Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Maprotilin 25 Holsten

Maprotilin 50 Holsten

Maprotilin 75 Holsten

Filmtabletten mit 25/50/75 mg Maprotilinhydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Maprotilin 25 Holsten

1 Filmtablette enthält 25,0 mg Maprotilinhydrochlorid

Maprotilin 50 Holsten

1 Filmtablette enthält 50,0 mg Maprotilinhydrochlorid

Maprotilin 75 Holsten

1 Filmtablette enthält 75,0 mg Maprotilinhydrochlorid

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Depressive Erkrankung

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung und Dauer der Anwendung müssen der individuellen Reaktionslage, dem Anwendungsgebiet und der Schwere der Erkrankung angepasst werden.

Es gilt hier, dass zwar bei einem Ansprechen des Patienten die Dosis so klein wie möglich gehalten werden sollte, dass auf der anderen Seite aber bei einem Nichtansprechen der zur Verfügung stehende Dosierungsbereich ausgenutzt werden sollte.

Die einleitende Behandlung ist durch schrittweise Dosissteigerung und die Beendigung der Behandlung durch langsame Verringerung der Dosis vorzunehmen.

Während die beruhigende Wirkung meist unmittelbar in den ersten Tagen einsetzt, ist die stimmungsaufhellende Wirkung in der Regel nach 1 - 3 Wochen zu erwarten.

Maprotilin 25 Holsten

Zur ambulanten Behandlung depressiver Erkrankungen wird eine Anfangsdosis von 1-3mal 1 Filmtablette Maprotilin 25 Holsten (entsprechend

25-75 mg Maprotilinhydrochlorid/Tag) empfohlen. Die Tagesdosis kann auch als abendliche Einmaldosis verabreicht werden.

Die Dosis kann, abhängig von Wirksamkeit und Verträglichkeit, nach 2 Wochen um 1 Filmtablette Maprotilin 25 Holsten (entsprechend 25 mg Maprotilinhydrochlorid/Tag) schrittweise erhöht und auf bis 2-3mal 2 Filmtabletten (entsprechend bis zu 150 mg Maprotilinhydrochlorid/Tag) bis zum Wirkungseintritt gesteigert werden. Gegebenenfalls ist auf Darreichungsformen mit einem höheren Wirkstoffgehalt auszuweichen.

Die maximale Tagesdosis bei ambulanten Patienten beträgt 6 Filmtabletten Maprotilin 25 Holsten (entsprechend 150 mg Maprotilinhydrochlorid), bei stationären Patienten bis 9 Filmtabletten Maprotilin 25 Holsten (entsprechend 225 mg Maprotilinhydrochlorid), wobei auf Darreichungsformen mit höherem Wirkstoffgehalt zurückgegriffen werden kann.

Nach der Rückbildung des depressiven Syndroms ist die Dosis schrittweise zu verringern auf eine tägliche Erhaltungsdosis von 1-2 Filmtabletten Maprotilin 25 Holsten (entsprechend 25 bis 50 mg Maprotilinhydrochlorid).

Maprotilin 50 Holsten

Zur ambulanten Behandlung depressiver Erkrankungen wird eine Anfangsdosis von 1mal 1 Filmtablette Maprotilin 50 Holsten (entsprechend

50 mg Maprotilinhydrochlorid/Tag) empfohlen. Die Tagesdosis kann als abendliche Einmaldosis verabreicht werden.

Die Dosis kann, abhängig von Wirksamkeit und Verträglichkeit, nach 2 Wochen um 25 mg Maprotilinhydrochlorid/Tag schrittweise erhöht und auf bis zu 3mal 1 Filmtablette Maprotilin 50 Holsten (entsprechend bis zu 150 mg Maprotilinhydrochlorid/Tag) bis zum Wirkungseintritt gesteigert werden. Gegebenenfalls ist auf Darreichungsformen mit einem anderen Wirkstoffgehalt auszuweichen.

Die maximale Tagesdosis bei ambulanten Patienten beträgt 3 Filmtabletten Maprotilin 50 Holsten (entsprechend 150 mg Maprotilinhydrochlorid), bei stationären Patienten bis 225 mg Maprotilinhydrochlorid, wobei auf Darreichungsformen mit höherem Wirkstoffgehalt zurückgegriffen werden kann.

Nach der Rückbildung des depressiven Syndroms ist die Dosis schrittweise zu verringern auf eine tägliche Erhaltungsdosis von 25 bis 50 mg Maprotilinhydrochlorid, z.B. 1 Filmtablette Maprotilin 50 Holsten (entsprechend 50 mg Maprotilinhydrochlorid).

Maprotilin 75 Holsten

Zur ambulanten Behandlung depressiver Erkrankungen wird eine Anfangsdosis von 1mal 1 Filmtablette Maprotilin 75 Holsten (entsprechend 75 mg Maprotilinhydrochlorid/Tag) empfohlen. Die Tagesdosis kann als abendliche Einmaldosis verabreicht werden.

Die Dosis kann, abhängig von Wirksamkeit und Verträglichkeit, nach 2 Wochen um 25 mg Maprotilinhydrochlorid/Tag schrittweise erhöht und auf bis zu 2mal 1 Filmtablette Maprotilin 75 Holsten (entsprechend bis zu 150 mg Maprotilinhydrochlorid/Tag) bis zum Wirkungseintritt gesteigert werden. Gegebenenfalls ist auf Darreichungsformen mit einem geringeren Wirkstoffgehalt auszuweichen.

Die maximale Tagesdosis bei ambulanten Patienten beträgt 2 Filmtabletten Maprotilin 75 Holsten (entsprechend 150 mg Maprotilinhydrochlorid), bei stationären Patienten bis 3 Filmtabletten Maprotilin 75 Holsten (entsprechend 225 mg Maprotilinhydrochlorid).

Nach der Rückbildung des depressiven Syndroms ist die Dosis schrittweise auf eine tägliche Erhaltungsdosis von 25 bis 50 mg Maprotilinhydrochlorid zu verringern. Dafür stehen Darreichungsformen mit einem entsprechenden Wirkstoffgehalt zur Verfügung.

Hinweis

Ältere Patienten benötigen oft eine deutlich geringere Dosis und zeigen schon häufig bei der Hälfte der üblichen Tagesdosis einen zufriedenstellenden Behandlungseffekt.

Art und Dauer der Anwendung

Die Einnahme erfolgt zu oder unabhängig von den Mahlzeiten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser).

Die einleitende Behandlung ist durch schrittweise Dosissteigerung und die Beendigung der Behandlung durch langsame Verringerung der Dosis vorzunehmen.

Während die beruhigende Wirkung meist unmittelbar in den ersten Tagen einsetzt, ist die stimmungsaufhellende Wirkung in der Regel nach 1 - 3 Wochen zu erwarten.

Die mittlere Gesamtdauer einer Behandlungsperiode bis zum Nachlassen der Krankheitserscheinungen beträgt im allgemeinen mindestens

4 - 6 Wochen.

Bei endogenen Depressionen soll nach Rückbildung der depressiven Symptomatik die Behandlung eventuell mit einer verringerten (ambulanten) Dosis für 4 - 6 Monate weitergeführt werden.

4.3. Gegenanzeigen

Maprotilin 25/50/75 Holsten darf nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen Maprotilinhydrochlorid oder tri- und tetrazyklischen Antidepressiva, Gelborange S oder einen der sonstigen Bestandteile

- akuten Vergiftungen mit Alkohol oder mit Schlafmitteln, Psychopharmaka und Opioiden

- akuten Delirien und Manien

- unbehandeltem, erhöhtem Augeninnendruck (Engwinkelglaukom)

- akutem Harnverhalten

- Prostatahypertrophie mit Restharnbildung

- Pylorusstenose

- paralytischem Ileus

- schwerwiegenden, unbehandelten Störungen der Blutdruckregulation

- akuter Phase eines Herzinfarktes

- bestehenden Erregungsleitungsstörungen des Herzens

- bei bestehender oder weniger als 2 Wochen zurückliegender Therapie mit MAO-Hemmstoffen vom irreversiblen Hemmtyp.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Maprotilin 25/50/75 Holsten darf nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen angewendet werden bei:

- Prostatahypertrophie ohne Restharnbildung

- Störungen der Blutbildung

- Epilepsie und erhöhter Krampfbereitschaft des Gehirns (z.B. bei Hirnschäden verschiedenster Ursache, Alkoholkrankheit)

- bestehender Herz-Kreislauf-Schwäche

- schweren Leber- und Nierenfunktionsstörungen

- Stoffwechselerkrankungen wie z.B. Schildrüsenüberfunktion, Diabetes mellitus.

Kinder und Jugendliche sind von der Behandlung mit Maprotilin 25/50/75 Holsten auszuschließen, da keine ausreichenden Erfahrungen bei der Behandlung depressiver Erkrankungen in diesen Altersstufen vorliegen.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung:

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder –versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Folgende Überwachungsmaßnahmen sind bei bestimmten Risikogruppen zu beachten:

Bei herzkranken und älteren Patienten sind, insbesondere während einer hochdosierten Langzeittherapie mit Maprotilin 25/50/75 Holsten, eine regelmäßige Überwachung der Herzfunktion und EKG-Kontrollen durchzuführen.

Patienten mit Neigung zu orthostatischer Hypotonie bedürfen einer regelmäßigen Blutdruckkontrolle.

Die Glucosetoleranz bzw. die Blut-zuckerwerte können sich unter Antidepressiva-Therapie verändern, so dass bei Diabetikern häufigere Blutzuckerkontrollen nötig werden können.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Maprotilin 25/50/75 Holsten nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wirkungen von Alkohol und die Wirkungen anderer zentraldämpfend wirkender Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung von Maprotilin 25/50/75 Holsten verstärkt werden.

Bei Schilddrüsenüberfunktion sowie bei Patienten, die Schilddrüsenpräparate erhalten, können kardiovaskuäre Nebenwirkungen verstärkt auftreten.

Bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Arzneimittel, die teilweise wie Maprotilin 25/50/75 Holsten wirken (anticholinerge Wirkung), ist mit einer Verstärkung peripherer und zentraler Effekte (insbesondere einem Delir) zu rechnen.

Die adrenerge Wirkung auf das vegetative Nervenysten durch sympathomimetische Amine kann durch gleichzeitige Einnahme von Maprotilin 25/50/75 Holsten erheblich verstärkt werden, z.B. durch die vasokonstringierenden Zusätze bei Lokalanästhetika.

MAO-Hemmer vom irreversiblen Hemmtyp sollen in jedem Fall mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung mit Maprotilin 25/50/75 Holsten abgesetzt werden. Andernfalls muss mit schweren Nebenwirkungen wie Erregung, Delir, Koma, Hyperpyrexie, Krampfanfällen und starken Blutdruckschwankungen gerechnet werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Antidepressiva, wie z.B. Fluvoxamin oder Fluoxetin (sog. selektive Serotonin-Wiederderaufnahme-Hemmstoffe) können die Plasmakonzentrationen von Maprotilinhydrochlorid stark ansteigen. Wegen der sehr langsamen Ausscheidung dieser Stoffe kann der Effekt entsprechend lange andauern.

Es kann zu einer Wirkungsabschwächung von Antihypertensiva vom Typ des Guanethidin bzw. des Clonidin kommen mit der Gefahr einer Rebound-Hypertension bei mit Clonidin behandelten Patienten.

Maprotilin 25/50/75 Holsten kann die Wirksamkeit von Antiarrhythmika besonders vom Typ Ia [z. B. Chinidin] und Typ III [z. B. Amiodaron] verstärken.

Bei einer Kombination mit Neuroleptika (auch mit atypischen Neuroleptika wie Risperidon) kann es zur Erhöhung der Blutspiegel tri- und tetrazyklischer Antidepressiva wie Maprotilinhydrochlorid kommen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenothiazinhaltigen Mitteln sowie bei abrupter Dosisverringerung von Benzodiazepinen muss mit erhöhtem Risiko des Aufretens von Krampfanfällen gerechnet werden.

Auch bei einer zugleich bestehenden Behandlung mit Cimetidin kann der Blutspiegel von Maprotilinhydrochlorid erhöht werden.

Barbiturathaltige Mittel können den Blutspiegel des Maprotilinhydrochlorid erniedrigen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Während der Schwangerschaft darf Maprotilin 25/50/75 Holsten nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung verordnet werden, da keine ausreichenden Erfahrungen am Menschen existieren (s. a. Abschnitt 5.2 und 5.3).

Maprotilin 25/50/75 Holsten geht in die Muttermilch über, daher darf Maprotilin 25/50/75 Holsten in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Ist eine Behandlung mit Maprotilin 25/50/75 Holsten unvermeidbar, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und Präparatewechsel sowie auch im Zusammenwirken mit anderen zentral wirkenden Medikamenten (Schmerzmittel, Schlafmittel, Psychopharmaka).

4.8. Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Häufig können vor allem zu Beginn der Behandlung Müdigkeit, Schläfrigkeit, Benommenheit sowie Mundtrockenheit, Verstopfung, Akkommodationsstörungen, erschwertes Wasserlassen oder Harnverhalten, Schwindelgefühl, Myoklonien, Unruhe sowie Erregungszustände auftreten.

Über das Auftreten von Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schlafstörungen, Angst, Delir, Halluzinationen, Hypomanie und Manie wurde ebenfalls berichtet. Sie können aber auch als Absetzerscheinungen, vor allem nach plötzlichem Absetzen nach längerer Einnahme von Maprotilin 25/50/75 Holsten, auftreten.

Gelegentlich können auftreten: Aggressivität, Alpträume, Schlaflosigkeit, Appetitsteigerungen und Gewichtszunahme, Verstärkung der depressiven Krankheitszeichen, Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, Tagessedation, allergische Hauterscheinungen in Form von Exanthemen, Urtikaria, manchmal von Fieber begleitet, Photosensibilität, Verdauungsstörungen, sexuelle Störungen (Libido- und Potenzstörungen), Palpitationen, Hitzewallungen, Ohnmacht, Parästhesien sowie Petechien.

Selten können auftreten: Arzneimittelfieber, Ataxie und unwillkürliche Bewegungen in Form von Tremor sowie Dysarthrie unter therapeutischen Dosen, Blutdrucksenkung oder

-erhöhung, Erregungsleitungsstörungen des Herzens mit Herzjagen, Herzklopfen sowie vorübergehende Änderungen der T-Welle im EKG, plötzliche Glaukomanfälle, Durchfall, vermehrtes Schwitzen, Ödeme, Nervosität, Verwirrtheitszustände und zerebrale Krampfanfälle.

Krampfanfälle wurden unter Behandlung mit Maprotilinhydrochlorid bei Patienten mit und ohne Epilepsie in der Vorgeschichte beobachtet. Daher ist bei erhöhter Krampfbereitschaft (Epilepsie, hirnorganische Veränderungen), besonders unter höherer Dosierung von Maprotilin 25/50/75 Holsten, die gleichzeitige Verabreichung von Antikonvulsiva in Erwägung zu ziehen.

Bei herzkranken und älteren Patienten sind, insbesondere während einer hochdosierten Langzeittherapie mit Maprotilin 25/50/75 Holsten, eine regelmäßige Überwachung der Herzfunktion und EKG-Kontrollen durchzuführen. Patienten mit Neigung zum Blutdruckabfall bei Änderung der Körperlage (orthostatischer Hypotonie) bedürfen einer regelmäßigen Blutdruckkontrolle.

Bei Patienten mit Schilddrüsenüberfunktion können die unerwünschten Wirkungen von Maprotilinhydrochlorid auf das Herz und Gefäßsystem verstärkt werden (siehe auch Abschnitt "Wechselwirkungen").

In sehr seltenen Fällen können aufgrund von Störungen der Blutzellreifung (Leukopenie, Agranulozytose), ausgelöst durch Maprotilinhydrochlorid, grippeähnliche Erscheinungen wie Fieber, Zahnfleisch- und Mundschleimhautentzündung sowie Halsschmerzen auftreten.

Es wurde über Einzelfälle allergischer Alveolitis mit und ohne Eosinophilie sowie über dermale Vaskulitis und multiforme Erytheme berichtet. Ferner kann es vereinzelt zu Gynäkomastie und Galaktorrhoe, Geschmackstörungen, Haarausfall bis hin zum Haarverlust, Juckreiz, Gefühl der verstopften Nase, Bronchospasmen, Koordinationsstörungen, Dyskinesien, Abfall der Muskelspannung, EEG-Veränderungen, Aktivierung psychotischer Symptome, Depersonalisation, Syndrom der inadäquaten Ausschüttung des antidiuretischen Hormons (SIADH), Thrombopenie, Tinnitus und Zahnkaries kommen.

Es liegen Berichte über die Erhöhung von Leberfunktionswerten und Hepatitis mit und ohne Ikterus vor.

Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Maprotilin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4. „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Gelborange S kann allergische Reaktionen hervorrufen.

4.9 Überdosierung

Maprotilin 25/50/75 Holsten kann gefährliche Vergiftungserscheinungen hervorrufen, wenn es in zu großen Mengen aufgenommen wird. Kinder und Kleinkinder sind dabei besonders gefährdet.

Als lebensbedrohliche Vergiftungserscheinungen können z.B. Verwirrung, Erregungszustände bis hin zu Krampfanfällen, Bewusstseinstrübungen bis hin zu Bewusstlosigkeit, Atemstillstand und schwere Herz-Kreislauf-Störungen (Beschleunigung der Herzschlagfolge, Herzrhythmusstörungen) auftreten.

Die intensivmedizinische Behandlung ist so schnell wie möglich einzuleiten!

Ärztliche Maßnahmen bei Überdosierung:

Hämodialyse und Hämoperfusion sind nur innerhalb weniger Stunden nach Aufnahme in den Körper indiziert und auch dann von unsicherem Wert. Alkalisierung des Plasmas mit Natriumhydrogencarbonat bzw. Natriumlaktat hat sich auch in der Behandlung der kardialen Komplikationen gut bewährt.

Physostigmin kann verschiedene zentrale Vergiftungssymptome (Delir, Koma, Myoklonus, extrapyramidale Symptome) schnell und sicher durchbrechen. Auch bei Vergiftungen mit tachykarden Rhythmusstörungen, die häufig mit ventrikulären Extrasystolen und/oder Erregungsleitungsstörungen (Schenkelblock, QRS-Verbreitung, AV-Block) auftreten, eignet sich Physostigmin.

Unter intensivmedizinischer Überwachung (EKG-Kontrolle) werden 2 bis maximal 8 mg Physostigmin/Stunde infundiert. Leitsymptome sind die Herzfrequenz und der QRS-Komplex. Vorsicht bei Hypotonie.

Bei Überdosierung mit Physostigmin (Eliminationshalbwertszeit 20 - 40

Minuten) ist Atropin das Mittel der Wahl. 0,5 mg Atropin antagonisieren etwa 1 mg Physostigmin.

Eine klinisch-toxikologische Untersuchung von Blut bzw. Plasma und Urin wird empfohlen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidepressiva - Nichtselektive Monoamin-Wiederaufnahmehemmer

ATC-Code: N06AA21

Maprotilin ist eine tetrazyklische Verbindung, die strukturchemisch eine enge Verwandtschaft zu den trizyklischen Antidepressiva aufweist.

Maprotilin bewirkt eine Hemmung der Wiederaufnahme von Norepinephrin in die präsynaptischen Speicher und erhöht dadurch die Konzentration des an der Synapse verfügbaren Neurotransmitters. Daraus resultiert nach der Katecholaminhypothese der Depression die antidepressive Wirkung der Substanz. Maprotilin hat keinen Einfluss auf die Wiederaufnahme von Serotonin und Dopamin.

Darüber hinaus blockiert Maprotilin die Histamin-H1-Rezeptoren. Hierin wird die Ursache für die starke Sedation und unerwünschte Wirkungen der Substanz gesehen.

Maprotilin besitzt eine geringere anticholinerge Wirkung als die trizyklischen Antidepressiva. Maprotilin weist außerdem eine alpha1-antagonistische Wirkung auf. Diese Eigenschaft ist wahrscheinlich für die Sedation und Blutdrucksenkung verantwortlich.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Maximale Plasmaspiegel betragen nach Einnahme einer oralen Dosis von 50 mg 16,5 bis 29 ng/ml und werden zwischen 9 und 16 h erreicht.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt sowohl nach oraler wie parenteraler Applikation durchschnittlich 40 h (20 - 58 h). Die "therapeutischen" Plasmaspiegel lassen sich schwer definieren, da sehr große interindividuelle Unterschiede nach Verabreichung gleicher Dosen beobachtet wurden.

Die "steady-state"-Konzentration wird durchschnittlich innerhalb von

2 Wochen erreicht, unabhängig davon, ob die Gesamttagesdosis des Maprotilin als Einzeldosis bzw. Mehrfachdosis verabreicht wird. Zwischen dem Plasmaspiegel im Steady-state und dem Auftreten sowie der Schwere der unerwünschten Wirkung besteht keine enge Korrelation. Der klinische Behandlungseffekt zeigt keine lineare Beziehung mit dem Plasmaspiegel.

Das Verteilungsvolumen wurde mit 22,6 l/kg Körpergewicht bestimmt, was eine hohe Gewebeanreicherung anzeigt.

Die Plasmaproteinbindung von Maprotilin wurde mit 88 % bestimmt, wobei keine Sättigung der Proteinbindungskapazität auch in höheren Dosen eintritt. Ein Alterseinfluss auf die Proteinbindung besteht nicht. Maprotilin penetriert in die Muttermilch und reichert sich dort an, so dass das Konzentrationsverhältnis Muttermilch/Vollblut, über 5 Tage gemessen, das 1,3 bis 1,5fache der Serumkonzentrationen beträgt. Nach Einmalgabe von 100 mg per os wurde nach 8 Stunden ein Wert von 105 µg/ml unveränderter Substanz in der Milch gemessen.

Im Liquor cerebrospinalis wurden nach einmaliger bzw. kurzfristiger Gabe 2 - 13 % der Serumkonzentrationen mit linearer Beziehung gefunden.

Metabolisierung

Der Hauptmetabolisierungsweg geht über das Desmethylderivat, woran sich hydroxylierende und oxydative Prozesse anschließen. Als aktive Metaboliten scheinen sowohl Desmethylmaprotilin als auch Maprotilin-N-Oxid ähnliche pharmakologische Eigenschaften wie die Muttersubstanz zu besitzen.

Elimination

Bei Versuchspersonen wurde nach i.v. Injektion 30 % der Dosis mit den Fäzes und 57 % mit dem Urin innerhalb von 21 Tagen ausgeschieden. Mehr als 90 % liegen in Form von Metaboliten vor, davon 75 % als Glukuronide.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben. Siehe auch Abschnitt 4.9 Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel.

b) Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität erhielten Ratten über 78 Wochen 10 - 30 mg Maprotilin/kg Körpergewicht/Tag. In der Tiergruppe mit höheren Dosen zeigte sich eine reversible Leberverfettung. In Untersuchungen am Hund (1 Jahr 1 - 20 mg Maprotilin/kg Körpergewicht/Tag) zeigten sich keine toxischen Effekte.

c) Tumorerzeugendes und mutagenes Potential

Maprotilin 25/50/75 Holsten wurde nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Bisherige In-vivo-Untersuchungen verliefen negativ. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.

d) Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Embryotoxizität wurden an Ratten, Mäusen und Kaninchen durchgeführt. Außer einer leichten Verringerung der Fetengewichte bei einer Tagesdosis von 30 mg Maprotilin/kg traten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen auf.

Die Verabreichung von bis zu 30 mg Maprotilin/kg/Tag im Futter hatte bei Ratten keine negativen Auswirkungen auf die Konzeption, die Embryonal- und Fetalentwicklung, den Geburtsvorgang und die Lebensfähigkeit der Neugeborenen. Bei oraler Gabe von bis zu 30 mg Maprotilin/kg/Tag während der Fetalentwicklung und der Laktation konnte keine Beeinträchtigung der Muttertiere oder der Jungen festgestellt werden.

Es liegen unzureichende Erfahrungen mit einer Anwendung von Maprotilin 25/50/75 Holsten am Menschen während der Schwangerschaft vor.

Maprotilin 25/50/75 Holsten geht in die Muttermilch über, deshalb muss bei einer erforderlichen Behandlung mit Maprotilin 25/50/75 Holsten in der Stillzeit abgestillt werden.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Maprotilin 25 Holsten

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Maisstärke, Hypromellose, Povidon, Saccharin, Hochdisperses Siliciumdioxid, Stearinsäure (Ph.Eur.), Talkum, Gelborange S (E 110), Titandioxid (E 171)

Maprotilin 50 Holsten

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Maisstärke, Hypromellose, Povidon, Saccharin, Hochdisperses Siliciumdioxid, Stearinsäure (Ph.Eur.), Talkum, Gelborange S (E 110), Titandioxid (E 171)

Maprotilin 75 Holsten

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Maisstärke, Hypromellose, Povidon, Saccharin, Hochdisperses Siliciumdioxid, Stearinsäure (Ph.Eur.), Talkum, Gelborange S (E 110), Erythrosin (E 127)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Holsten Pharma GmbH

Im Bürgerstock 7

D-79241 Ihringen

Tel.: 07668/99130

Fax.: 07668/991366

E-Mail: info@holstenpharma.de

8. Zulassungsnummern

22727.00.00

22725.01.00

22725.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

26.04.2001

10. Stand der Information

03/2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

D-5/16-18/FI 03/2008