Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

F achinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Marcuphen®-CT3 mg Tabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 3 mg Phenprocoumon.

Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Tablette

Weiße, runde, flache Tabletten mit Kreuzbruchkerbe.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Langzeitbehandlung und Vorbeugung

-    der Blutpfropf-Bildung (venöse und arterielle Thrombosen)

-    des Verschlusses von Blutgefäßen durch Blutpfropf (venöse und arterielle Embolien).

Langzeitbehandlung des Herzinfarktes, wenn ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen gegeben ist.

Hinweise:

Bei der Reinfarktprophylaxe in der Posthospitalphase ist der Nutzen einer Langzeitantikoagulation besonders sorgfältig gegen das Blutungsrisiko abzuwägen.

Die gerinnungshemmende Wirkung von Phenprocoumon setzt mit einer Latenz von ca. 36-72 Stunden ein. Falls eine rasche Antikoagulation erforderlich ist, muss die Therapie mit Heparin eingeleitet werden.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung von Marcuphen®-CT 3 mg ist durch die Bestimmung der Thromboplastinzeit zu überwachen und individuell anzupassen. Das Messergebnis dieser Bestimmung wird als INR (International Normalized Ratio) angegeben.

Die erste Bestimmung sollte stets als Gesamtgerinnungsbestimmung zum Ausschluss okkulter Gerinnungsstörungen (PTT, Thrombinzeit, Heparin-Toleranztest) vor Beginn der Behandlung mit Marcuphen®-CT 3 mg durchgeführt werden. Angestrebt wird ein wirksamer Bereich je nach Art der vorliegenden Erkrankung von 2,0-3,5 INR.

In Abhängigkeit von der Indikation sind folgende INR-Werte anzustreben:

Indikation	INR-Bereich
Behandlung tiefer Venenthrombosen, Lungenembolie	2,0-3,0
Rezidivierende tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien	2,0-3,0
Myokardinfarkt, wenn ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse gegeben ist	2,0-3,0
Vorhofflimmern ohne Vorliegen einer Mitralstenose	2,0-3,0
Patienten mit mechanischen Herzklappen	2,0-3,5

Die Therapie wird üblicherweise mit einer höheren Initialdosis eingeleitet. Es wird empfohlen, je nach Ausgangswert der Gerinnungsparameter, am 1. Behandlungstag 2-3 Tabletten (entsprechend 6-9 mg Phenprocoumon) und am 2. Behandlungstag 2 Tabletten (entsprechend 6 mg Phenprocoumon) zu verabreichen.

Ab dem 3. Tag muss regelmäßig die Thromboplastinzeit bestimmt werden, um den Reaktionstyp des Patienten festzustellen (Hypo-, Normo-, Hyperreaktion).

Liegt der INR-Wert niedriger als der angestrebte therapeutische Bereich (siehe Tabelle oben), werden täglich 1% Tabletten Marcuphen®-CT 3 mg (entsprechend 4,5 mg Phenprocoumon) gegeben; liegt der INR-Wert im angestrebten therapeutischen Bereich, wird täglich 1 Tablette Marcuphen®-CT 3 mg (entsprechend 3 mg Phenprocoumon) gegeben; liegt der INR-Wert höher als der therapeutische Bereich (INR > 3,5), wird täglich % Tablette Marcuphen®-CT 3 mg (entsprechend 1,5 mg Phenprocoumon) gegeben. Bei INR-Werten > 4,5 soll keine Marcuphen®-CT 3 mg-Gabe erfolgen.

Die Erhaltungsdosis muss dann - ebenso wie die Initialdosis - dem ermittelten INR-Wert angepasst werden. In der Regel genügen niedrige Erhaltungsdosen von % bis 1% Tabletten Marcuphen®-CT 3 mg (1,5-4,5 mg Phenprocoumon) pro Tag, um den INR-Wert konstant im angestrebten Bereich zu halten.

Die Gerinnung sollte bei stabil eingestellten Patienten in regelmäßigen Zeitabständen mindestens alle 3-4 Wochen überprüft werden.

Kinder

Zur Dosierung bei Kindern unter 14 Jahren liegt kein ausreichendes Erkenntnismaterial vor. Ältere Patienten

Bei Patienten älter als 60 Jahre, insbesondere bei Frauen dieser Altersgruppe, kann aufgrund der herabgesetzten metabolischen Clearance von Phenprocoumon eine Dosisreduktion notwendig sein, um den angestrebten therapeutischen INR-Bereich nicht zu überschreiten.

Art der Anwendung

Die Tabletten werden 1-mal täglich morgens oder abends unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Antikoagulantienbehandlung sollte nach Möglichkeit schon vor Therapiebeginn festgelegt werden. Die Behandlung mit Phenprocoumon richtet sich nach den klinischen Bedürfnissen; sie kann über mehrere Monate, Jahre oder lebenslang notwendig sein. Die Indikation zur Antikoagulation ist in regelmäßigen Abständen zu überprüfen.

Bei den meisten thrombosegefährdeten Patienten ist eine 3- bis 4-wöchige Prophylaxe mit Phenprocoumon angezeigt; zumindest sollte die Antikoagulation so lange erfolgen, bis der Kranke ausreichend mobil ist. Zu frühes Absetzen vergrößert die Thrombosegefahr. Nach Operationen und Geburten sollte Marcuphen®-CT 3 mg vom 2. oder 3. Tag an gegeben werden.

Bei akuter Thrombose oder schon bestehender Embolie ist die Einleitung der Antikoagulanzientherapie durch intravenöse Applikation von Heparin unerlässlich. Nach Überwindung der akuten Krankheitsphase - d. h. frühestens nach 2, in schweren Fällen nach mehreren Tagen - kann die Behandlung mit Marcuphen®-CT 3 mg weitergeführt werden. Am ersten Übergangstag sollte der Patient neben der unverminderten Menge von Heparin die volle Initialdosis von Marcuphen®-CT 3 mg erhalten, denn Heparin hat keine Nachwirkung, während Marcuphen®-CT 3 mg die bereits erwähnte Latenzzeit bis zum Eintritt des gerinnungshemmenden Effektes aufweist (s. u. „Umstellung von Heparin auf Marcuphen®-CT 3 mg“). Die Dauer der Behandlung mit Heparin hängt von der Zeitspanne bis zum Erreichen des erwünschten Grades der Antikoagulation ab.

Bei Herzinfarkt werden mit der Langzeitbehandlung (über Monate und Jahre) gute Ergebnisse erzielt. Die Höhe der Dosierung richtet sich auch hier nach dem Ergebnis der Gerinnungskontrolle (INR-Wert).

Umstellung von Heparin aufMarcuphen®-CT 3 mg:

Für den Übergang von Heparin aufMarcuphen®-CT 3 mg ergibt sich etwa folgendes Schema:

Erster Tag der Umstellung:

a)    Marcuphen®-CT 3 mg: 1-mal 2-3 Tabletten

b)    Heparin: Dauerinfusion (20.000 bis 30.000 I. E. p.d.) oder alle 8 Stunden 7.500 I. E. s.c.

Zweiter Tag der Umstellung:

a)    Marcuphen®-CT 3 mg: 1-mal 2 Tabletten

b)    Heparin: Dauerinfusion (20.000 bis 30.000 I. E. p.d.) oder alle 8 Stunden 7.500 I. E. s.c. Dritter Tag der Umstellung und weitere Behandlungszeit:

a) Marcuphen®-CT 3 mg: Erhaltungsdosis von !4 bis 154 Tabletten p.d. je nach INR-Wert (siehe orale Dosis für die dritten und vierten 24 Stunden)

b)    Heparin: absetzen, falls Marcuphen^®-CT 3 mg die volle Wirksamkeit (siehe Tabelle der anzustrebenden INR-Werte) entfaltet.

4.3 Gegenanzeigen

Marcuphen®-CT 3 mg darf nicht angewendet werden

-    bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Phenprocoumon oder einen der sonstigen Bestandteile

-    bei Erkrankungen, die mit einer erhöhten Blutungsbereitschaft einhergehen, z. B. Erkrankungen mit hämorrhagischer Diathese (z. B. schwere Thrombozytopenie) Leberparenchymerkrankungen; manifeste Niereninsuffizienz

-    bei Erkrankungen, bei denen eine Läsion bzw. der Verdacht einer Läsion des Blutgefäßsystems besteht, z. B. Ulzera im Magen-Darm-Bereich; dissezierendes Aortenaneurysma; Hirnarterienaneurysma; Apoplexie; Traumen oder chirurgische Eingriffe am ZNS; Operationen am Auge; Retinopathien mit Blutungsrisiko; fortgeschrittene Arteriosklerose, floride Endocarditis lenta, Pericarditis

-    bei kavernöser Lungentuberkulose

-    nach urologischen Operationen solange Makrohämaturie besteht

-    bei ausgedehnten offenen Wunden (auch nach chirurgischen Eingriffen)

-    bei Abortus imminens

-    bei fixierter und behandlungsrefraktärer Hypertonie (> 200/105 mmHg)

-    bei Schwangerschaft (Ausnahme: absolute Indikation zur Antikoagulation bei lebensbedrohlicher Heparin-Unverträglichkeit)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Marcuphen®-CT3 mg sollte nicht angewendet werden

-    bei Nephrolithiasis

-    bei Anfallsleiden

-    bei chronischem Alkoholismus

-    bei mangelnder Compliance des Patienten

-    in der Stillzeit

Hinweise:

Bei allen Patienten mit Bluthochdruck ist wegen des erhöhten Risikos schwerer Blutungen die Indikation für eine Antikoagulation unter besonders sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko zu stellen.

Eine besonders sorgfältige Überwachung der Phenprocoumon-Therapie (Dosierung) ist angezeigt, wenn Marcuphen®-CT 3 mg nach Operationen angewendet wird, bei denen eine erhöhte Gefahr sowohl von Thrombosen als auch von Blutungen besteht (z. B. Lungenresektionen, Operationen der Urogenitalorgane, des Magens und der Gallenwege), ferner bei dekompensierter Herzinsuffizienz, Arteriosklerose, Hypertonie, leichterer Hepatopathie, Vaskulitis sowie schwerem Diabetes mellitus.

Beim nephrotischen Syndrom ist die Wirkung von Phenprocoumon verringert (vermehrte Ausscheidung von albumingebundenem Antikoagulans, siehe Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Intramuskuläre Injektionen dürfen unter Phenprocoumon-Therapie aufgrund der Gefahr massiver Einblutungen in die Muskulatur nicht erfolgen. Bei s.c.-Injektionen ist das Risiko von Einblutungen deutlich geringer, i.v.-Injektionen können ohne Bedenken durchgeführt werden.

Unter Phenprocoumon-Behandlung ist von Lumbalpunktionen und rückenmarksnahen Regionalanästhesien sowie anderen diagnostischen oder therapeutischen Maßnahmen mit der Möglichkeit unkontrollierbarer Blutungen abzusehen. Ohne Antagonisierung der gerinnungshemmenden Wirkung dürfen Angiographien während der Behandlung mit Marcuphen®-CT 3 mg nicht durchgeführt werden. Bei invasiven diagnostischen Eingriffen ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis zwischen Blutungsrisiko und Rethrombose abzuwägen.

Eine regelmäßige Kontrolle der Wirkung von Phenprocoumon durch Bestimmung der Thromboplastinzeit ist unerlässlich.

Die Gerinnung muss stets vor Behandlungsbeginn kontrolliert werden. In den ersten Behandlungstagen sind engmaschige (alle 1-2 Tage) Kontrollen angezeigt. Bei stabil eingestellten Patienten sind größere Intervalle zwischen den Kontrollen im Allgemeinen ausreichend (jedoch mindestens regelmäßig alle 3-4 Wochen), sofern keine abrupten Änderungen hinsichtlich Nebenmedikationen, Ernährungsgewohnheiten oder Allgemeinzustand (z. B. Fieber) vorliegen.

Nach Verletzungen (Traumen), wie z. B. infolge eines Unfalls, besteht erhöhte Blutungsgefahr. Der Patient ist auf die erhöhte Blutungsgefahr bei der Einnahme von Marcuphen®-CT 3 mg

hinzuweisen und sollte aufgefordert werden, Tätigkeiten zu vermeiden, die leicht zu Unfällen oder Verletzungen führen können.

Der Patient ist darauf aufmerksam zu machen, den behandelnden Arzt oder Zahnarzt vor geplanten Eingriffen frühzeitig über die Einnahme vonMarcuphen®-CT3 mg zu informieren, damit adäquate Gerinnungswerte zur Vermeidung einer erhöhten Blutungsgefahr durch Absetzen von Marcuphen®-CT 3 mg bzw. Dosisreduktion erreicht werden.

Nach Absetzen der Phenprocoumon-Therapie dauert es 7-10 Tage und länger, ehe sich die Gerinnungswerte normalisiert haben.

Die gerinnungshemmende Wirkung von Phenprocoumon setzt mit einer Latenz von ca. 36-72 Stunden ein. Falls eine rasche Antikoagulation erforderlich ist, muss die Therapie mit Heparin eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

Die Menstruationsblutung kann verstärkt und verlängert sein, stellt aber keine Kontraindikation für Marcuphen®-CT 3 mg dar. Bei außergewöhnlich starken und exzessiv verlängerten Blutungen oder Durchbruchblutungen sollte aber ein Gynäkologe zum Ausschluss einer organischen Verletzung aufgesucht werden.

Bei abrupter Umstellung der Ernährungsgewohnheiten, bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Medikamenten oder Einnahme von Vitamin-K-haltigen Präparaten (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“) sowie bei interkurrenten oder gleichzeitig bestehenden Erkrankungen (z. B. Lebererkrankungen, Herzinsuffizienz) kann es zu einer veränderten Wirksamkeit von Phenprocoumon kommen.

In diesen Fällen empfiehlt es sich häufigere Gerinnungskontrollen vorzunehmen.

Phenylbutazon und Analoga sollten bei mit Marcuphen®-CT 3 mg behandelten Patienten nicht angewendet werden.

Akuter Alkoholgenuss verstärkt die Wirkung oraler Antikoagulantien. Bei gewohnheitsmäßigem Alkoholkonsum kann die gerinnungshemmende Wirkung von Marcuphen®-CT 3 mg herabgesetzt sein; bei chronischer Aufnahme von Alkohol und einer Leberinsuffizienz kann es jedoch auch zu einer Wirkungsverstärkung kommen.

Schwere Lebererkrankungen

Unter Langzeittherapie von Phenprocoumon sollten im Rahmen der ärztlichen Überwachung regelmäßig Leberfunktionsprüfungen durchgeführt werden, da in seltenen Fällen über Leberparenchymschäden bis hin zum Leberversagen (einschließlich Todesfälle) im Zusammenhang mit Phenprocoumon berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8) ist. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, sich ärztlichen Rat einzuholen bevor sie die Behandlung fortsetzen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer fulminanten Lebererkrankung wie schnell entwickelnde Asthenie begleitet von Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Blutungsneigung oder hepatische Enzephalopathie entwickeln.

Weitere Hinweise

Dem Patienten, der ambulant mit Phenprocoumon behandelt wird, ist vom Arzt ein Ausweis, aus dem die Antikoagulanzienbehandlung ersichtlich ist, auszustellen. Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass der Ausweis stets bei sich zu tragen und bei jedem Arzt- und Zahnarztbesuch vorzulegen ist.

Bei Patienten, die mit Marcuphen^®-CT 3 mg behandelt werden, sollten durch eine sorgfältige Diagnostik mögliche Grunderkrankungen, die mit Hautnekrosen einhergehen könnten, ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Marcuphen®-CT 3 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung anderer Medikamente kann die Wirkung oraler Antikoagulantien verstärken oder abschwächen. Deshalb sollte bei jedem Patienten, bei dem eine zusätzliche medikamentöse Therapie begonnen oder beendet wird, der Gerinnungsstatus besonders sorgfältig überwacht werden, um die Gefahren einer erhöhten Blutungsneigung bzw. Thrombosierung rechtzeitig zu erkennen und abzuwenden.

Eine klinisch bedeutsame Wirkungsverstärkung von Phenprocoumon mit erhöhter Blutungsneigung wurde nach gleichzeitiger Anwendung der folgenden Pharmaka beobachtet:

-    Analgetika und/oder Antirheumatika: Acetylsalicylsäure, Piroxicam, selektive Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer) der Wirkstoffgruppe der Coxibe (z. B. Celecoxib, Valdecoxib, Parecoxib), Leflunomid, Phenylbutazon und Analoga (siehe auch Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)

-    Fibrate

-    Bestimmte Antibiotika: Chloramphenicol, Tetracycline, Trimethoprim-Sulfamethoxazol und andere Sulfonamide, Cloxacillin, Erythromycin und Derivate, N-Methylthiotetrazol-Cephalosporine und andere Cephalosporine (Cefazolin, Cefpodoximproxetil, Cefotaxim, Ceftibuten), oral verabreichte Aminoglykoside, Chinolone wie Ciprofloxacin, ß-Laktam-Antibiotika wie Amoxicillin

-    Imidazol

-    Triazol-Derivate

-    Allopurinol

-    Disulfiram

-    Methyltestosteron und andere anabole Steroide

-    Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin, Propafenon

-    Schilddrüsenhormon

-    Ammoidin (Methoxypsoralen)

-    Trizyklische Antidepressiva

-    Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI)

-    Andere Substrate der CYP2C9- und CYP3A4-Cytochrome

-    Zytostatika: Tamoxifen, Capecitabin

Eine Veränderung der Gerinnungsparameter und/oder Blutungen bei Patienten, die Capecitabin zusammen mit Cumarin-Derivaten wie Warfarin oder Phenprocoumon einnahmen, traten innerhalb mehrerer Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung mit Capecitabin auf, in wenigen Fällen auch innerhalb eines Monats nach Ende der Behandlung mit Capecitabin.

-    Thrombozytenaggregationshemmer oder Arzneimittel, die zu Mukosaschäden im MagenDarm-Trakt führen, z. B. nicht-steroidale Antiphlogistika

-    Andere Antikoagulanzien: Unfraktioniertes Heparin, niedermolekulare Heparine, Heparinoide, Hirudoide

Eine Wirkungsabschwächung oraler Antikoagulantien wie Phenprocoumon wurde nach gleichzeitiger oder vorheriger Anwendung der folgenden Pharmaka nachgewiesen:

-    Barbiturate

-    Corticosteroide

-    Diuretika

-    Digitalis-Herzglykoside

-    Glutethimid (Aminoglutethimid)

-    Rifampicin

-    Carbamazepin

-    6-Mercaptopurin

-    Thiouracil

-    Colestyramin

-    Johanniskraut-haltige Arzneimittel

-    Vitamin-K-haltige Präparate

Besondere Wechselwirkungen

Durch den Verzehr Vitamin-K-reicher Lebensmittel (z. B. Spinat, verschiedene Kohlsorten, Kalbsleber und Weizenkeime) wird aufgrund von deren Vitamin-K-Gehalt die Wirkung von Phenprocoumon abgeschwächt, vor allem dann, wenn das Gemüse schonend zubereitet oder in großen Mengen gegessen wurde.

Eine komplexe Interaktion ergibt sich für Ethanol. Akuter Alkoholgenuss potenziert die Wirkung oraler Antikoagulanzien, während ein chronischer Alkoholkonsum diese abschwächt. Bei chronischer Aufnahme von Alkohol und einer Leberinsuffizienz kann es jedoch zu einer Wirkungsverstärkung oraler Antikoagulanzien kommen.

Bei gleichzeitiger Anwendung kann Phenprocoumon die Wirkung von Sulfonylharnstoffen verstärken (Gefahr der Hypoglykämie).

Estrogen/Gestagen-Kontrazeptiva können die Clearance von Phenprocoumon erhöhen, ohne den antikoagulierenden Effekt zu beeinflussen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadol und Phenprocoumon sollten die Patienten engmaschig überwacht werden, da in einigen Fällen, in denen Coumarin-Derivate (wie Warfarin) und Tramadol gleichzeitig angewendet wurden, über erhöhte INR-Werte sowie Hauteinblutungen berichtet wurde.

Wirkungsmechanismen bei Wirkungsverstärkung oraler Antikoagulanzien

Bei gleichzeitiger Anwendung von N-Methylthiotetrazol-Cephalosporinen beruht die mögliche

Wirkungsverstärkung von Phenprocoumon auf einem ähnlichen Wirkungsmechanismus beider

Substanzen.

Oral verabreichte Aminoglykoside können die Wirksamkeit von Phenprocoumon verstärken, indem sie die gastrointestinale Absorption von Vitamin K durch Veränderung der Darmflora hemmen.

Wirkungsmechanismen bei Wirkungsabschwächung oraler Antikoagulanzien Bei Barbituraten, Glutethimid, Rifampicin und Carbamazepin beruht die Interaktion auf einer Induktion mikrosomaler Enzyme, daher ist bei Absetzen der Medikation unter fortlaufender Antikoagulanzientherapie aufgrund der Überdosierungsgefahr eine engmaschige Kontrolle angezeigt.

Die Wirkung von Phenprocoumon kann durch gleichzeitige Gabe von JohanniskrautZubereitungen abgeschwächt werden. Als zugrunde liegende Mechanismen werden eine forcierte Elimination, eine Aktivierung des Enzymsystems Cytochrom-P-450 oder eine Hemmung der Resorption diskutiert. Eine engmaschige Kontrolle der Gerinnungsparameter, insbesondere zu Beginn und aufgrund der Überdosierungsgefahr nach Absetzen der Behandlung mit Johanniskraut, sowie eine entsprechende Anpassung der Dosis von Marcuphen®-CT 3 mg werden empfohlen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Phenprocoumon darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, da es die Plazenta passiert und somit die Gefahr fetaler Hämorrhagien besteht. Außerdem ist die Anwendung während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Missbildungsrisiko behaftet (fetales Warfarin-Syndrom oder Warfarin-Embryopathie).

Das Eintreten einer Schwangerschaft muss während der Therapie mit Phenprocoumon und im Zeitraum von 3 Monaten nach Beendigung der Einnahme sicher verhütet werden.

Phenprocoumon geht in die Muttermilch über, eine Verstärkung der physiologischen kindlichen Hypoprothrombinämie ist in Einzelfällen nicht auszuschließen.

Ist eine Anwendung in der Stillzeit nicht zu vermeiden, sollten Säuglinge von mit Phenprocoumon behandelten Müttern Vitamin K₁ erhalten.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Marcuphen®-CT3 mg hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

sehr häufig	> 1/10
häufig	> 1/100 bis < 1/10
gelegentlich	> 1/1.000 bis < 1/100
selten	> 1/10.000 bis < 1/1.000
sehr selten	< 1/10.000
nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Mikrohämaturie, Zahnfleischbluten.

Häufig:

Nasenbluten, Hämatome nach Verletzungen.

Gelegentlich:

Einblutungen in Muskeln oder Gelenke sowie Netzhautblutungen.

Lebensbedrohliche Blutungen, z. B. im Bereich von Rückenmark, Gehirn, Nebenniere,

Pankreas, Herzbeutel, Pleurahöhle, Peritonealhöhle, Retroperitonealraum; Antikoagulantienabdomen, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt. Je nach Ort oder Ausdehnung der Blutung kann diese sehr selten bedrohlich sein oder Schäden hinterlassen, wie z. B. Lähmungen nach Nervenschädigungen.

Brennende Schmerzen mit gleichzeitiger Verfärbung in den Großzehen („purple toes“).

Die Antikoagulantien-Therapie kann zu einer erhöhten Freisetzung von Material aus atheromatösen Plaques führen und das Risiko für Komplikationen durch systemische Cholesterol-Mikroembolisation einschließlich „purple toes syndrome“ erhöhen. Die Beendigung der Phenprocoumon-Therapie wird empfohlen, wenn solche Phänomene beobachtet werden.

Selten:

Purpura. Hier sollte differentialdiagnostisch eine Thrombozytopenie oder eine allergisch bedingte Vaskulitis in Erwägung gezogen werden.

Sehr selten:

Kompressionssyndrom des Nervus femoralis als Folge einer retroperitonealen Blutung; hämorrhagische Hautnekrosen (Hautinfarkte), die in einigen Fällen zum Tod oder dauernder Behinderung führten. Ein Zusammenhang mit vorbestehendem Mangel an Protein C oder seines Cofaktors Protein S ist beschrieben worden. Es scheint, dass Nekrosen von lokalen Thrombosen begleitet sind, deren Auftreten sich einige Tage nach Beginn der Antikoagulantien-Therapie zeigt. Besteht der Verdacht, dass derartige Hautveränderungen Phenprocoumon-induziert sind, muss die Substanz abgesetzt und (ggf. nach Gabe von Vitamin K1) eine Heparin-Therapie erwogen werden. Durch sorgfältige Diagnostik sollten mögliche Grunderkrankungen, die mit Hautnekrosen assoziiert sein können, ausgeschlossen werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Gelegentlich:

Übelkeit, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Diarrhoe.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich:

Reversible Alopecia diffusa, Urtikaria, Exantheme, Pruritus, Dermatitis.

Allergische Hautreaktionen können während der Behandlung auftreten.

Erkrankungen der Leber und der Galle

Häufig:

Hepatitiden mit oder ohne Ikterus.

Sehr selten:

Leberparenchymschäden, Leberversagen mit erforderlicher Lebertransplantation oder mit Todesfolge (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen Bei Langzeitbehandlung wurde über Osteopenie berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

a)    Symptome einer Überdosierung

Das klinische Bild der akuten Überdosierung zeigt, abhängig vom Ausmaß der Intoxikation, Hämaturie, petechiale Blutungen an Stellen mechanischer Belastung, spontane Haut- und Schleimhautblutungen, Melaena, Verwirrtheitszustände bis hin zur Bewusstlosigkeit. Bewusstlosigkeit kann ein Anzeichen für eine Gehirnblutung sein, die eine sofortige notärztliche Behandlung erfordert.

Bei schweren Leberparenchymschäden mit symptomatischem Gerinnungsdefekt oder vorangegangener bestimmungsgemäßer Medikation mit Phenprocoumon können auch schon früher Blutungen auftreten.

Innerhalb der ersten 24 Stunden nach Einnahme großer Mengen Phenprocoumon steht die Kapillarwirkung im Vordergrund (mit Hirnödem). Zu Blutungen und Erhöhung des INR-Wertes kommt es erst vom 2. Tag an.

Laborparameter:

-    INR-Wert extrem erhöht

-    Rekalzifizierungszeit stark verlängert

-    partielle Thromboplastinzeit stark verlängert

-    Quick-Wert extrem erniedrigt

b)    Therapie einer Überdosierung

Spezifischer Antagonist: Vitamin Kj (Phytomenadion).

Bei leichteren Blutungen genügt meist das Absetzen des Antikoagulans.

Bei behandlungsbedürftigen Blutungen sollten 5-10 mg Vitamin Kj oral verabreicht werden.

Nur bei lebensbedrohlichen Blutungen sollten 10-20 mg Vitamin K₁ langsam i.v. (cave anaphylaktoide Reaktionen!) gegeben werden. Falls der INR-Wert nicht sinkt, soll die Applikation nach einigen (2-3) Stunden wiederholt werden.

Wenn in Fällen von sehr starker oder bedrohlicher Blutung der Eintritt der vollen Vitamin-Kj-Wirkung nicht abgewartet werden kann, ist durch Infusion von virusinaktiviertem Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB) die Aufhebung der Phenprocoumon-Wirkung möglich.

Durch orale Verabreichung von Colestyramin (5-mal 4 g/Tag) kann zusätzlich die Eliminationsgeschwindigkeit von Phenprocoumon beschleunigt werden.

Eine engmaschige Überwachung der Gerinnungsparameter sollte gewährleistet sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antikoagulans, Vitamin-K-Antagonist ATC-Code: B01AA04

Phenprocoumon ist ein Vitamin-K-Antagonist aus der Gruppe der Cumarine. Phenprocoumon ist ein Racemat und liegt als Gemisch aus 2 Enantiomeren vor.

Phenprocoumon hemmt in der Leber die Bildung aktiver Gerinnungsfaktoren (II, VII, IX und X) sowie die Bildung von Protein C und S aus inaktiven „Precursor“-Proteinen. Für diese Aktivierung ist Vitamin K notwendig, welches hierbei zum inaktiven Vitamin-K-2,3-Epoxid oxidiert und anschließend wieder zum nativen Vitamin K reduziert wird (Vitamin-K-Epoxid-Zyklus). Phenprocoumon unterbricht diesen Zyklus, indem es die enzymatische Reduktion des Epoxids zum Vitamin K hemmt. Hieraus resultiert eine verminderte Regeneration von biologisch wirksamem Vitamin K sowie die Zunahme der inaktiven Vorstufen der Gerinnungsproteine (Protein Induced by Vitamin K Absence [PIVKA]) in Leber und Plasma. Darüber hinaus werden weitere Vitamin-K-abhängige Carboxylierungsreaktionen in anderen Organen durch Phenprocoumon gehemmt (z. B. in Niere, Plazenta, Knochen).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Phenprocoumon wird zu ca. 88 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.

Im Plasma wird Phenprocoumon zu etwa 99 % an Plasmaproteine - in erster Linie an Albumin -gebunden. Bei Hypoproteinämie wie z. B. beim nephrotischen Syndrom ist die Wirkung von Phenprocoumon aufgrund erhöhter Clearance vermindert.

Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,10-0,15 l/kg KG.

Phenprocoumon passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über.

Die maximale gerinnungshemmende Wirkung ist erst nach ca. 2-3 Tagen erreicht, da die Kinetik des pharmakologischen Effekts von der Halbwertszeit der Vitamin-K-abhängigen

Gerinnungsfaktoren abhängt (Faktor II: 48-70 Stunden; VII: 2-6 Stunden; IX: 12-30 Stunden; X: 32-60 Stunden).

Metabolismus und Elimination

Die Elimination von Phenprocoumon erfolgt zum überwiegenden Anteil durch Metabolismus in der Leber (Hydroxylierung und Konjugation). Ein Teil der konjugierten Muttersubstanz durchläuft den enterohepatischen Kreislauf. Weniger als 15 % der Arzneimittelmenge werden unverändert im Urin ausgeschieden. Phenprocoumon besitzt eine niedrige hepatische Extraktionsrate, die hepatische Clearance beträgt weniger als 1 ml/min.

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt ca. 6,5 Tage. Nach Absetzen der Phenprocoumon-Therapie dauert es 7-10 Tage und länger, ehe sich die Gerinnungswerte normalisiert haben.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

• Akute Toxizität

LD50 (mg/kg KG)	p.o.	i.v.
Maus	190	32
Ratte	200	--
Kaninchen	1000	62

Der Tod der Tiere trat unter paretischen Erscheinungen durch Atemlähmung oder durch klonische Krampfzustände ein.

Nach akuter Einnahme großer Dosen steht beim Menschen während der ersten 24 Stunden eine kapillartoxische Wirkung mit Hirnödem im Vordergrund. Danach kommt es zu Blutungen und zum Ansteigen des INR-Wertes.

•    Chronische Toxizität

Chronische Behandlung mit hohen oralen Dosen führt insbesondere zu Leberparenchymschäden mit makro- und mikroskopisch feststellbaren Hämatomen, toxischen Läsionen der kleinen Blutgefäße, akuten Schwellungen der Glomerula, toxisch lymphoiden Gefäßreaktionen, Verfettungen im Leberparenchym sowie stellenweise umschriebenen Nekrosen um die Venae centrales. Myokardnekrosen wurden an Mäusen bei Verfütterung von 40-200 mg/kg KG/Tag über mehrere Wochen beobachtet.

•    Mutagenität

Untersuchungen zur Mutagenität von Phenprocoumon liegen nicht vor.

•    Kanzerogenität

Untersuchungen zur Kanzerogenität von Phenprocoumon liegen nicht vor.

•    Reproduktionstoxizität

Unter Warfarin-Exposition wurden im 1. Trimenon Chondrodysplasien (Conradi-Hünerman-Syndrom) sowie im 2. und 3. Trimenon Wachstumsstörungen mit Mikroenzephalie und Optikusatrophie beobachtet.

Aufgrund der chemischen Verwandtschaft mit Warfarin muss daher bei Phenprocoumon sowohl mit teratogenen als auch mit embryotoxischen Effekten gerechnet werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hochdisperses Siliciumdioxid, Povidon K25, Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium Blisterpackung

Packung mit 20 Tabletten Packung mit 50 Tabletten Packung mit 98 Tabletten Packung mit 100 Tabletten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

AbZ-Pharma GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

30494.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Juni 1996 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Juli 2012

10.    STAND DER INFORMATION

April 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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