotika, Baclofen, Amifostin:

Gleichzeitige Anwendung mit diesen Arzneimitteln, deren Haupt- oder Nebenwirkung die Blutdrucksenkung ist, kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.

Losartan wird überwiegend über Cytochrom P450 (CYP)2C9 zum aktiven Carboxylsäuremetaboliten

metabolisiert. In einer klinischen Studie wurde berichtet, dass Fluconazol (ein CYP2C9-Hemmer) die

Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten um ca. 50 % verringert. Eine begleitende Behandlung von

Losartan mit Rifampicin (Induktor metabolischer Enzyme) führte zu einer Reduktion der Plasma-konzentration des aktiven Metaboliten um 40 %. Die klinische Bedeutung dieses Effekts ist nicht

bekannt. Bei einer begleitenden Behandlung mit Fluvastatin (ein schwacher CYP2C9-Hemmer) wurde keine

Beeinflussung der Plasmakonzentration festgestellt.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angiotensin-II oder seine Wirkungen hemmen, kann die gleichzeitige

Gabe von Arzneimitteln, die Kalium sparen (z.B. kaliumsparende Diuretika: Amilorid, Triamteren,

Spironolacton) oder anderen Arzneimitteln, die den Serum-Kalium-Spiegel erhöhen (z. B. Heparin) können,

von Kalium- oder kaliumhaltigen Salzergänzungsmitteln, zu einem Anstieg der Serum-Kalium-

Konzentration führen. Eine Komedikation ist nicht ratsam.

Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über reversible Anstiege der Serum-Lithium

Konzentrationen und Toxizität berichtet. In sehr seltenen Fällen wurde dies auch bei Angiotensin-IIRezeptor-Antagonisten berichtet. Deshalb ist die gleichzeitige Gabe von Lithium und Losartan mit Vorsicht durchzuführen. Falls diese Kombination notwendig ist, wird eine Überwachung des Serum-Lithium-Spiegels während der gleichzeitigen Anwendung empfohlen.

Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und nicht steroidale Antirheumatika (NSAR; d. h. COX-

2-Hemmer, Acetylsalicylsäure in antiinflammatorischer Dosierung und nicht-selektive NSAR)

gleichzeitig angewendet werden, kann die antihypertensive Wirkung abgeschwächt werden. Die

gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit NSAR kann besonders bei

Patienten mit bestehender Einschränkung der Nierenfunktion zu einem erhöhtem Risisko einer

weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akuten

Nierenversagens und eines Anstiegs des Serum-Kaliums führen.

Diese Kombinationen sollten mit Vorsicht besonders bei älteren Patienten angewendet werden.

Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn

der Kombinationstherapie sowie in regelmäßigen Zeitabständen danach sollte in Erwägung gezogen

werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Losartan im 1. Trimenon der Schwangerschaft wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt

4.4). Die Anwendung von Losartan im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Epidemiologische Daten zum teratogenen Risiko nach Exposition mit einem ACE-Hemmer während

des 1. Trimenons der Schwangerschaft sind bisher nicht aussagekräftig, jedoch kann ein geringfügig

erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Solange keine kontrollierten epidemiologischen Daten

zum Risiko mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten vorhanden sind, ist nicht auszuschließen, dass

bei dieser Arzneimittelklasse ähnliche Risiken existieren. Patientinnen, die eine Schwangerschaft

planen, sollten auf alternative blutdrucksenkende Therapien mit einem bewährten Sicherheitsprofil zur

Anwendung in der Schwangerschaft umgestellt werden, es sei denn, dass die Fortführung einer

Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten als unbedingt erforderlich erachtet wird. Wird

eine Schwangerschaft diagnostiziert, sollte die Losartan-Therapie umgehend beendet werden, und falls

angezeigt, sollte eine alternative Therapie eingeleitet werden.

Eine Losartan-Exposition im 2. und 3. Trimenon führt beim Menschen bekanntermaßen zu

fetotoxischen Effekten (Verschlechterung der Nierenfunktion, Oligohydramnion, verlangsamte

Ossifikation der Schädelknochen) und zu toxischen Effekten beim Neugeborenen (Nierenversagen,

Hypotonie, Hyperkaliämie; siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).

Sollte es ab dem 2. Trimenon einer Schwangerschaft zu einer Losartan-Exposition gekommen sein,

sollten Ultraschalluntersuchungen zur Kontrolle der Nierenfunktion und des Schädels durchgeführt

werden.

Neugeborene, deren Mütter Losartan eingenommen haben, sollten engmaschig hinsichtlich einer

Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Losartan in die menschliche Muttermilch übergeht. Bei Ratten geht Losartan

jedoch in die Muttermilch über. Aufgrund möglicher schädlicher Wirkungen auf den Säugling ist die

Anwendung von Losartan während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen durchgeführt. Allerdings ist bei aktiver Teilnahme am Straßenverkehr oder Bedienen von

Maschinen zu berücksichtigen, dass unter antihypertensiver Therapie gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können, insbesondere bei Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen wird wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000

bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar).

In kontrollierten klinischen Studien bei essenzieller Hypertonie, Hypertonie mit linksventrikulärer

Hypertrophie, chronischer Herzinsuffizienz sowie bei Bluthochdruck und Typ-2-Diabetes mellitus mit

Nierenbeteiligung war die häufigste Nebenwirkung Schwindel.

Hypertonie

In kontrollierten klinischen Studien zu essenzieller Hypertonie mit Losartan wurde über folgende

Nebenwirkungen berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Schwindel, Vertigo

Gelegentlich: Somnolenz, Kopfschmerzen, Schlafstörungen

Herzerkrankungen:

Gelegentlich: Palpitationen, Angina pectoris

Gefäßerkrankungen:

Gelegentlich: symptomatische Hypotonie (besonders bei Patienten mit intravasalem

Flüssigkeitsverlust, z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder unter Behandlung mit

hochdosierten Diuretika), dosisabhängige orthostatische Effekte, Hautausschlag

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Obstipation

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Gelegentlich: Asthenie, Müdigkeit, Ödeme

Hypertoniepatienten mit linksventrikulärer Hypertrophie

In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit Hypertonie und linksventrikulärer

Hypertrophie wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Schwindel

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Häufig: Vertigo

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Asthenie/Müdigkeit

Chronische Herzinsuffizienz

In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde über folgende

Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Nervensystems:

Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen

Selten: Parästhesien

Herzerkrankungen:

Selten: Synkope, Vorhofflimmern, zerebraler Insult

Gefäßerkrankungen:

Gelegentlich: Hypotonie, einschließlich orthostatischer Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:

Gelegentlich: Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Gelegentlich: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich: Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Gelegentlich: Asthenie/Müdigkeit

Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus mit renaler Beteiligung

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Proteinurie

(RENAAL-Studie, siehe Abschnitt 5.1) wurde am häufigsten über folgende Nebenwirkungen

berichtet, die mit Losartan im Zusammenhang standen:

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Schwindel

Gefäßerkrankungen:

Häufig: Hypotonie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Asthenie/Müdigkeit

Untersuchungen:

Häufig: Hypoglykäme, Hyperkaliämie

Folgende Nebenwirkungen traten bei Patienten unter Losartan häufiger auf als unter Plazebo:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Nicht bekannt: Anämie

Herzerkrankungen:

Nicht bekannt: Synkope, Palpitationen

Gefäßerkrankungen:

Nicht bekannt: orthostatische Hypotonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Nicht bekannt: Durchfall

Skelettmuskulatur,- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Nicht bekannt: Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege:

Nicht bekannt: Harnwegsinfektionen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Nicht bekannt: Grippeähnliche Symptome

Erfahrungen nach Markteinführung

Über folgende Nebenwirkungen wurde nach Markteinführung berichtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: Anämie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunystems:

Selten: Überempfindlichkeit: Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem einschließlich Schwellung von

Larynx und Glottis mit nachfolgender Atemwegsobstruktion und/oder Schwellung von Gesicht, Lippen,

Rachen und/oder Zunge; bei einigen dieser Patienten wurde über ein Angioödem in der Vorgeschichte in

Verbindung mit der Gabe anderer Arzneimittel einschließlich ACE-Hemmern berichtet; Vaskulitis

einschließlich Purpura Schoenlein-Henoch.

Erkrankungen des Nervensystems:

Nicht bekannt: Migräne

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:

Nicht bekannt: Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Nicht bekannt: Durchfall

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Hepatitis

Nicht bekannt: Leberfunktionsstörungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Nicht bekannt: Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen:

Nicht bekannt: Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege:

Als Folge einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurden bei Risikopatienten

Nierenfunktionsstörungen einschließlich Nierenversagen berichtet, die nach Absetzen der Behandlung

reversibel sein können (siehe Abschnitt 4.4).

Untersuchungen:

In kontrollierten klinischen Studien wurden selten klinisch relevante Veränderungen von

Standardlaborparametern mit der Einnahme von Losartan assoziiert. Selten kam es zu einem Anstieg der

ALT und dieser war nach Absetzen der Therapie gewöhnlich reversibel. In klinischen Studien zur

Hypertonie kam es bei 1,5 % der Patienten zu einer Hyperkaliämie (Serum-Kalium > 5,5 mmol/l). In einer

klinischen Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Nephropathie entwickelten 9,9 % der

Patienten, die mit Losartan behandelt wurden, und 3,4 % der Patienten, die mit Plazebo behandelt wurden,

eine Hyperkaliämie (> 5,5 mEq/l) (siehe Abschnitt 4.4, Störungen des Elektrolythaushalts).

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Herzinsuffizienz-Patienten wurde über einen Anstieg von Blut-

Harnstoff, Serum-Kreatinin und Serum-Kalium berichtet.

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern scheint jenem von Erwachsenen ähnlich zu sein.

Die Daten zur pädiatrischen Population sind begrenzt.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Bisher liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen beim Menschen vor. Wahrscheinliche Symptome in

Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind Blutdruckabfall, Tachykardie und möglicherweise

Bradykardie.

Behandlung einer Intoxikation

Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme und Art und Schwere der

Symptome. Die Wiederherstellung stabiler Herzkreislaufverhältnisse sollte im Vordergrund stehen.

Nach oraler Aufnahme ist die Gabe ausreichender Mengen von Aktivkohle indiziert. Anschließend

müssen die Vitalparameter überwacht und Abweichungen ggf. korrigiert werden.

Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin II-Antagonisten

ATC-Code: C09CA01

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Losartan ist ein synthetisch hergestellter oraler Angiotensin II-Rezeptor(Typ AT1)-Antagonist.

Angiotensin II, ein potenter Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-

Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin II bindet

an den AT1-Rezeptor, der in vielen Geweben zu finden ist (z. B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebenniere,

Nieren, Herz), und ruft wichtige biologische Wirkungen hervor, wie beispielsweise Vasokonstriktion

und Freisetzung von Aldosteron. Angiotensin II stimuliert auch die Proliferation glatter Muskelzellen.

Losartan blockiert selektiv den AT1-Rezeptor. In vitro und in vivo hemmen Losartan und sein

pharmakologisch aktiver Carboxylsäure-Metabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen

von Angiotensin II, unabhängig von dessen Herkunft oder vom Weg seiner Entstehung.

Eine agonistische Wirkung besitzt Losartan nicht, auch erfolgt keine Blockierung anderer Hormon-rezeptoren oder Ionenkanäle, die bei der kardiovaskulären Regulation von Bedeutung sind.

Losartan hemmt auch nicht ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Bradykinin abbaut. Somit

kommt es nicht zu einer Verstärkung bradykininvermittelter unerwünschter Wirkungen.

Während der Gabe von Losartan führt der Wegfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II

auf die Reninbildung zum Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Ein Anstieg der PRA führt zum

Anstieg von Angiotensin II im Plasma. Trotz dieses Anstiegs bleiben die antihypertensive Wirkung

und die Suppression der Plasma-Aldosteron-Konzentration erhalten, was auf eine effektive

Angiotensin II-Rezeptor-Blockade hinweist. Nach Absetzen von Losartan sanken die PRA- und

Angiotensin II-Werte binnen drei Tagen auf die Ausgangswerte.

Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine viel größere Affinität für den AT1-

Rezeptor als für den AT2-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist 10- bis 40fach wirksamer auf

Gewichtsbasis als Losartan.

Hypertoniestudien

In kontrollierten klinischen Studien reduzierte die einmal tägliche Gabe von Losartan bei Patienten mit

leichter bis mittelschwerer essenzieller Hypertonie statistisch signifikant den systolischen und

diastolischen Blutdruck. Messungen der Blutdruckwerte 24 Stunden nach der Einnahme im Vergleich

zu 5-6 Stunden nach der Einnahme zeigten eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der zirkadiane

Rhythmus blieb erhalten. Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalls betrug etwa 70-

80 % des Effekts, der 5-6 Stunden nach der Gabe zu sehen war.

Absetzen von Losartan führte bei Hypertonikern nicht zu einem abrupten Blutdruckanstieg (Rebound).

Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung zeigte Losartan keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf

die Herzfrequenz.

Losartan ist bei Männern ebenso wirksam wie bei Frauen, bei jüngeren Hypertonikern (unter 65

Jahren) ebenso wie bei älteren.

LIFE-Studie

Die Losartan-Interventionsstudie zur Endpunktreduktion bei Hypertonie (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) war eine randomisierte, dreifach-verblindete und aktiv-kontrollierte Studie mit 9193 Hypertonikern zwischen 55 und 80 Jahren mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Die Patienten erhielten zu Beginn randomisiert entweder Losartan 50 mg oder Atenolol 50 mg einmal täglich. Wenn der Zielblutdruck (< 140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zugegeben und dann gegebenenfalls die Losartan- oder Atenolol-Dosis auf 100 mg einmal täglich erhöht. Falls notwendig, wurden andere Antihypertonika (nicht jedoch ACE-Hemmer, Angiotensin-IIRezeptor-Antagonisten oder Betarezeptorenblocker) in beiden Gruppen zusätzlich gegeben, um das Ziel einer vergleichbaren Erniedrigung des Blutdrucks in beiden Gruppen zu erreichen.

Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gemessen als

Reduktion der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. In

beiden Behandlungsgruppen kam es zu einer signifikanten, vergleichbaren Erniedrigung des Blutdrucks. Die

Behandlung mit Losartan führte im Vergleich zu Atenolol zu einer Risikoreduktion um 13,0 % (p=0,021,

95 % Konfidenzintervall 0,77-0,98) in Bezug auf den primären zusammengesetzten Endpunkt. Dies war

hauptsächlich auf die Senkung der Schlaganfallsrate zurückzuführen. Die Behandlung mit Losartan senkte

das relative Risiko für einen Schlaganfall um 25 % (p=0,001, 95 % Konfidenzintervall 0,63-0,89) im

Vergleich zu Atenolol. Die Rate der Inzidenz kardiovaskulärer Todesfälle und Myokardinfarkte unterschied

sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen.

Ethnische Zugehörigkeit

In der LIFE-Studie hatten die mit Losartan behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe (6 % der Gesamt-patienten) ein höheres Risiko, den primären zusammengesetzten Endpunkt, d. h. ein kardiovaskuläres Ereignis (z. B. Herzinfarkt, kardiovaskulärer Tod) und insbesondere Schlaganfall zu erleiden, als die mit Atenolol behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe. Daher treffen die in der LIFE-Studie beobachteten Ergebnisse von Losartan im Vergleich zu Atenolol bezüglich kardiovaskulärer Morbidität/Mortalität nicht für Patienten mit schwarzer Hautfarbe zu, die an Bluthochdruck und linksventrikulärer Hypertrophie leiden.

RENAAL-Studie

Die RENAAL-Studie (Reduction of Endpoints in NIDDM [Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus] with

the Angiotensin II-Receptor Antagonist Losartan) war eine kontrollierte, weltweit durchgeführte klinische

Studie mit 1513 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Proteinurie, mit oder ohne Hypertonie. 751

Patienten erhielten Losartan.

Ziel der Studie war es, die über den Nutzen einer Blutdrucksenkung hinausgehende nephroprotektive

Wirkung von Losartan-Kalium zu zeigen.

Patienten mit Proteinurie und einem Serum-Kreatinin von 1,3-3,0 mg/dl wurden auf der Basis einer

konventionellen antihypertensiven Therapie unter Ausschluss von ACE-Hemmern und Angiotensin-IIAntagonisten randomisiert und entweder mit Losartan 50 mg einmal täglich, das abhängig von der

Blutdrucksenkung titriert wurde, oder mit Plazebo behandelt.

Die Prüfärzte wurden angehalten, gegebenenfalls auf 100 mg täglich zu titrieren; 72 % der Patienten nahmen die meiste Zeit die Tagesdosis 100 mg. Andere Antihypertonika (Diuretika, Kalziumantagonisten, Alphaoder Betarezeptorenblocker sowie zentral wirksame Antihypertonika) konnten in beiden Gruppen je nach Bedarf zusätzlich gegeben werden. Die Patienten wurden bis zu 4,6 Jahren beobachtet (Mittelwert 3,4 Jahre).

Der primäre Endpunkt der Studie war ein zusammengesetzter Endpunkt aus Verdoppelung des Serum-

Kreatinins, terminaler Niereninsuffizienz (Dialysepflicht oder Transplantation) oder Tod.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Losartan (327 Ereignisse) im Vergleich zu Plazebo (359

Ereignisse) für die Patienten zu einer Risikoreduktion von 16,1 % (p=0,022) führte, den primären

zusammengesetzten Endpunkt zu erreichen. Für die folgenden einzelnen und kombinierten Komponenten

des primären Endpunkts ergab sich bei den mit Losartan behandelten Patienten eine signifikante Risiko-reduktion: 25,3 % Risikoreduktion für die Verdoppelung des Serum-Kreatinins (p = 0,006); 28,6 %

Risikoreduktion für die terminale Niereninsuffizienz (p =0,002); 19,9 % Risikoreduktion für die terminale

Niereninsuffizienz oder Tod (p = 0,009); 21,0 % Risikoreduktion für eine Verdoppelung des Serum-

Kreatinins oder terminale Niereninsuffizienz ( p = 0,01).

Die Rate der Gesamttodesfälle war zwischen beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich.

In dieser Studie wurde Losartan im Allgemeinen gut vertragen, wie die Rate von Therapieabbrüchen

aufgrund von Nebenwirkungen im Vergleich zur Plazebogruppe belegte.

ELITE-I- und ELITE-II-Studie

In der ELITE-Studie über 48 Wochen bei 722 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) wurde

kein Unterschied hinsichtlich des primären Endpunkts einer langfristigen Änderung der Nierenfunktion

zwischen den mit Losartan und den mit Captopril behandelten Patienten beobachtet. Die Beobachtung der

ELITE-Studie, dass Losartan das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Captopril verringerte, wurde in der

anschließenden ELITE-II-Studie, die nachfolgend beschrieben wird, nicht bestätigt.

In der ELITE-II-Studie wurde Losartan 50 mg einmal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg,

dann 50 mg einmal täglich) mit Captopril 50 mg dreimal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg,

dann auf 50 mg dreimal täglich) verglichen. Der primäre Endpunkt dieser prospektiven Studie war die

Gesamtmortalität.

In dieser Studie wurden 3152 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) fast zwei Jahre

beobachtet (Median: 1,5 Jahre), um festzustellen, ob Losartan Captopril bei der Senkung der Gesamt-mortalität überlegen ist. Der primäre Endpunkt zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied

zwischen Losartan und Captopril bei der Senkung der Gesamtmortalität.

In beiden Wirkstoff-kontrollierten klinischen Studien (nicht Plazebo-kontrolliert) an Patienten mit

Herzinsuffizienz war die Verträglichkeit von Losartan jener von Captopril überlegen, gemessen anhand einer signifikant geringeren Therapieabbruchrate aufgrund unerwünschter Wirkungen und einer signifikant

geringeren Hustenhäufigkeit.

In der ELITE-II-Studie wurde in der kleinen Subgruppe (22 % aller HI-Patienten) unter Betablockern bei

Behandlungsbeginn eine erhöhte Mortalität beobachtet.

Hypertonie bei Kindern

Die antihypertensive Wirkung von Malorkatan wurde in einer klinischen Studie mit 177 hypertonen Kindern zwischen 6-16 Jahren mit einem Körpergewicht über 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate > 30 ml/min/1,73 m² untersucht. Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 20 kg und 50 kg erhielten täglich entweder 2,5 mg, 25 mg oder 50 mg Losartan. Patienten mit einem Körpergewicht über 50 kg erhielten täglich entweder 5 mg, 50 mg oder 100 mg Losartan. Am Ende der dritten Woche kam es durch die einmal tägliche Losartan-Gabe zu einer dosisabhängigen Senkung des Blutdruckwertes am Ende des Dosierungsintervalls.

Insgesamt gesehen zeigte sich eine Dosis-Wirkungs-Beziehung. Die Dosis-Wirkungsbeziehung war im

Vergleich der Gruppe mit der niedrigen Dosis zu der mit der mittleren Dosis (Studienabschnitt I: -6,2 mmHg

vs. -11,65 mmHg) sehr offensichtlich, schwächte sich aber im Vergleich der Gruppe mit der mittleren Dosis

zu der mit der hohen Dosis (Studienabschnitt I: -11,65 mmHg vs.-12,21 mmHg) ab. Die niedrigsten in den

Studien untersuchten Dosen von 2,5 mg und 5 mg, entsprechend einer durchschnittlichen Tagesdosis von

0,07 mg/kg, zeigten offenbar keine konsistente antihypertensive Wirkung.

Diese Ergebnisse wurden im Abschnitt II der Studie, in die die Patienten nach 3 Behandlungswochen zur

Weiterführung der Therapie mit Losartan- oder Plazebo randomisiert wurden, bestätigt. Der Unterschied im

Blutdruckanstieg im Vergleich zu Plazebo war in der mittleren Dosierungsgruppe am größten (6,70 mmHg

bei mittlerer Dosis vs. 5,38 mmHg bei hoher Dosis). Der Anstieg des diastolischen Blutdruckwerts am Ende

des Dosierungsintervalls war in der Patientengruppe unter Plazebo und bei Patienten unter der niedrigsten

Losartan-Dosis in jeder Gruppe gleich. Dies zeigt ebenfalls, dass die niedrigste Dosis in allen Gruppen keine

signifikante antihypertensive Wirkung hatte.

Langzeitwirkungen von Losartan auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung wurden nicht

untersucht. Die Langzeitwirksamkeit der antihypertensiven Therapie mit Losartan in der Kindheit auf die

Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität wurde ebenfalls nicht untersucht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Einnahme wird Losartan gut resorbiert und unterliegt einem First-pass-Metabolismus. Es

werden ein aktiver Carboxylsäure-Metabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet. Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartan-Filmtabletten beträgt ca. 33 %. Mittlere maximale Plasmakonzentrationen von Losartan werden in einer Stunde, des aktiven Metaboliten in 3-4 Stunden erreicht.

Verteilung

Losartan und sein aktiver Metabolit sind zu ≥99 % eiweißgebunden, primär an Albumin. Das Verteilungs-volumen von Losartan beträgt 34 Liter.

Biotransformation

Etwa 14 % von intravenös oder oral verabreichtem Losartan werden zu seinem aktiven Metaboliten

umgewandelt. Die Untersuchungen mit 14C-markiertem Losartan zeigten nach oraler und intravenöser

Gabe, dass die Radioaktivität im Plasma vorwiegend Losartan und seinem aktiven Metaboliten

zuzuschreiben ist. Bei etwa 1 % der Probanden war eine geringe Konversion von Losartan in seinen

aktiven Metaboliten festzustellen.

Zusätzlich zum aktiven Metaboliten, werden inaktive Metaboliten gebildet.

Ausscheidung

Die Plasma-Clearance von Losartan bzw. seines aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/min bzw.

50 ml/min. Die Werte für die renale Clearance liegen bei etwa 74 ml/min (Losartan) und 26 ml/min

(aktiver Metabolit). Nach oraler Einnahme werden etwa 4 % der Dosis unverändert mit dem Urin

ausgeschieden, etwa 6 % der Dosis erscheinen im Urin als aktiver Metabolit. Bis zu oralen Dosen von

200 mg Losartan-Kalium pro Tag ist die Pharmakokinetik von Losartan und dem aktiven Metaboliten

linear.

Nach oraler Einnahme verlaufen die Plasmakonzentrationen von Losartan und seines aktiven

Metaboliten polyexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 2 Stunden bzw. 6-9 Stunden.

Bei einer Dosierung mit 100 mg einmal täglich akkumulieren weder Losartan noch sein aktiver

Metabolit signifikant im Plasma.

Die Ausscheidung von Losartan und seinen Metaboliten erfolgt biliär und renal. Nach oraler/

intravenöser Gabe von 14C-markiertem Losartan werden beim Menschen etwa 35 % / 43 % der

Radioaktivität im Urin und 58 % / 50 % in den Faeces gefunden.

Besondere Patientengruppen

Bei älteren männlichen Hypertonikern waren die Plasmakonzentrationen von Losartan und seines aktiven Metaboliten nicht wesentlich unterschiedlich zu jenen, die bei jungen männlichen Hypertonikern beobachtet wurde.

Bei Frauen mit Hypertonie waren die Plasmaspiegel von Losartan bis zu 2fach höher als bei Männer

mit Hypertonie, während die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten bei Männern und Frauen nicht

unterschiedlich waren.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger alkoholinduzierter Leberzirrhose waren die Plasmaspiegel von

Losartan und seines aktiven Metaboliten nach oraler Gabe 5fach bzw. 1,7fach höher als bei jungen

männlichen Probanden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Plasmakonzentrationen von Losartan sind bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 10 ml/min unverändert. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ist bei Dialysepatienten die AUC für Losartan etwa 2fach höher.

Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung ebenso wie bei Dialysepatienten unverändert.

Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.

Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten

Die Pharmakokinetik von Losartan wurde bei 50 hypertensiven Kindern im Alter zwischen > 1 Monat

und < 16 Jahren untersucht. Es wurde eine tägliche Dosis von 0,54-0,77 mg Losartan/kg KG gegeben

(mittlere Dosen).

Die Ergebnisse zeigten, dass der aktive Metabolit von Losartan in allen Altersgruppen gebildet wird.

Die Ergebnisse zeigten für Losartan nach oraler Einnahme ungefähr ähnliche pharmakokinetische Parameter bei Säuglingen, Kleinkindern, Vorschulkindern, Schulkindern und Jugendlichen. Die pharmako-kinetischen Parameter des Metaboliten unterschieden sich zwischen den Altersgruppen in einem größeren Ausmaß. Diese Unterschiede waren im Vergleich von Vorschulkindern mit Jugendlichen statistisch signifikant. Die Exposition bei Säuglingen/Kleinkindern war vergleichsweise hoch.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die präklinischen Studien, einschließlich konventioneller Studien zur allgemeinen Pharmakologie, zur

Genotoxizität und zum kanzerogenem Potential lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen

erkennen. In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe induzierte die Verabreichung von Losartan

eine Abnahme der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einen Anstieg

des Harnstoff-Stickstoff im Serum sowie gelegentliche Erhöhungen des Serumkreatinins, eine

Abnahme im Herzgewicht (ohne histologisches Korrelat) und gastrointestinale Veränderungen

(Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Hämorrhagien). Wie bei anderen Substanzen, die das Renin-

Angiotension-System beeinflussen, wurde bei Losartan die Induktion von unerwünschten Wirkungen

auf die späte fetale Entwicklung, die zu fetalem Tod und Mißbildungen führen, gezeigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Malorkatan 12,5 mg Filmtabletten:

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Maisstärke

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (E572)

Filmüberzug:

Hyprolose (E463)

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E 171),

Indigokarmin (E 132)

Malorkatan 25 mg, 50 mg und 100 mg Filmtabletten:

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Maisstärke

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (E572)

Filmüberzug:

Hyprolose (E463)

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

Haltbarkeit der angebrochenen Plastikflasche (HDPE): 12 Wochen

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Plastikflasche (HDPE) oder Blisterpackung (PVC/PE/PVDC-Blister mit Aluminium-Schutzfolie)

Malorkatan 12,5mg:

Blisterpackung mit 21 Tabletten

Plastikflasche mit 30, 50, 100 Tabletten

Malorkatan 25mg, 50 mg, 100 mg:

Blisterpackung mit 28, 56, 98 Tabletten

Plastikflasche mit 30, 50, 100 Tabletten

Malorkatan 12,5 mg:

Klinikpackung mit 210 (10 x 21) Tabletten in PVC/PE/PVdC-Blister

Malorkatan 25 mg:

Klinikpackung mit 70 (10 x 7) und 280 (10 x 28) Tabletten in PVC/PE/PVdC-Blister

Malorkatan 50 mg, 100 mg:

Klinikpackung mit 280 (10 x 28) Tabletten in PVC/PE/PVdC-Blister

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Aegis Pharmaceuticals GmbH

Van-der-Smissen-Straße 1

22767 Hamburg

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

64791.00.00

64792.00.00

64793.00.00

64794.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

23/10/2006

10. STAND DER INFORMATION

05/2011